RUNX1 - RUNX1

RUNX1
PDB 1cmo EBI.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyRUNX1, AML1, AML1-EVI-1, AMLCR1, CBF2alpha, CBFA2, EVI-1, PEBP2aB, PEBP2alpha, transkripční faktor 1 související se sekvencí, transkripční faktor rodiny RUNX 1
Externí IDOMIM: 151385 MGI: 99852 HomoloGene: 1331 Genové karty: RUNX1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 21 (lidský)
Chr.Chromozom 21 (lidský)[1]
Chromozom 21 (lidský)
Genomické umístění pro RUNX1
Genomické umístění pro RUNX1
Kapela21q22.12Start34,787,801 bp[1]
Konec36,004,667 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RUNX1 209359 x na fs.png

PBB GE RUNX1 209360 s na fs.png

PBB GE RUNX1 208129 x na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

861

12394

Ensembl

ENSG00000159216

ENSMUSG00000022952

UniProt

Q01196

Q03347

RefSeq (mRNA)

NM_001001890
NM_001122607
NM_001754

NM_001111021
NM_001111022
NM_001111023
NM_009821

RefSeq (protein)

NP_001001890
NP_001116079
NP_001745

n / a

Místo (UCSC)Chr 21: 34,79 - 36 MbChr 16: 92,6 - 92,83 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Runt-související transkripční faktor 1 (RUNX1) také známý jako akutní myeloidní leukémie 1 protein (AML1) nebo podjednotka faktoru vazby na jádro alfa-2 (CBFA2) je a protein že u lidí je kódován RUNX1 gen.[5][6]

RUNX1 je a transkripční faktor , který reguluje diferenciace z hematopoetické kmenové buňky do zralých krvinek.[7] Kromě toho hraje hlavní roli ve vývoji neuronů, které přenášejí bolest.[8] Patří do rodiny genů Runt-related transkripční faktor (RUNX), které se také nazývají core binding factor-α (CBFα). Proteiny RUNX tvoří a heterodimerní komplex s CBFβ který se zvyšuje DNA vazba a stabilita komplexu.

Chromozomální translokace zahrnující RUNX1 geny jsou spojeny s několika typy leukémie počítaje v to M2 AML.[9] Mutace v RUNX1 jsou zahrnuty v případech rakovina prsu.[10]

Geny a bílkoviny

U lidí má gen RUNX1 délku 260 kilobází (kb) a nachází se na chromozomu 21 (21q22.12). Gen může být přepsal ze 2 alternativ promotéři, promotor 1 (distální) nebo promotor 2 (proximální). Ve výsledku různé izoformy RUNX1 lze syntetizovat za pomoci alternativní sestřih. Kompletní protein RUNX1 je kódován 12 exony. Mezi exony jsou dvě definované domény, jmenovitě runt homology domain (RHD) nebo běhová doména (exony 2, 3 a 4) a transaktivační doména (TAD) (exon 6). Tyto domény jsou nezbytné pro RUNX1 ke zprostředkování vazby DNA a interakcí protein-protein. Přepis RUNX1 je regulován 2 zesilovače (regulační prvek 1 a regulační prvek 2) a tyto tkáňově specifické zesilovače umožňují vazbu lymfoidních nebo erytroidních regulačních proteinů, proto je genová aktivita RUNX1 vysoce aktivní v hematopoetický systém.

Protein RUNX1 se skládá ze 453 aminokyselin. Jako transkripční faktor (TF) je jeho vazebná schopnost k DNA kódována runt doménou (zbytky 50 - 177), která je homologní s p53 rodina. Spouštěcí doména RUNX1 se váže na základní konsensuální sekvenci TGTGGNNN (kde NNN může představovat buď TTT nebo TCA).[11] Rozpoznání DNA je dosaženo smyčkami 12řetězcových β-hlaveň a C-konec „Ocas“ (zbytky 170 - 177), který sevře kolem páteře fosfátového cukru a zapadá do hlavní a vedlejší drážky DNA. Specifičnosti je dosaženo přímými nebo vodou zprostředkovanými kontakty se základnami. RUNX1 může vázat DNA jako a monomer, ale jeho vazebná afinita k DNA je zvýšena 10krát, pokud heterodimerizuje s faktorem vazby na jádro β (CBFβ), také prostřednictvím runt domény. Ve skutečnosti je rodina RUNX často označována jako α-podjednotky, spolu s vazbou na společnou β-podjednotku CBFβ se RUNX může chovat jako heterodimerní transkripční faktory souhrnně nazývané základní závazné faktory (CBF).

