Homeobox orthodenticle 2 - Orthodenticle homeobox 2
Homeoboxový protein OTX2 je protein že u lidí je kódován OTX2 gen.[5][6]
Funkce
Tento gen kóduje člena bicoidní podskupina homeodomain -obsahující transkripční faktory. Kódovaný protein působí jako transkripční faktor a hraje roli ve vývoji mozku a senzorických orgánů. Podobný protein u myší je vyžadován pro správný vývoj předního mozku. Pro tento gen byly identifikovány dvě varianty transkriptu kódující odlišné izoformy. Mohou existovat i jiné alternativní varianty sestřihu, ale jejich celé délky sekvence nebyly stanoveny.[6]
Otx2 je skupina homeoboxových genů, které jsou typicky popsány jako hlavní organizátor ve stadiu primitivní řady embryonálního vývoje. Bylo také prokázáno, že Otx2, což je kódovaný protein, který hraje roli transkripčního faktoru, se účastní regionálních vzorování z střední mozek a přední mozek. Tato skupina genů má v pozdější progresi vliv na tvorbu smyslových orgánů, hypofýza, epifýza, vnitřní ucho, oko a zrakový nerv. Otx2 má nejen významnou roli v rozvoji této oblasti, ale také pomáhá zajistit, aby sítnice a mozek zůstane neporušený. Tato skupina genů má při vývoji obrovskou roli a pokud je nesprávně vyjádřena, může mít nepříznivé účinky na plod. Mutace Otx2 byly také spojeny se záchvaty, opožděním vývoje, nízkým vzrůstem, strukturálními abnormalitami hypofýzy a časným nástupem degenerace sítnice. „knokaut „Byl proveden model skupiny genů Otx2, abychom zjistili, jaké účinky by to mělo na sítnici dospělých. Bylo zjištěno, že bez genové exprese Otx2 došlo v této oblasti k pomalé degeneraci fotoreceptorových buněk. Dokazuje tedy, že homeoboxové geny Otx2 jsou nezbytné pro tvorbu životaschopného embrya.
Klinický význam
Otx2 je exprimován v mozku, uchu, nosu a oku a v případě mutací; může vést k významným vývojovým abnormalitám a poruchám. Mutace v OTX2 mohou způsobit oční poruchy včetně anophthalmia a mikroftalmie.[7] Kromě anoftalmie a mikroftalmie byly také pozorovány další abnormality, jako je aplazie zrakového nervu, hypoplázie zrakového chiasmu a dysplastické optické globusy. Mezi další defekty, které se vyskytnou v důsledku mutace genu Otx2, patří abnormality hypofýzy a mentální retardace. Abnormální struktura a / nebo funkce hypofýzy se jeví jako nejběžnější rys spojený s mutacemi Otx2.[8]
Otx2 také reguluje dva další geny, Lhx1 a Dkk1, které také hrají roli v morfogenezi hlavy.[9] Otx2 je vyžadován během časné tvorby embrya k zahájení pohybu buněk směrem k přední oblasti a vytvoření přední viscerální endoderm. Při absenci Otx2 lze tomuto pohybu bránit, což lze překonat expresí Dkk1, ale nebrání to embryu ve vývoji defektů zkrácení hlavy. Absence Otx2 a zvýšená exprese Lhx1 může také vést k silnému zkrácení hlavy.
Ukázalo se, že pokud je Otx2 nadměrně exprimován, může to vést k dětským maligním nádorům mozku meduloblastomy.
Duplikace OTX2 je zapojen do patogeneze z Hemifaciální mikrosomie.[10]
U myší nedostatek Otx2 brzdí vývoj hlavy. Tyto „knockoutované“ myši, které nedokážou vytvořit hlavu, mají poruchy gastrulace a umírají při midgestaci s těžkými mozkovými anomáliemi.
