Brachyury - Brachyury
Brachyury (z řečtiny βραχύς, „krátké“ a ουρά, "tail") je a protein který je u lidí kódován TBXT (Transkripční faktor T-boxu T) gen.[5][6] Brachyury funguje jako a transkripční faktor v rámci Rodina T-boxu genů.[7] Brachyury homology byly nalezeny ve všech bilaterální zvířata, která byla podrobena detekční kontrole, stejně jako sladká voda cnidarian Hydra.[7]
Dějiny
The brachyury mutace byla poprvé popsána u myší Nadeždou Alexandrovna Dobrovolskaya-Zavadskaya v roce 1927 jako mutace, která ovlivnila délku ocasu a křížové obratle u heterozygotních zvířat. U homozygotních zvířat je brachyury mutace smrtelná kolem embryonálního dne 10 kvůli defektům mezoderm formace, notochord diferenciace a absence struktur za končetinou přední končetiny (Dobrovolskaïa-Zavadskaïa, 1927). Název brachyury pochází z řečtiny brakhus což znamená krátké a oura což znamená ocas.
V roce 2018 HGNC aktualizoval název lidského genu z T na TBXT, pravděpodobně k překonání obtíží spojených s hledáním jednopísmenného genového symbolu. Předpokládá se, že nomenklatura myši bude v pravý čas také aktualizována.
Myš T gen byl klonován Bernhard Herrmann a kolegové[8] a dokázalo se, že kóduje embryonální jádro o 436 aminokyselinách transkripční faktor. T se váže na specifický prvek DNA, téměř palindromickou sekvenci TCACACCT přes oblast na svém N-konci, nazývanou T-box. T je zakládajícím členem T-box rodina, která u savců v současné době sestává z 18 genů T-boxu.
Krystalovou strukturu proteinu lidského brachyury vyřešili v roce 2017 Opher Gileadi a kolegové z Consortium Structural Genomics v Oxfordu.[9]
Role ve vývoji
Gen brachyury se zdá, že má konzervovanou roli při definování středové linie bilaterálního organismu,[10] a tedy vytvoření přední-zadní osy; tato funkce je patrná u strunatců a měkkýšů.[11]Jeho role předků, nebo alespoň role, kterou hraje v Cnidarii, se zdá být při definování blastopore.[7] Definuje také mezoderm během gastrulace.[12] Techniky založené na tkáňové kultuře ukázaly, že jednou z jejích rolí může být kontrola rychlosti buněk, když opouštějí primitivní pruh.[13][14] Ovlivňuje transkripci genů potřebných pro mezoderm formace a buněčná diferenciace.[je zapotřebí objasnění ]
Brachyury Bylo také prokázáno, že pomáhá vytvořit cervikální vertebrální plán během vývoje plodu. Počet krčních obratlů je u všech savců vysoce konzervativní; spontánní obratle a páteř dysplázie Mutace (VSD) v tomto genu byla spojena s vývojem šesti nebo méně krčních obratlů místo obvyklých sedmi.[15]
Výraz
U myší T je vyjádřen v vnitřní buněčná hmota z blastocyst embryo ve stádiu (ale ne u většiny myší embryonální kmenové buňky ) následovaný primitivní pruh (viz obrázek). V pozdějším vývoji je výraz lokalizován na uzel a notochord.
v Xenopus laevis Xbra (dále jen Xenopus T homolog, také nedávno přejmenovaný t) je exprimován v mezodermální okrajové zóně embrya před gastrulou, po které následuje lokalizace do blastoporu a notochordu ve stadiu střední gastruly.
