Progesteronový receptor - Progesterone receptor

PGR
Protein PGR PDB 1a28.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPGR, NR3C3, PR, receptor progesteronu
Externí IDOMIM: 607311 MGI: 97567 HomoloGene: 713 Genové karty: PGR
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomické umístění pro PGR
Genomické umístění pro PGR
Kapela11q22.1Start101,029,624 bp[1]
Konec101,129,813 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PGR 208305 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5241

18667

Ensembl

ENSG00000082175

ENSMUSG00000031870

UniProt

P06401

Q00175

RefSeq (mRNA)

NM_000926
NM_001202474
NM_001271161
NM_001271162

NM_008829

RefSeq (protein)

NP_000917
NP_001189403
NP_001258090
NP_001258091

NP_032855

Místo (UCSC)Chr 11: 101,03 - 101,13 MbChr 9: 8,9 - 8,97 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The receptor progesteronu (PR), také známý jako NR3C3 nebo jaderný receptor podčeleď 3, skupina C, člen 3, je protein nacházející se uvnitř buněk. Je aktivován steroidním hormonem progesteron.

U lidí je PR kódován jediným PGR gen bydlet dál chromozom 11q 22,[5][6][7] má dvě izoformy, PR-A a PR-B, které se liší svou molekulovou hmotností.[8][9][10] PR-B je pozitivní regulátor účinků progesteronu, zatímco PR-A slouží k antagonizaci účinků PR-B.[11]

Mechanismus

Progesteron je nezbytná k indukci progesteronových receptorů. Pokud není přítomen žádný vazebný hormon, karboxylový konec inhibuje transkripce. Vazba na hormon vyvolává strukturální změnu, která odstraňuje inhibiční účinek. Antagonisté progesteronu zabraňují strukturální rekonfiguraci.

Poté, co se progesteron váže na receptor, restrukturalizuje se dimerizace následuje a komplex vstupuje do jádra a váže se na DNA. Tam probíhá transkripce, která vede k tvorbě messenger RNA to je přeloženo ribozomy produkovat specifické proteiny.

Struktura

Progesteronový receptor, N-terminální
Identifikátory
SymbolProgest_rcpt_N
PfamPF02161
InterProIPR000128

Stejně jako u jiných steroidních receptorů má progesteronový receptor a N-terminál regulační doména, a DNA vazebná doména, závěsná část a C-terminál doména vázající ligand. Speciální funkce aktivace transkripce (TAF), nazývaný TAF-3, je přítomen v progesteronovém receptoru B, v B-upstream segmentu (BUS) na terminálu aminokyseliny. Tento segment není v receptoru A přítomen.

Izoformy

Hlavní články: Progesteronový receptor A, Progesteronový receptor B, a Progesteronový receptor C.

Jak bylo prokázáno u myší s deficitem progesteronového receptoru, fyziologické účinky progesteronu zcela závisí na přítomnosti lidského progesteronového receptoru (hPR), člena nadrodiny steroidních receptorů jaderných receptorů. Lidský gen pro jednu kopii (hPR) používá oddělené promotory a počáteční místa translace k produkci dvou izoforem, hPR-A a -B, které jsou identické, s výjimkou dalších 165 aminokyselin přítomných pouze na N konci hPR-B.[12] Ačkoli hPR-B sdílí mnoho důležitých strukturálních domén s hPR-A, jsou to ve skutečnosti dva funkčně odlišné transkripční faktory, zprostředkující jejich vlastní geny odpovědi a fyziologické účinky s malým překrytím. Selektivní ablace PR-A na myším modelu, vedoucí k exkluzivní produkci PR-B, neočekávaně odhalila, že PR-B přispívá spíše než k inhibici proliferace epiteliálních buněk jak v reakci na samotný estrogen, tak v přítomnosti progesteronu a estrogenu . Tyto výsledky naznačují, že v děloze je nezbytná izoforma PR-A, aby se postavila proti proliferaci vyvolané estrogenem a proliferaci závislou na PR-B.