Role Otx2 ve vizuální plastice
Nedávný výzkum identifikoval homeoprotein Otx2 jako možného molekulárního „posla“, který je nezbytný pro vizuální zážitek plasticita Během kritické období.[11] Zpočátku se podílí na tvorbě embryonální hlavy, Otx2 je znovu exprimován během kritické období krys (> P23) a reguluje zrání parvalbumin - vyjadřující GABAergický interneurony (PV-buňky), které řídí nástup kritické období plasticita.[12] Tmavý od narození a binokulární enukleace krys vedlo ke snížené expresi PV-buněk a Otx2, což naznačuje, že tyto proteiny jsou vizuálně řízeny zkušenostmi.[12] Experimenty se ztrátou funkce Otx2 zpozdily plasticitu oční dominance tím, že narušily vývoj PV-buněk.[12] Výzkum Otx2 a vizuální plasticita Během kritické období je zvláště zajímavý pro studium vývojových abnormalit, jako je amblyopie. Je třeba provést další výzkum, aby se zjistilo, zda lze Otx2 využít k terapeutickému zotavení zraku plasticita pomoci někomu amblyopický pacientů.
Role v biologii embryonálních kmenových buněk
Otx2 je klíčovým regulátorem nejranějších stadií diferenciace buněk ES.[13][14][15] Ektopická exprese Otx2 vede k diferenciaci buněk ES, a to i v přítomnosti cytokinu LIF. Na molekulární úrovni indukce Otx2 částečně kompenzuje změny genové exprese vyvolané nadměrnou expresí Nanog v nepřítomnosti LIF.[16]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000165588 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021848 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Kastury K, Druck T, Huebner K, Barletta C, Acampora D, Simeone A, Faiella A, Boncinelli E (červenec 1994). "Chromozomální umístění lidských genů EMX a OTX". Genomika. 22 (1): 41–5. doi:10.1006 / geno.1994.1343. PMID 7959790.
- ^ A b „Entrez Gene: OTX2 orthodenticle homeobox 2“.
- ^ Verma AS, Fitzpatrick DR (listopad 2007). „Anophthalmia and microphthalmia“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2: 47. doi:10.1186/1750-1172-2-47. PMC 2246098. PMID 18039390.
- ^ Schilter KF, Schneider A, Bardakjian T, Soucy JF, Tyler RC, Reis LM, Semina EV (únor 2011). „Syndrom mikroftalmie OTX2: čtyři nové mutace a vymezení fenotypu“. Klinická genetika. 79 (2): 158–68. doi:10.1111 / j.1399-0004.2010.01450.x. PMC 3017659. PMID 20486942.
- ^ Ip CK, Fossat N, Jones V, Lamonerie T, Tam PP (říjen 2014). „Tvorba hlavy: OTX2 reguluje aktivitu Dkk1 a Lhx1 v předním mezendodermu“. Rozvoj. 141 (20): 3859–67. doi:10.1242 / dev.114900. PMID 25231759.
- ^ Zielinski D, Markus B, Sheikh M, Gymrek M, Chu C, Zaks M, Srinivasan B, Hoffman JD, Aizenbud D, Erlich Y (2014). „Duplikace OTX2 se podílí na hemifaciální mikrosomii“. PLOS ONE. 9 (5): e96788. Bibcode:2014PLoSO ... 996788Z. doi:10.1371 / journal.pone.0096788. PMC 4016008. PMID 24816892.
- ^ Sugiyama S, Prochiantz A, Hensch TK (duben 2009). „Od formování mozku k plasticitě: poznatky o homeoproteinu Otx2“. Vývoj, růst a diferenciace. 51 (3): 369–77. doi:10.1111 / j.1440-169X.2009.01093.x. PMID 19298552.
- ^ A b C Sugiyama S, Di Nardo AA, Aizawa S, Matsuo I, Volovitch M, Prochiantz A, Hensch TK (srpen 2008). „Přenos homeoproteinu Otx2 do zrakové kůry závislý na zkušenosti aktivuje postnatální plasticitu“. Buňka. 134 (3): 508–20. doi:10.1016 / j.cell.2008.05.054. PMID 18692473. S2CID 3110858.
- ^ Heurtier, V., Owens, N., Gonzalez, I. a kol. Molekulární logika nanogem indukované sebeobnovy v myších embryonálních kmenových buňkách. Nat Commun 10, 1109 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09041-z
- ^ Otx2 je vnitřní determinant stavu embryonálních kmenových buněk a je vyžadován pro přechod do stabilního stavu kmenových buněk epiblastů, Dario Acampora, Luca G. Di Giovannantonio, Antonio Simeone, Development 2013 140: 43-55; doi: 10,1242 / dev.085290
- ^ Buecker, Christa; Srinivasan, Rajini; Wu, Zhixiang; Calo, Eliezer; Acampora, Dario; Faial, Tiago; Simeone, Antonio; Tan, Minjia; Swigut, Tomasz; Wysocka, Joanna (2014). „Reorganizace vzorců zvýrazňovače při přechodu od naivní k primitivní pluripotenci“. Buňková kmenová buňka. 14 (6): 838–853. doi:10.1016 / j.stem.2014.04.003. PMC 4491504. PMID 24905168.