Ortology
The Danio rerio ortholog je známý jako ntl (bez ocasu)
Role v nemoci
Rakovina
Brachyury se podílí na iniciaci a / nebo progresi řady typů nádorů, včetně chordomu, nádory zárodečných buněk, hemangioblastom, PODSTATA, rakovina plic, malobuněčný karcinom plic, rakovina prsu, rakovina tlustého střeva, hepatocelulární karcinom, rakovina prostaty a orální skvamózní karcinom.[16]
U rakoviny prsu je brachyury exprese spojena s recidivou, metastázami a sníženým přežitím.[17][18][19][20] Je také spojován s rezistencí na tamoxifen[21] a na cytotoxickou chemoterapii.[17]
U rakoviny plic je brachyury exprese spojena s recidivou a sníženým přežitím.[22][23][24][25] Je také spojena s rezistencí na cytotoxickou chemoterapii,[26] záření,[27] a inhibitory EGFR kinázy.[22]
U rakoviny prostaty je brachyury exprese spojena s Gleasonovým skóre, perineurální, invazí a kapsulární invazí.[28]
Kromě své role v běžných rakovinách byla brachyury identifikována jako definitivní diagnostický marker, klíčový faktor a terapeutický cíl pro chordoma, vzácný maligní nádor, který vzniká ze zbytkových notochordálních buněk uložených v obratlích. Důkazy týkající se role brachyury v chordomu zahrnují:
- Brachyury je vysoce vyjádřen ve všech chordomech s výjimkou dediferencovaného podtypu, který představuje méně než 5% případů[29]
- Duplikace zárodečné linie genu pro brachyury je zodpovědná za familiární chordom.[30]
- Germinální SNP v brachyury je přítomna u 97% pacientů s chordomem.[31]
- Somatické zesílení brachyury lze pozorovat v podskupině sporadických chordomů buď aneuploidií nebo fokální duplikací.[32]
- Brachyury je ve srovnání s jinými typy rakoviny nejvíce selektivním genem v chordomu.[33]
- Brachyury je spojován s velkým superenhancer v nádorech chordomu a buněčných liniích a je nejvíce exprimovaným transkripčním faktorem spojeným se superenhancerem.[33]
Brachyury je důležitým faktorem při podpoře přechod mezi epitelem a mezenchymem (EMT). Buňky, které přeexprimují brachyury mají down-regulovanou expresi adhezní molekuly E-kadherin, což jim umožňuje podstoupit EMT. Tento proces je alespoň částečně zprostředkován transkripčními faktory AKT[34] a šnek.[35]
Nadměrná exprese brachyury byl spojen s Hepatocelulární karcinom (HCC, také nazývaný maligní hepatom), běžný typ rakoviny jater. Zatímco brachyury propaguje EMT, může také vyvolat metastáza buněk HCC. Brachyury exprese je prognostický biomarker pro HCC a gen může být v budoucnu cílem léčby rakoviny.[34]
Jiné nemoci
Nadměrná exprese brachyury může hrát roli v EMT spojeném s benigním onemocněním, jako je ledvina fibróza.[35]
Role jako terapeutický cíl
Protože brachyury je exprimován v nádorech, ale ne v normálních dospělých tkáních, byl navržen jako potenciální lékový cíl s použitelností napříč typy nádorů. Zejména brachyury specifické peptidy jsou prezentovány na HLA receptorech buněk, ve kterých je exprimován, což představuje nádorově specifický antigen. Byly vyvinuty různé terapeutické vakcíny, které jsou určeny ke stimulaci imunitní odpovědi na buňky exprimující brachyury.[16]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000164458 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000062327 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: T“.
- ^ Edwards YH, Putt W, Lekoape KM, Stott D, Fox M, Hopkinson DA, Sowden J (březen 1996). „Lidský homolog T myšího genu T (Brachyury); struktura genu, sekvence cDNA a přiřazení chromozomu 6q27“. Výzkum genomu. 6 (3): 226–33. doi:10,1101 / gr. 6.3.226. PMID 8963900.
- ^ A b C Scholz CB, Technau U (leden 2003). "Rodová role Brachyury: exprese NemBra1 v bazálním cnidarian Nematostella vectensis (Anthozoa)". Vývojové geny a evoluce. 212 (12): 563–70. doi:10.1007 / s00427-002-0272-x. PMID 12536320. S2CID 25311702.