Funkční polymorfismy

V lidském genu PR bylo identifikováno šest variabilních míst, včetně čtyř polymorfismů a pěti běžných haplotypů.[13] Jeden polymorfismus oblasti promotoru, + 331 G / A, vytváří jedinečné počáteční místo transkripce. Biochemické testy ukázaly, že polymorfismus + 331G / A zvyšuje transkripci genu PR a podporuje produkci hPR-B v buněčné linii rakoviny endometria Ishikawa.[14]

Několik studií nyní neprokázalo žádnou souvislost mezi polymorfizmy genu pro progesteronový receptor + 331G / A a rakovinou prsu nebo endometria.[15][16] Těmto následným studiím však chyběla velikost vzorku a statistická síla, aby bylo možné učinit konečné závěry, kvůli vzácnosti SNP + 331A. V současné době není známo, jaké polymorfismy v tomto receptoru mají pro rakovinu význam. Studie 21 neevropských populací identifikovala dva markery v haplotypu PRGŮ PROG genu PR jako pozitivně korelované s rakovinou vaječníků a prsu.[17]

Studie na zvířatech

Rozvoj

Bylo zjištěno, že knockoutované myši PR mají závažné poškození lobuloalveolární vývoj mléčné žlázy[18] stejně jako opožděný, ale jinak normální vývod mléčné žlázy v puberta.[19][20]

Chování

Je známo, že během perinatálního života hlodavců je progesteronový receptor (PR) přechodně exprimován jak ve ventrální tegmentální oblasti (VTA), tak v mediální prefrontální kůře (mPFC) mezokortikální dopaminergní dráhy. Aktivita PR během tohoto období ovlivňuje vývoj dopaminergní inervace mPFC z VTA. Pokud se změní aktivita PR, dojde ke změně dopaminergní inervace mPFC a bude ovlivněna také tyrosinhydroxyláza (TH), enzym omezující rychlost syntézy dopaminu, ve VTA. Exprese TH v této oblasti je indikátorem dopaminergní aktivity, o které se předpokládá, že se podílí na normálním a kritickém vývoji komplexního kognitivního chování, které je zprostředkováno mezokortikální dopaminergní cestou, jako je pracovní paměť, pozornost, inhibice chování a kognitivní flexibilita.[21]

Výzkum ukázal, že když se během neonatálního období podává krysám antagonista PR, jako je RU 486, snižuje hustotu imunoreaktivních (TH-ir) buněk tyrosinhydroxylázy, silný koexpresor s PR-imunoreaktivitou (PR-ir), je vidět v mPFC juvenilních hlodavců. Později, v dospělosti, jsou také ukázány snížené hladiny TH-ir ve VTA. Ukázalo se, že tato změna exprese vláken TH-ir, indikátoru změněné dopaminergní aktivity vyplývající z podávání neonatálních PR antagonistů, zhoršuje pozdější výkon při úkolech, které měří inhibici chování a impulzivitu, stejně jako kognitivní flexibilitu v dospělosti. Podobné poruchy kognitivní flexibility byly také pozorovány u myší s knockoutem PR v důsledku snížené dopaminergní aktivity ve VTA.[21]

Naopak, když je agonista PR, jako je 17α-hydroxyprogesteron kaproát, podáván hlodavcům během perinatálního života, protože se vyvíjí mezokortikální dopaminergní dráha, zvyšuje se dopaminergní inervace mPFC. Výsledkem je také zvýšení hustoty vláken TH-ir. Je zajímavé, že toto zvýšení TH-ir vláken a dopaminergní aktivity souvisí také se sníženou kognitivní flexibilitou se zvýšenou vytrvalostí později v životě.[22]

