TBX2 - TBX2

TBX2
Protein TBX2 PDB 1h6f.png
Identifikátory
AliasyTBX2, T-box 2, VETD, transkripční faktor T-boxu 2
Externí IDOMIM: 600747 MGI: 98494 HomoloGene: 38123 Genové karty: TBX2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomic location for TBX2
Genomic location for TBX2
Kapela17q23.2Start61,399,843 bp[1]
Konec61,409,466 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TBX2 213417 at fs.png

PBB GE TBX2 40560 at fs.png

PBB GE TBX2 205993 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6909

21385

Ensembl

ENSG00000121068

ENSMUSG00000000093

UniProt

Q13207

Q60707

RefSeq (mRNA)

NM_005994

NM_009324

RefSeq (protein)

NP_005985

NP_033350

Místo (UCSC)Chr 17: 61,4 - 61,41 MbChr 11: 85,83 - 85,84 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Transkripční faktor T-boxu 2 Tbx2 je transkripční faktor který je kódován Tbx2 gen na chromozomu 17q21-22 u lidí.[5][6][7] Tento gen je členem fylogeneticky konzervované rodiny genů, které sdílejí společnou doménu vázající DNA, T-box. Tbx2 a Tbx3 jsou jedinými transkripčními faktory T-boxu, které fungují spíše jako transkripční represory než transkripční aktivátory, a jsou úzce spjaty z hlediska vývoje a tumorigeneze.[8] Tento gen hraje významnou roli v embryonálním a fetálním vývoji prostřednictvím kontroly genové exprese a má také důsledky pro různé druhy rakoviny. Tbx2 je spojen s mnoha signálními cestami, BMP, TGFβ, Wnt, a FGF, které umožňují modelování a proliferaci během organogeneze ve vývoji plodu.[8]

Role ve vývoji

Během vývoje plodu naznačuje vztah Tbx2 k signálním drahám FGF, BMP a Wnt jeho rozsáhlou kontrolu nad vývojem různých orgánových systémů. Funguje převážně ve vzorcích vývoje orgánů spíše než v proliferaci tkání. Tbx2 má důsledky ve vývoji končetin, atrioventrikulárním vývoji srdce a vývoji předních mozkových tkání.[9][10][11]

Během vývoje pupenů končetiny stimuluje Shh a FGF signalizace růstu končetiny. V určitém bodě jsou koncentrace Tbx2 takové, že je ukončena signalizace Shh a FGF, což zastavuje další postup a růst vývoje končetiny. K tomu dochází přímo skrze Tbx2 potlačující expresi Grem1, vytvářející negativní zónu Grem1, čímž narušuje signalizaci růstu Shh a FGF.[9]

Srdeční vývoj je silně regulován a vyžaduje vývoj čtyř srdečních komor, přepážky a různých součástí chlopně pro odtok a přítok. Při vývoji srdce je Tbx2 up-regulován BMP2 stimulovat atrioventrikulární vývoj.[10] Vývoj modelu myši s knockoutem Tbx2 umožnil stanovení specifických rolí Tbx2 ve vývoji srdce a vědci určili, že Tbx2 a Tbx3 jsou nadbytečné ve většině vývoje srdce.[10] Dále použití těchto knockoutových modelů určilo význam Tbx2 v signální dráze BMP pro vývoj atrioventrikulárního kanálu, atrioventrikulárního uzlového fenotypu a atrioventrikulárního polštáře.[10]

Signální kaskáda atrioventrikulárního kanálu zahrnuje gen síňového natriuretického faktoru (ANF). Tento gen je jedním z prvních znaků tvorby komory ve vyvíjejícím se myokardu. Malý fragment v tomto genu může potlačit promotor srdečního troponinu I (cTnI) selektivně v atrioventrikulárním kanálu. Faktor T-box a prvek vázající faktor NK2-homeobox se podílejí na represi atrioventrikulárního kanálu bez ovlivnění jeho aktivity v komoře. Tbx2 tvoří komplex s Nkx2,5 na genu ANF k potlačení jeho promotorové aktivity, takže exprese genu je inhibována v atrioventrikulárním kanálu během diferenciace komory.[12] Atrioventrikulární kanál je také původem atrioventrikulární uzlové osy a pomáhá nakonec koordinovat tlukot srdce. Úlohou Tbx2 při tvorbě polštářů ve vyvíjejícím se srdci je spolupráce s Tbx3 na spuštění smyčky dopředného předávání s BMP2 pro koordinovaný vývoj těchto polštářů.[10] Bylo také zjištěno, že Tbx2 dočasně potlačuje proliferaci a diferenciaci podmnožiny primárních buněk myokardu.[13]