- ^ Herrmann BG, Labeit S, Poustka A, King TR, Lehrach H (únor 1990). "Klonování T genu vyžadované při tvorbě mezodermu u myši". Příroda. 343 (6259): 617–22. Bibcode:1990 Natur.343..617H. doi:10.1038 / 343617a0. PMID 2154694. S2CID 4365020.
- ^ Gileadi O, Bountra C, Edwards A, Arrowsmith CH, von Delft F, Burgess-Brown NA, Shrestha L, Krojer T, Gavard AE (2017). "Krystalová struktura lidského Brachyury (T) v komplexu s DNA". Bude zveřejněno. doi:10,2210 / pdb6f58 / pdb.
- ^ Le Gouar M, Guillou A, Vervoort M (květen 2004). "Exprese SoxB a genu Wnt2 / 13 během vývoje měkkýšů Patella vulgata". Vývojové geny a evoluce. 214 (5): 250–6. doi:10.1007 / s00427-004-0399-z. PMID 15034714. S2CID 8136294.
- ^ Lartillot N, Lespinet O, Vervoort M, Adoutte A (březen 2002). „Výrazový vzorec Brachyury u měkkýšů Patella vulgata naznačuje konzervovanou roli při vytváření osy AP v Bilateria.“ Rozvoj. 129 (6): 1411–21. PMID 11880350.
- ^ Marcellini S, Technau U, Smith JC, Lemaire P (srpen 2003). „Evoluce proteinů Brachyury: identifikace nové regulační domény konzervované v rámci Bilateria“. Vývojová biologie. 260 (2): 352–61. doi:10.1016 / S0012-1606 (03) 00244-6. PMID 12921737.
- ^ Hashimoto K, Fujimoto H, Nakatsuji N (srpen 1987). „Substrát ECM umožňuje myším mezodermálním buňkám izolovaným z primitivního proužku vykazovat pohyblivost podobnou té, která je uvnitř embrya, a odhaluje nedostatek T / T mutantních buněk“. Rozvoj. 100 (4): 587–98. PMID 3327671.
- ^ Turner DA, Rué P, Mackenzie JP, Davies E, Martinez Arias A (srpen 2014). „Brachyury spolupracuje se signalizací Wnt / β-katenin na vyvolání chování podobného primitivnímu pruhu při diferenciaci myších embryonálních kmenových buněk“. Biologie BMC. 12 (1): 63. doi:10.1186 / s12915-014-0063-7. PMC 4171571. PMID 25115237.
- ^ Kromik A, Ulrich R, Kusenda M, Tipold A, Stein VM, Hellige M a kol. (Březen 2015). „Plán savčích krčních obratlů závisí na genu T (brachyury)“. Genetika. 199 (3): 873–83. doi:10.1534 / genetika.114.169680. PMC 4349078. PMID 25614605.
- ^ A b Hamilton DH, David JM, Dominguez C, Palena C (2017). „Vývoj rakovinových vakcín zaměřených na Brachyury, transkripční faktor spojený s přechodem epitelu a mezenchymu tumoru“. Buňky Tkáňové orgány. 203 (2): 128–138. doi:10.1159/000446495. PMC 5381518. PMID 28214895.
- ^ A b Palena C, Roselli M, Litzinger MT, Ferroni P, Costarelli L, Spila A a kol. (Květen 2014). „Nadměrná exprese brachyury řidiče EMT v karcinomech prsu: asociace se špatnou prognózou“. Journal of the National Cancer Institute. 106 (5). doi:10.1093 / jnci / dju054. PMC 4568990. PMID 24815864.
- ^ Shao C, Zhang J, Fu J, Ling F (listopad 2015). „Potenciální role Brachyury při indukci epiteliálního přechodu na mezenchymální přechod (EMT) a expresi HIF-1α v buňkách rakoviny prsu“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 467 (4): 1083–9. doi:10.1016 / j.bbrc.2015.09.076. PMID 26393908.