V kombinaci tato zjištění naznačují, že exprese PR během raného vývoje má vliv na pozdější kognitivní fungování hlodavců. Dále se zdá, že abnormální úrovně aktivity PR během tohoto kritického období vývoje mezokortikální dopaminergní dráhy mohou mít hluboké účinky na specifické nervové obvody chování zapojené do formování pozdějšího komplexního kognitivního chování.[21][22]

Ligandy

Agonisté

Smíšený

Antagonisté

Interakce

Ukázalo se, že receptor progesteronu komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000082175 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031870 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Misrahi M, Atger M, d'Auriol L, Loosfelt H, Meriel C, Fridlansky F, Guiochon-Mantel A, Galibert F, Milgrom E (březen 1987). "Kompletní aminokyselinová sekvence lidského progesteronového receptoru odvozená z klonované cDNA". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 143 (2): 740–8. doi:10.1016 / 0006-291X (87) 91416-1. PMID  3551956.
  6. ^ Law ML, Kao FT, Wei Q, Hartz JA, Greene GL, Zarucki-Schulz T, Conneely OM, Jones C, Puck TT, O'Malley BW (květen 1987). „Gen pro progesteronový receptor se mapuje na lidský chromozomový pás 11q13, místo mamárního onkogenu int-2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 84 (9): 2877–81. Bibcode:1987PNAS ... 84.2877L. doi:10.1073 / pnas.84.9.2877. PMC  304763. PMID  3472240.
  7. ^ ensembl.org, gen: ESR1 (ENSG00000091831)
  8. ^ Gadkar-Sable S, Shah C, Rosario G, Sachdeva G, Puri C (2005). "Progesteronové receptory: různé formy a funkce v reprodukčních tkáních". Frontiers in Bioscience. 10 (1–3): 2118–30. doi:10.2741/1685. PMID  15970482.
  9. ^ Kase NG, Speroff L, Glass RL (1999). Klinická gynekologická endokrinologie a neplodnost. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN  978-0-683-30379-7.
  10. ^ Fritz MA, Speroff L (2005). Klinická gynekologická endokrinologie a neplodnost. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN  978-0-7817-4795-0.
  11. ^ Falcone T, Hurd WW (22. května 2013). Klinická reprodukční medicína a chirurgie: Praktický průvodce. Springer Science & Business Media. str. 39–. ISBN  978-1-4614-6837-0.
  12. ^ Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P (květen 1990). „Dva odlišné estrogenem regulované promotory generují transkripty kódující dvě funkčně odlišné formy A a B lidského receptoru pro progesteron.“. Časopis EMBO. 9 (5): 1603–14. doi:10.1002 / j.1460-2075.1990.tb08280.x. PMC  551856. PMID  2328727.
  13. ^ Terry KL, De Vivo I, Titus-Ernstoff L, Sluss PM, Cramer DW (březen 2005). „Genetická variace v genu pro progesteronový receptor a riziko rakoviny vaječníků“. American Journal of Epidemiology. 161 (5): 442–51. doi:10.1093 / aje / kwi064. PMC  1380205. PMID  15718480.
  14. ^ De Vivo I, Huggins GS, Hankinson SE, Lescault PJ, Boezen M, Colditz GA, Hunter DJ (září 2002). „Funkční polymorfismus v promotoru genu pro progesteronový receptor spojený s rizikem rakoviny endometria“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (19): 12263–8. Bibcode:2002PNAS ... 9912263D. doi:10.1073 / pnas.192172299. PMC  129433. PMID  12218173.
  15. ^ Feigelson HS, Rodriguez C, Jacobs EJ, Diver WR, Thun MJ, Calle EE (červen 2004). "Žádná souvislost mezi genem receptoru pro progesteron + polymorfismus 331G / A a rakovinou prsu". Epidemiologie rakoviny, biomarkery a prevence. 13 (6): 1084–5. PMID  15184270.