- ^ Heurtier, V., Owens, N., Gonzalez, I. a kol. Molekulární logika nanogem indukované sebeobnovy v myších embryonálních kmenových buňkách. Nat Commun 10, 1109 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09041-z
Další čtení
- Millet S, Bloch-Gallego E, Simeone A, Alvarado-Mallart RM (prosinec 1996). „Kaudální limit exprese genu Otx2 jako markeru hranice středního / zadního mozku: studie využívající in situ hybridizaci a kuřecí / křepelčí homotopní štěpy“. Rozvoj. 122 (12): 3785–97. PMID 9012500.
- Larsen KB, Lutterodt MC, Møllgård K, Møller M (červenec 2010). „Exprese homeoboxových genů OTX2 a OTX1 v časně se rozvíjejícím lidském mozku“. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 58 (7): 669–78. doi:10.1369 / jhc.2010.955757. PMC 2889402. PMID 20354145.
- Kimura C, Takeda N, Suzuki M, Oshimura M, Aizawa S, Matsuo I (říjen 1997). „Cis působící prvky konzervované mezi myší a pufferfish geny Otx2 řídí expresi v mezencefalických buňkách neurální lišty“. Rozvoj. 124 (20): 3929–41. PMID 9374391.
- Gat-Yablonski G (září 2011). „Vývoj mozku je víceúrovňový regulovaný proces - případ genu OTX2“. Recenze pediatrické endokrinologie. 9 (1): 422–30. PMID 22783640.
- Béby F, Housset M, Fossat N, Le Greneur C, Flamant F, Godement P, Lamonerie T (2010). „Delece genu Otx2 u dospělé myší sítnice indukuje rychlou RPE dystrofii a pomalou degeneraci fotoreceptorů“. PLOS ONE. 5 (7): e11673. Bibcode:2010PLoSO ... 511673B. doi:10.1371 / journal.pone.0011673. PMC 2908139. PMID 20657788.
- Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V (červen 2006). „Vývojové vady oka: role PAX6, SOX2 a OTX2“. Klinická genetika. 69 (6): 459–70. doi:10.1111 / j.1399-0004.2006.00619.x. PMID 16712695. S2CID 5676139.
- Simeone A, Acampora D, Mallamaci A, Stornaiuolo A, D'Apice MR, Nigro V, Boncinelli E (červenec 1993). „Gen obratlovců příbuzný orthodenticle obsahuje homeodoménu třídy bikoidů a vymezuje přední neuroektoderm v gastrulačním myším embryu“. Časopis EMBO. 12 (7): 2735–47. doi:10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05935.x. PMC 413524. PMID 8101484.
- Nagao T, Leuzinger S, Acampora D, Simeone A, Finkelstein R, Reichert H, Furukubo-Tokunaga K (březen 1998). „Vývojová záchrana cefalických defektů Drosophila lidskými geny Otx“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (7): 3737–42. Bibcode:1998PNAS ... 95,3737N. doi:10.1073 / pnas.95.7.3737. PMC 19906. PMID 9520436.
- Bobola N, Briata P, Ilengo C, Rosatto N, Craft C, Corte G, Ravazzolo R (duben 1999). „Homeodoménový protein OTX2 váže prvek DNA nezbytný pro expresi genu proteinu vázajícího se na interphotoreceptor retinoidů“. Mechanismy rozvoje. 82 (1–2): 165–9. doi:10.1016 / S0925-4773 (98) 00162-2. PMID 10354480. S2CID 8567802.
- Fong SL, Fong WB (duben 1999). "Prvky regulující transkripci genu lidského intersticiálního proteinu vázajícího retinoidy (IRBP) v kultivovaných buňkách retinoblastomu". Aktuální výzkum očí. 18 (4): 283–91. doi:10.1076 / ceyr.18.4.283.5360. PMID 10372988.