Nakonec během vývoje předního mozku stimuluje BMP expresi Tbx2, která potlačuje signalizaci FGF. Toto potlačení FGF signalizace dále potlačuje expresi Flrt3, který je nezbytný pro přední vývoj mozku.

Související vrozené vady

Je známo, že Tbx2 funguje způsobem závislým na dávce; duplikace nebo delece oblasti zahrnující Tbx2 proto může způsobit různé vrozené vady, včetně: mikrocefalie, různé defekty komorového septa a abnormality skeletu.[14][15][16] Některé specifické abnormality jsou popsány níže. Mutace v TBX2 způsobují predispozici k kýly.[17]

Abnormality číslic

Během vývoje končetinových pupenů down-regulace Tbx2 neinhibuje signalizaci Shh / FGF4; proto, což má za následek zvýšenou velikost končetinových pupenů a duplikaci 4. číslice, polydaktylie.[9] Naproti tomu, když je Tbx2 nadměrně vyjádřen nebo duplikován, pupeny končetin jsou menší a mohou mít snížený počet číslic kvůli předčasnému ukončení Psst a FGF4 signalizace.[9]

Poruchy komorového septa

Jedná se o širokou kategorii zahrnující mnoho konkrétnějších vrozených srdečních vad. Z těch, které souvisejí s Tbx2, jsou některé způsobeny duplikací nebo nadměrnou expresí Tbx2 a jiné jsou způsobeny delecí oblasti genu Tbx2. Například u pacientů s duplikací oblasti genu Tbx2 se projevily atrioventrikulární abnormality zahrnující: defekt mezikomorového septa, patent foramen ovale, koarktace aorty, nedostatečnost trikuspidální chlopně a stenóza mitrální chlopně.[16] Naopak pacienti s delecí genu Tbx2 vykazovali plicní hypertenzi a další srdeční vady, ale je méně hlášen.[18][15]

Role v tumorigenezi

Tbx2 se podílí na rakovině spojené s plicemi, prsy, kostmi, slinivkou břišní a melanomem. Je známo, že je v této skupině rakoviny nadměrně exprimován a mění signální dráhy buněk vedoucí k tumorigenezi. Bylo navrženo a studováno několik drah pomocí myších knockoutových modelů genů v signálních drahách. V současné době je výzkum využívající knockoutový model Tbx2 pro studium tumorigeneze omezený.

p14ARF / MDM2 / p35 / p21CIP1 Cesta. Když je zvýšena regulace, Tbx2 inhibuje p21CIP1. p21CIP1 je nezbytný pro stárnutí tkáně, a pokud je ohrožen, zanechává tkáň citlivou na signály podporující nádor.[19]

Cesta Wnt / beta-katenin. Role Tbx2 ve Wnt signalizaci musí být ještě potvrzena; up-regulace Tbx2 v beta-katenin signální dráha vede ke ztrátě adhezní molekuly E-kadherin.[20] To vrací buňky do mezenchymálního stavu a usnadňuje invazi nádorových buněk.

Signální cesta EGR1. Nakonec up-regulace Tbx2 zvyšuje jeho interakci s EGR1. EGR1 potlačuje NDGR1 ke zvýšení proliferace buněk, což vede k metastázám nebo rozvoji nádoru.[21]

Společně může upregulace Tbx2 na těchto signálních drahách vést k rozvoji maligních nádorů.