- ^ Hamilton DH, Roselli M, Ferroni P, Costarelli L, Cavaliere F, Taffuri M a kol. (Říjen 2016). „Brachyury, cíl vakcíny, je nadměrně exprimován u trojnásobně negativního karcinomu prsu“. Rakovina související s endokrinním systémem. 23 (10): 783–796. doi:10.1530 / ERC-16-0037. PMC 5010091. PMID 27580659.
- ^ Lee KH, Kim EY, Yun JS, Park YL, Do SI, Chae SW, Park CH (leden 2018). „Prognostický význam exprese brachyury epitelovo-mezenchymálního přechodu u karcinomu prsu a jeho souvislost s podtypem a charakteristikami“. Onkologické dopisy. 15 (1): 1037–1045. doi:10.3892 / ol.2017.7402. PMC 5772917. PMID 29399164.
- ^ Li K, Ying M, Feng D, Du J, Chen S, Dan B a kol. (Prosinec 2016). „Brachyury podporuje rezistenci na tamoxifen u rakoviny prsu zaměřením na SIRT1“. Biomedicína a farmakoterapie. 84: 28–33. doi:10.1016 / j.biopha.2016.09.011. PMID 27621036.
- ^ A b Roselli M, Fernando RI, Guadagni F, Spila A, Alessandroni J, Palmirotta R a kol. (Červenec 2012). „Brachyury, hnací síla přechodu epiteliální – mezenchymální, je nadměrně exprimován v lidských plicních nádorech: příležitost k novým intervencím proti rakovině plic“. Klinický výzkum rakoviny. 18 (14): 3868–79. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-3211. PMC 3472640. PMID 22611028.
- ^ Haro A, Yano T, Kohno M, Yoshida T, Koga T, Okamoto T a kol. (Prosinec 2013). „Exprese genu Brachyury je významným prognostickým faktorem pro primární karcinom plic“. Annals of Surgical Oncology. 20 Suppl 3: S509-16. doi:10,1245 / s10434-013-2914-9. PMID 23456319. S2CID 13383492.
- ^ Miettinen M, Wang Z, Lasota J, Heery C, Schlom J, Palena C (říjen 2015). „Nukleární brachyury je konzistentní u chordomu, běžného u nádorů zárodečných buněk a malobuněčných karcinomů a vzácných u jiných karcinomů a sarkomů: Imunohistochemická studie 5229 případů“. American Journal of Surgical Pathology. 39 (10): 1305–12. doi:10.1097 / PAS.0000000000000462. PMC 4567944. PMID 26099010.
- ^ Shimamatsu S, Okamoto T, Haro A, Kitahara H, Kohno M, Morodomi Y a kol. (Prosinec 2016). „Prognostický význam exprese brachyury faktoru epiteliálně-mezenchymálního přechodu v nitrohrudní lymfatické šíření nemalobuněčného karcinomu plic“. Annals of Surgical Oncology. 23 (Suppl 5): 1012–1020. doi:10,1245 / s10434-016-5530-7. hdl:2324/1866273. PMID 27600618. S2CID 2800270.
- ^ Xu K, Liu B, Liu Y (červenec 2015). „Dopad Brachyury na epiteliální-mezenchymální přechody a chemosenzitivitu u nemalobuněčného karcinomu plic“. Zprávy o molekulární medicíně. 12 (1): 995–1001. doi:10,3892 / mmr.2015.3348. PMC 4438917. PMID 25683840.
- ^ Huang B, Cohen JR, Fernando RI, Hamilton DH, Litzinger MT, Hodge JW, Palena C (červen 2013). „Embryonální transkripční faktor Brachyury blokuje progresi buněčného cyklu a zprostředkovává nádorovou rezistenci vůči konvenčním protinádorovým terapiím“. Buněčná smrt a nemoc. 4 (6): e682. doi:10.1038 / cddis.2013.208. PMC 3702290. PMID 23788039.
- ^ Pinto F, Pértega-Gomes N, Pereira MS, Vizcaíno JR, Monteiro P, Henrique RM a kol. (Září 2014). „Brachyury transkripčního faktoru T-boxu je spojeno s progresí a agresivitou rakoviny prostaty“. Klinický výzkum rakoviny. 20 (18): 4949–61. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-0421. PMID 25009296.