- Nakano T, Murata T, Matsuo I, Aizawa S (leden 2000). "OTX2 přímo interaguje s LIM1 a HNF-3beta". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 267 (1): 64–70. doi:10.1006 / bbrc.1999.1872. PMID 10623575.
- Takeda K, Yokoyama S, Yasumoto Ki, Saito H, Udono T, Takahashi K, Shibahara S (leden 2003). „OTX2 reguluje expresi tautomerázy DOPAchromu v lidském pigmentovém epitelu sítnice“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 300 (4): 908–14. doi:10.1016 / S0006-291X (02) 02934-0. PMID 12559959.
- Martínez-Morales JR, Dolez V, Rodrigo I, Zaccarini R, Leconte L, Bovolenta P, Saule S (červen 2003). „OTX2 aktivuje molekulární síť, která je základem diferenciace pigmentového epitelu sítnice“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (24): 21721–31. doi:10,1074 / jbc.M301708200. PMID 12663655.
- Puelles E, Annino A, Tuorto F, Usiello A, Acampora D, Czerny T, Brodski C, Ang SL, Wurst W, Simeone A (květen 2004). „Otx2 reguluje rozsah, identitu a osud domén neuronových progenitorů ve ventrálním středním mozku“. Rozvoj. 131 (9): 2037–48. doi:10.1242 / dev.01107. PMID 15105370.
- Boon K, Eberhart CG, Riggins GJ (únor 2005). "Genomická amplifikace ortodentikulárního homologu 2 v meduloblastomech". Výzkum rakoviny. 65 (3): 703–7. PMID 15705863.
- Di C, Liao S, Adamson DC, Parrett TJ, Broderick DK, Shi Q, Lengauer C, Cummins JM, Velculescu VE, Fults DW, McLendon RE, Bigner DD, Yan H (únor 2005). „Identifikace OTX2 jako onkogenu medulloblastomu, na jehož produkt lze cílit kyselinou all-trans retinovou“. Výzkum rakoviny. 65 (3): 919–24. PMID 15705891.
- Ragge NK, Brown AG, Poloschek CM, Lorenz B, Henderson RA, Clarke MP, Russell-Eggitt I, Fielder A, Gerrelli D, Martinez-Barbera JP, Ruddle P, Hurst J, Collin JR, Salt A, Cooper ST, Thompson PJ, Sisodiya SM, Williamson KA, Fitzpatrick DR, van Heyningen V, Hanson IM (červen 2005). „Heterozygotní mutace OTX2 způsobují závažné oční malformace“. American Journal of Human Genetics. 76 (6): 1008–22. doi:10.1086/430721. PMC 1196439. PMID 15846561.
- Brunet I, Weinl C, Piper M, Trembleau A, Volovitch M, Harris W, Prochiantz A, Holt C (listopad 2005). „Transkripční faktor Engrailed-2 vede axony sítnice“. Příroda. 438 (7064): 94–8. Bibcode:2005 Natur.438 ... 94B. doi:10.1038 / nature04110. PMC 3785142. PMID 16267555.
- Chatelain G, Fossat N, Brun G, Lamonerie T (červenec 2006). „Molekulární disekce odhaluje sníženou aktivitu a nedominantní negativní účinek u lidských mutantů OTX2“. Journal of Molecular Medicine. 84 (7): 604–15. doi:10.1007 / s00109-006-0048-2. PMID 16607563. S2CID 36896471.
- Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (květen 2006). „Síť interakce protein-protein pro lidské zděděné ataxie a poruchy degenerace Purkyňových buněk“. Buňka. 125 (4): 801–14. doi:10.1016 / j.cell.2006.03.032. PMID 16713569. S2CID 13709685.
- Heimbucher T, Murko C, Bajoghli B, Aghaallaei N, Huber A, Stebegg R, Eberhard D, Fink M, Simeone A, Czerny T (leden 2007). „Gbx2 a Otx2 interagují s doménou WD40 jádrových kompresorů Groucho / Tle“. Molekulární a buněčná biologie. 27 (1): 340–51. doi:10.1128 / MCB.00811-06. PMC 1800652. PMID 17060451.
externí odkazy
- OTX2 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P80206 (Myší homeoboxový protein OTX2) na internetu PDBe-KB.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