Cíl léčby rakoviny

Pochopení signálních drah a role Tbx2 v tumorigenezi může pomoci při vývoji léčby rakoviny zaměřené na geny. Protože Tbx2 je nadměrně regulován u různých typů rakovinných buněk v mnoha orgánových systémech, potenciál pro genovou terapii je optimistický. Vědci se zajímají o cílení na malou doménu Tbx2 a Tbx3 ke snížení její exprese a využití malých peptidů, o nichž je známo, že potlačují nádorové geny, k inhibici proliferace. Studie in vitro používající buněčnou linii lidské rakoviny prostaty blokovala endogenní Tbx2 s použitím Tbx2 dominantně negativních retrovirových vektorů zjistila sníženou proliferaci nádorových buněk.[22] Stejná studie dále navrhuje cílení WNT3A kvůli jeho roli v buněčné signalizaci s Tbx2, využitím antagonisty WNT, jako je SFRP-2. Protože somatické buňky mají nízkou expresi Tbx2, cílené ošetření genem Tbx2 by ponechalo zdravé somatické buňky nepoškozené, což by poskytlo léčbu s nízkou toxicitou a negativními vedlejšími účinky.[8] K určení účinnosti těchto specifických genových cílů pro protinádorovou léčbu je stále zapotřebí mnoho výzkumu.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000121068 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000000093 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Campbell C, Goodrich K, Casey G, Beatty B (červenec 1995). „Klonování a mapování lidského genu (TBX2) sdílejícího vysoce konzervovaný proteinový motiv s genem Drosophila omb“. Genomika. 28 (2): 255–60. doi:10.1006 / geno.1995.1139. PMID  8530034.
  6. ^ „Entrez Gene: TBX2 T-box 2“.
  7. ^ Law DJ, Gebuhr T, Garvey N, Agulnik SI, Silver LM (listopad 1995). "Identifikace, charakterizace a lokalizace chromozomu 17q21-22 lidského homologu TBX2, člena konzervované vývojové genové rodiny". Savčí genom. 6 (11): 793–7. doi:10.1007 / bf00539006. hdl:2027.42/47017. PMID  8597636. S2CID  15779406.
  8. ^ A b C Lu J, Li XP, Dong Q, Kung HF, He ML (prosinec 2010). „TBX2 a TBX3: speciální hodnota pro protinádorové léky“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1806 (2): 268–74. doi:10.1016 / j.bbcan.2010.07.001. PMC  7127380. PMID  20624445.
  9. ^ A b C d Farin HF, Lüdtke TH, Schmidt MK, Placzko S, Schuster-Gossler K, Petry M, Christoffels VM, Kispert A (2013-04-25). „Tbx2 ukončuje signalizaci shh / fgf ve vyvíjejícím se končetině myší končetiny přímým potlačením gremlin1“. Genetika PLOS. 9 (4): e1003467. doi:10.1371 / journal.pgen.1003467. PMC  3636256. PMID  23633963.
  10. ^ A b C d E Singh R, Hoogaars WM, Barnett P, Grieskamp T, Rana MS, Buermans H, Farin HF, Petry M, Heallen T, Martin JF, Moorman AF, 't Hoen PA, Kispert A, Christoffels VM (duben 2012). „Tbx2 a Tbx3 indukují vývoj atrioventrikulárního myokardu a tvorbu polštáře endokardu“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 69 (8): 1377–89. doi:10.1007 / s00018-011-0884-2. PMC  3314179. PMID  22130515.
  11. ^ Cho GS, Park DS, Choi SC, Han JK (leden 2017). „Tbx2 reguluje přední neurální specifikaci potlačením signální dráhy FGF“. Vývojová biologie. 421 (2): 183–193. doi:10.1016 / j.ydbio.2016.11.020. PMID  27913219.
  12. ^ Habets PE, Moorman AF, Clout DE, van Roon MA, Lingbeek M, van Lohuizen M, Campione M, Christoffels VM (květen 2002). „Kooperativní působení Tbx2 a Nkx2,5 inhibuje expresi ANF v atrioventrikulárním kanálu: důsledky pro tvorbu srdeční komory“. Geny a vývoj. 16 (10): 1234–46. doi:10,1101 / gad.222902. PMC  186286. PMID  12023302.