Bylo shledáno, že konsensuální vazebné místo pro CBF je 7 bp sekvence PyGPyGGTPy. Py označuje pyrimidin což může být buď cytosin nebo tymin.[12]

Objev a charakterizace RUNX1

Nusslein-Volhard a Wieschaus objevili transkripční faktor RUNX na obrazovce, která byla provedena za účelem identifikace mutací, které ovlivňují počet segmentů a polaritu v Drosophila.[13] Byla pojmenována mutace, která vedla k předsegmentačním defektům a runovaným embryím zakrslík. Po tomto objevu došlo k segmentaci genu Drosophila zakrslík byl klonován Gergenem a kol. Ačkoli protein kódovaný zakrslík Bylo prokázáno, že vykazuje nukleární translokaci, dosud nebylo prokázáno, že tento protein je transkripčním faktorem.[14] Následně v roce 1991 Ohki et al. naklonoval člověka RUNX1 gen; Bylo zjištěno, že RUNX1 byl přeskupen v DNA leukemických buněk u t (8; 21) (q22; q22) pacientů s AML.[15] Funkce lidského RUNX1 však nebyla stanovena. Brzy po objevení runt proteinu drosophila a lidského proteinu RUNX1 byla objevena funkce RUNX1. Runx1 byl purifikován jako sekvenčně specifický protein vázající DNA, který reguloval specificitu onemocnění viru Moloney myší leukémie.[16] Dále Ito a kol. čištěný Runx2, homolog Runx1.[17] Vyčištěné transkripční faktory sestávaly ze dvou podjednotek, řetězce CBFa vázajícího DNA (RUNX1 nebo RUNX2) a podjednotky nevázající DNA nazývané core binding factor β (CBFβ); vazebná afinita RUNX1 a RUNX2 byla významně zvýšena asociací s CBFp.[17][18][19]

Vyřazení myši

Myší embrya s homozygotními mutacemi na RUNX1 uhynula přibližně za 12,5 dne. Embrya vykazovala nedostatek hematopoézy jater plodu.[20]

Podobné experimenty od jiné výzkumné skupiny prokázaly, že knockout embrya umírají mezi embryonálními dny 11.5 a 12.5 v důsledku krvácení do centrálního nervového systému (CNS).[21]

Účast na hematopoéze

RUNX1 hraje klíčovou roli u dospělých (definitivní) krvetvorba během embryonálního vývoje. Vyjadřuje se ve všech hematopoetických místech, která přispívají k tvorbě hematopoetických kmenových a progenitorových buněk (HSPC ), včetně žloutkového vaku, alantois, placenta, para-aortální splanchnopleura (P-Sp; (viscerální mezodermální vrstva), aorta-gonad-mesonephros (AGM) a pupeční a vitellin tepny. HSPC jsou generovány prostřednictvím hemogenní endotel, speciální podskupina endotelových buněk rozptýlených v krevních cévách, které se mohou diferencovat na buňky hematopoetické. Vznik HSPC je často studován na zvířecích modelech myší a zebrafish, ve kterých se HSPC objevují jako „intraaortální“ shluky, které přilnou k ventrální stěně hřbetní aorty. RUNX1 nebo CBF se účastní tohoto procesu zprostředkováním přechodu endotelové buňky na buňku hematopoetické. Existuje stále více důkazů, že RUNX1 může být také důležitý během primitivní hematopoézy. Je to proto, že u myší s knockoutem RUNX1 vykazovaly primitivní erytrocyty vadnou morfologii a velikost populace blastových buněk byla podstatně snížena, kromě nepřítomnosti HSPC, což by mělo za následek embryonální letalitu do embryonálního dne (E) 11,5 - 12,5.

Na molekulární úrovni je exprese genu RUNX1 upregulována intronním cis-regulačním prvkem RUNX1 (zesilovač +23 RUNX1). Tento zesilovač +23 RUNX1 obsahuje konzervované motivy, které podporují navázání různých regulátorů souvisejících s krvetvorbou, jako jsou Gata2, Faktory ETS (Fli-1, Elf-1, PU.1) a komplex SCL / Lmo2 / Ldb1, stejně jako samotný RUNX1 působící v autoregulační smyčce. Jak již bylo zmíněno dříve, hlavní rolí RUNX1 je modulovat osud hematopoetických buněk. Toho lze dosáhnout vazbou na trombopoetin Promotor (TPO) receptor / c-Mpl, následovaný náborem transkripčních aktivátorů nebo represorů za účelem podpory přechodu hemogenního endotelu na HSC nebo diferenciace do linií nižších hematopoetických hierarchií. RUNX1 může také modulovat svou vlastní úroveň zvýšením regulace výrazu Smad6 zaměřit se na proteolýza.[22]