- ^ Vujovic S, Henderson S, Presneau N, Odell E, Jacques TS, Tirabosco R, Boshoff C, Flanagan AM (červen 2006). „Brachyury, rozhodující regulátor notochordálního vývoje, je nový biomarker pro chordomy“. The Journal of Pathology. 209 (2): 157–65. doi:10,1002 / cesta.1969. PMID 16538613. S2CID 41440366.
- ^ Yang XR, Ng D, Alcorta DA, Liebsch NJ, Sheridan E, Li S, Goldstein AM, Parry DM, Kelley MJ (listopad 2009). „Duplikace genu T (brachyury) dává hlavní náchylnost k familiárnímu chordomu“. Genetika přírody. 41 (11): 1176–8. doi:10,1038 / ng.454. PMC 2901855. PMID 19801981.
- ^ Pillay N, Plagnol V, Tarpey PS, Lobo SB, Presneau N, Szuhai K a kol. (Listopad 2012). "Běžná varianta s jedním nukleotidem v T je silně spojena s chordomem". Genetika přírody. 44 (11): 1185–7. doi:10,1038 / ng.2419. PMID 23064415. S2CID 38375774.
- ^ Tarpey PS, Behjati S, Young MD, Martincorena I, Alexandrov LB, Farndon SJ, et al. (Říjen 2017). „Řidičská krajina sporadického chordomu“. Příroda komunikace. 8 (1): 890. Bibcode:2017NatCo ... 8..890T. doi:10.1038 / s41467-017-01026-0. PMC 5638846. PMID 29026114.
- ^ A b Sharifnia T, Wawer MJ, Chen T, Huang QY, Weir BA, Sizemore A a kol. (Únor 2019). "Cílení na transkripční faktor brachyury v chordomu s malými molekulami". Přírodní medicína. 25 (2): 292–300. doi:10.1038 / s41591-018-0312-3. PMC 6633917. PMID 30664779.
- ^ A b Du R, Wu S, Lv X, Fang H, Wu S, Kang J (prosinec 2014). „Nadměrná exprese brachyury přispívá k metastázám tumoru indukcí epiteliálně-mezenchymálního přechodu v hepatocelulárním karcinomu“. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR. 33: 105. doi:10.1186 / s13046-014-0105-6. PMC 4279691. PMID 25499255.
- ^ A b Sun S, Sun W, Xia L, Liu L, Du R, He L, Li R, Wang H, Huang C (listopad 2014). „Transkripční faktor T-boxu Brachyury podporuje intersticiální fibrózu ledvin potlačováním exprese E-kadherinu“. Buněčná komunikace a signalizace. 12: 76. doi:10.1186 / s12964-014-0076-4. PMC 4261244. PMID 25433496.
Další čtení
- Yoshikawa T, Piao Y, Zhong J, Matoba R, Carter MG, Wang Y, Goldberg I, Ko MS (leden 2006). „Vysoce výkonná kontrola genů převážně exprimovaných v ICM myších blastocyst hybridizací in situ hybridizací“. Vzory genového výrazu. 6 (2): 213–24. doi:10.1016 / j.modgep.2005.06.003. PMC 1850761. PMID 16325481.
- Meisler (1997). „Mutační hodinky: Myší brachyury (T), rodina genů T-boxu a lidská nemoc“. Savčí genom. 8 (11): 799–800. doi:10,1007 / s003359900581. hdl:2027.42/42140. PMID 9337389. S2CID 12617264.
externí odkazy
- Vstup proteinu Atlas pro Brachyury
- Myš Genome Informatics vstup pro Brachyury
- Evropský institut pro bioinformatiku InterPro vstup do Brachyury
- Informace Hyperlinked Over Proteins vstup pro Brachyury
- Xenbase Genový vstup pro Brachyury
- Člověk T umístění genomu a T stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.