  13. ^ Aanhaanen WT, Brons JF, Domínguez JN, Rana MS, Norden J, Airik R, Wakker V, de Gier-de Vries C, Brown NA, Kispert A, Moorman AF, Christoffels VM (červen 2009). „Primární myokard Tbx2 + atrioventrikulárního kanálu tvoří atrioventrikulární uzel a základnu levé komory“. Výzkum oběhu. 104 (11): 1267–74. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.108.192450. PMID  19423846.
  14. ^ Pang S, Liu Y, Zhao Z, Huang W, Chen D, Yan B (září 2013). "Nové a funkční varianty sekvencí v promotoru genu TBX2 u defektů komorového septa". Biochimie. 95 (9): 1807–9. doi:10.1016 / j.biochi.2013.05.007. PMID  23727221.
  15. ^ A b Nimmakayalu M, major H, Sheffield V, Solomon DH, Smith RJ, Patil SR, Shchelochkov OA (únor 2011). „Mikrodelece 17q22q23.2 zahrnující TBX2 a TBX4 u pacienta s vrozenou mikrocefalií, cystou štítné žlázy, senzorineurální ztrátou sluchu a plicní hypertenzí“. American Journal of Medical Genetics. Část A. 155A (2): 418–23. doi:10,1002 / ajmg.a.33827. PMID  21271665. S2CID  24377700.
  16. ^ A b Radio FC, Bernardini L, Loddo S, Bottillo I, Novelli A, Mingarelli R, Dallapiccola B (srpen 2010). "Duplikace genu TBX2 spojená se složitou srdeční vadou a malformacemi skeletu". American Journal of Medical Genetics. Část A. 152A (8): 2061–6. doi:10,1002 / ajmg.a.33506. PMID  20635360. S2CID  13614834.
  17. ^ Zhang, Y .; Han, Q .; Fan, H .; Li, W .; Xing, Q .; Yan, B. (2014). „Genetická analýza promotoru genu TBX2 u nepřímé tříselné kýly - PubMed“. Hernia: The Journal of Hernias and Abdominal Wall Surgery. 18 (4): 513–7. doi:10.1007 / s10029-013-1199-z. PMID  24309999. S2CID  10028037.
  18. ^ Puusepp H, Zilina O, Teek R, Männik K, Parkel S, Kruustük K, Kuuse K, Kurg A, Ounap K (01.01.2009). „5,9 Mb mikrodelece v chromozomovém pásmu 17q22-q23.2 spojená s tracheo-jícnovou píštělí a vodivou ztrátou sluchu“. European Journal of Medical Genetics. 52 (1): 71–4. doi:10.1016 / j.ejmg.2008.09.006. PMID  18983945.
  19. ^ Prince S, Carreira S, Vance KW, Abrahams A, Goding CR (březen 2004). „Tbx2 přímo potlačuje expresi inhibitoru kinázy závislé na cyklinu p21 (WAF1)“. Výzkum rakoviny. 64 (5): 1669–74. doi:10.1158 / 0008-5472.can-03-3286. PMID  14996726.
  20. ^ Rodriguez M, Aladowicz E, Lanfrancone L, Goding CR (říjen 2008). „Tbx3 potlačuje expresi E-kadherinu a zvyšuje invazivitu melanomu“. Výzkum rakoviny. 68 (19): 7872–81. doi:10.1158 / 0008-5472.can-08-0301. PMID  18829543.
  21. ^ Redmond KL, Crawford NT, Farmer H, D'Costa ZC, O'Brien GJ, Buckley NE, Kennedy RD, Johnston PG, Harkin DP, Mullan PB (červen 2010). „T-box 2 potlačuje NDRG1 prostřednictvím mechanismu závislého na EGR1 k podpoře množení buněk rakoviny prsu“. Onkogen. 29 (22): 3252–62. doi:10.1038 / dne 2010.84. PMID  20348948.
  22. ^ Nandana S, Tripathi M, Duan P, Chu CY, Mishra R, Liu C, Jin R, Yamashita H, Zayzafoon M, Bhowmick NA, Zhau HE, Matusik RJ, Chung LW (březen 2017). „Metastázu kostí rakoviny prostaty lze terapeuticky zaměřit na signální osu TBX2-WNT“. Výzkum rakoviny. 77 (6): 1331–1344. doi:10.1158 / 0008-5472.can-16-0497. PMC  5783646. PMID  28108510.

Další čtení

externí odkazy