Mutace a akutní myeloidní leukémie

Široká škála heterozygotních zárodečných mutací v RUNX1 byla spojena s familiární poruchou krevních destiček, mírnou poruchou krvácení spojenou s vysokou mírou myeloidní leukémie.[23] Nejméně 39 forem somatické mutace RUNX1 se podílí na různých myeloidních malignitách. Příklady sahají od bodových mutací RUNX1 získaných z nízkodávkového záření vedoucího k myelodysplastický novotvary nebo myeloidní novotvary související s léčbou, k chromozomální translokaci genu RUNX1 s genem ETO / MTG8 / RUNX1T1 umístěným na chromozomu 8q22, t (8; 21), generující fúzní protein AML-ETO, kategorizovaný jako Akutní myeloidní leukémie (AML) M2.

V t (8; 21) se hraniční body často vyskytují v intron Vytváří se 5 - 6 z RUNX1 a intron 1b - 2 z ETO chimérický transkripty, které dědí běhovou doménu z RUNX1, a všechny Nervy homologické regiony (NHR) 1-4 z ETO. V důsledku toho si AML-ETO zachovává schopnost vázat se na cílové geny RUNX1, zatímco působí jako represor transkripce prostřednictvím náboru korepresory a histonové deacetylázy, což je vnitřní funkce ETO. Využívá se onkogenní potenciál AML-ETO, protože blokuje diferenciaci a podporuje samoobnovu v blastových buňkách, což vede k masivní akumulaci blastů (> 20%) v kostní dřeni. Toto je dále histologicky charakterizováno přítomností Auerovy pruty a epigeneticky podle lysin acetylace na reziduích 24 a 43. Mezi další účinky AML-ETO, které by mohly vyvolat leukemogenezi, patří downregulace DNA opravného enzymu 8-oxoguanin DNA glykosyláza (OGG1 ) a zvýšení hladiny intracelulární reaktivní formy kyslíku, čímž jsou buňky, které exprimují AML-ETO, náchylnější k dalším genetickým mutacím.

Účast na vývoji vlasových folikulů

Runx1 byl poprvé objeven, aby byl exprimován v myší embryonální kůži.[24] Vyjadřuje se v epitelové oddělení k ovládání aktivace vlasových folikulů z telogen na anagen prostřednictvím aktivace úrovní Wnt singaling a Lef1 [25] Zároveň je vyjádřen v dermis kde potlačuje stejné cíle, aby umožnil embryogenní vývoj vlasové šachty a folikulů.[26] Ve folikulu lidského vlasu jsou expresní vzory podobné myším - což naznačuje, že hraje podobnou roli.[27] Kromě vývoje vlasových folikulů je Runx1 také zapojen do vývoje rakoviny kůže a epitelu.[27][28] V chování Runx1 tedy existují podobnosti mezi tkáněmi.