  16. ^ Dossus L, Canzian F, Kaaks R, Boumertit A, Weiderpass E (červenec 2006). „Žádná souvislost mezi genem receptoru progesteronu + polymorfismem 331G / A a rakovinou endometria“. Epidemiologie rakoviny, biomarkery a prevence. 15 (7): 1415–6. doi:10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0215. PMID  16835347.
  17. ^ Rockwell, L. C .; Rowe, E. J .; Arnson, K .; Jackson, F .; Froment, A .; Ndumbe, P .; Seck, B .; Jackson, R .; Lorenz, J. G. (2012). „Celosvětová distribuce alelických variací na lokusu progesteronového receptoru a výskyt ženských reprodukčních rakovin“. American Journal of Human Biology. 24 (1): 42–51. doi:10.1002 / ajhb.21233. PMID  22121098. S2CID  205302494.
  18. ^ Macias H, Hinck L (2012). "Vývoj mléčné žlázy". Wiley Interdisciplinární hodnocení. Vývojová biologie. 1 (4): 533–57. doi:10,1002 / wdev.35. PMC  3404495. PMID  22844349.
  19. ^ Hilton HN, Graham JD, Clarke CL (září 2015). „Minireview: Regulace šíření progesteronu v normálním lidském prsu a rakovině prsu: Příběh dvou scénářů?“. Molekulární endokrinologie. 29 (9): 1230–42. doi:10.1210 / me.2015-1152. PMC  5414684. PMID  26266959.
  20. ^ Aupperlee MD, Leipprandt JR, Bennett JM, Schwartz RC, Haslam SZ (květen 2013). „Amfiregulin zprostředkovává progesteronem indukovaný duktální vývoj mléčné žlázy během puberty“. Výzkum rakoviny prsu. 15 (3): R44. doi:10.1186 / bcr3431. PMC  3738150. PMID  23705924.
  21. ^ A b C Willing J, Wagner CK (2016). „Exprese progesteronového receptoru ve vývoji mezokortikální dopaminové cesty: význam pro komplexní kognitivní chování v dospělosti“. Neuroendokrinologie. 103 (3–4): 207–22. doi:10.1159/000434725. PMC  4675705. PMID  26065828.
  22. ^ A b Willing J, Wagner CK (leden 2016). „Expozice syntetickému progestinu, 17α-hydroxyprogesteron kaproátu během vývoje narušuje kognitivní flexibilitu v dospělosti“. Endokrinologie. 157 (1): 77–82. doi:10.1210 / cs.2015-1775. PMC  4701880. PMID  26556535.
  23. ^ A b Knutson TP, Lange CA (duben 2014). „Sledování akcí zprostředkovaných receptorem progesteronu u rakoviny prsu“. Farmakologie a terapeutika. 142 (1): 114–25. doi:10.1016 / j.pharmthera.2013.11.010. PMC  3943696. PMID  24291072.
  24. ^ Zhang XL, Zhang D, Michel FJ, Blum JL, Simmen FA, Simmen RC (červen 2003). „Selektivní interakce faktoru 9 podobného Kruppel / protein vázající základní transkripční prvek s izoformami receptoru progesteronu A a B určují transkripční aktivitu genů reagujících na progesteron v buňkách endometriálního epitelu“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (24): 21474–82. doi:10.1074 / jbc.M212098200. PMID  12672823.
  25. ^ Giangrande PH, Kimbrel EA, Edwards DP, McDonnell DP (květen 2000). „Protichůdné transkripční aktivity dvou izoforem receptoru lidského progesteronu jsou způsobeny rozdílnou vazbou kofaktorů.“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (9): 3102–15. doi:10.1128 / MCB.20.9.3102-3115.2000. PMC  85605. PMID  10757795.
  26. ^ Nawaz Z, Lonard DM, Smith CL, Lev-Lehman E, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (únor 1999). „Protein spojený s Angelmanovým syndromem, E6-AP, je koaktivátorem nadrodiny nukleárních hormonálních receptorů“. Molekulární a buněčná biologie. 19 (2): 1182–9. doi:10.1128 / mcb.19.2.1182. PMC  116047. PMID  9891052.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR000342