Interakce

RUNX1 bylo prokázáno komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000159216 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022952 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "Entrez Gene: RUNX1 runt-related transkripční faktor 1 (akutní myeloidní leukémie 1; aml1 onkogen)".
  6. ^ Avramopoulos D, Cox T, Blaschak JE, Chakravarti A, Antonarakis SE (říjen 1992). "Mapování propojení genu AML1 na lidském chromozomu 21 pomocí polymorfismu DNA v 3 'nepřekládané oblasti". Genomika. 14 (2): 506–7. doi:10.1016 / S0888-7543 (05) 80253-8. PMID  1427868.
  7. ^ Okuda T, Nishimura M, Nakao M, Fujita Y (říjen 2001). „RUNX1 / AML1: centrální hráč v krvetvorbě“. International Journal of Hematology. 74 (3): 252–7. doi:10.1007 / bf02982057. PMID  11721959. S2CID  5918511.
  8. ^ Chen CL, Broom DC, Liu Y, de Nooij JC, Li Z, Cen C, Samad OA, Jessell TM, Woolf CJ, Ma Q (únor 2006). „Runx1 určuje nociceptivní fenotyp senzorických neuronů a je vyžadován pro termální a neuropatickou bolest“. Neuron. 49 (3): 365–77. doi:10.1016 / j.neuron.2005.10.036. PMID  16446141. S2CID  16070223.
  9. ^ Asou N (únor 2003). „Role transkripčního faktoru Runt domény AML1 / RUNX1 v leukemogenezi a její klinické důsledky“. Kritické recenze v onkologii / hematologii. 45 (2): 129–50. doi:10.1016 / S1040-8428 (02) 00003-3. PMID  12604126.
  10. ^ Koboldt DC (říjen 2012). „Komplexní molekulární portréty lidských nádorů prsu“. Příroda. Nature Publishing Group. 490 (7418): 61–70. Bibcode:2012Natur.490 ... 61T. doi:10.1038 / příroda11412. PMC  3465532. PMID  23000897.
  11. ^ Bowers SR, Calero-Nieto FJ, Valeaux S, Fernandez-Fuentes N, Cockerill PN (říjen 2010). „Runx1 se váže jako dimerní komplex na překrývající se místa Runx1 v palindromickém prvku v lidském zesilovači GM-CSF“. Výzkum nukleových kyselin. 38 (18): 6124–34. doi:10.1093 / nar / gkq356. PMC  2952845. PMID  20483917.
  12. ^ Melnikova IN, Crute BE, Wang S, Speck NA (duben 1993). "Sekvenční specificita faktoru vazby na jádro". Journal of Virology. 67 (4): 2408–11. doi:10.1128 / JVI.67.4.2408-2411.1993. PMC  240414. PMID  8445737.
  13. ^ Nüsslein-Volhard, C, Wieschaus, E (říjen 1980). Msgstr "Mutace ovlivňující počet segmentů a polaritu v Drosophile". Příroda. 287 (5785): 795–801. Bibcode:1980Natur.287..795N. doi:10.1038 / 287795a0. PMID  6776413. S2CID  4337658.
  14. ^ Kania, MA, Bonner, AS, Duffy, JB, Gergen, JP (říjen 1990). „Sekvenční gen segmentace Drosophila kóduje nový nukleární regulační protein, který je také exprimován ve vyvíjejícím se nervovém systému“. Genes Dev. 4 (10): 1701–1713. doi:10.1101 / gad.4.10.1701. PMID  2249771.
  15. ^ Miyoshi, H, Shimizu, K, Kozu, T, Maseki, N, Kaneko, Y, Ohki, M (prosinec 1991). „t (8; 21) hraniční hodnoty na chromozomu 21 u akutní myeloidní leukémie jsou seskupeny v omezené oblasti jednoho genu, AML1“. Proc Natl Acad Sci USA. 88 (23): 10431–10434. Bibcode:1991PNAS ... 8810431M. doi:10.1073 / pnas.88.23.10431. PMC  52942. PMID  1720541.
  16. ^ Wang, S, Speck, NA (leden 1992). „Čištění faktoru vázajícího jádro, proteinu, který se váže na konzervované jádro místa v zesilovačích viru myší leukémie“. Mol Cell Biol. 12 (1): 89–102. doi:10.1128 / MCB.12.1.89. PMC  364072. PMID  1309596.
  17. ^ A b Kamachi Y, Ogawa E, Asano M, Ishida S, Murakami Y, Satake M, Ito Y, Shigesada K (říjen 1990). „Čištění myšího nukleárního faktoru, který se váže na jádra A i B zesilovače polyomaviru“. J Virol. 64 (10): 4808–4819. doi:10.1128 / JVI.64.10.4808-4819.1990. PMC  247969. PMID  2168969.
  18. ^ Ogawa E, Inuzuka M, Maruyama M, Satake M, Naito-Fujimoto M, Ito Y, Shigesada K (květen 1993). „Molekulární klonování a charakterizace PEBP2 beta, heterodimerního partnera nového proteinu PEBP2 alfa spojujícího DNA rodu Drosophila runt“. Virologie. 194 (1): 314–331. doi:10.1006 / viro.1993.1262. PMID  8386878.
  19. ^ Wang, S, Wang, Q, Crute, BE, Melnikova, IN, Keller, SR, Speck, NA (červen 1993). „Klonování a charakterizace podjednotek receptoru T-buněk a faktoru vazebného faktoru jádra vázajícího virus myší leukémie“. Mol Cell Biol. 13 (6): 3324–39. doi:10.1128 / MCB.13.6.3324. PMC  359789. PMID  8497254.
  20. ^ Okuda T, van Deursen J, Hiebert SW, Grosveld G, Downing JR (leden 1996). „AML1, cíl mnoha chromozomálních translokací u lidské leukémie, je nezbytný pro normální hematopoézu jater plodu.“ Buňka. 84 (2): 321–30. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80986-1. PMID  8565077. S2CID  14180316.
  21. ^ Wang Q, Stacy T, Binder M, Marin-Padilla M, Sharpe AH, Speck NA (duben 1996). „Narušení genu Cbfa2 způsobuje nekrózu a krvácení v centrálním nervovém systému a blokuje definitivní hematopoézu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (8): 3444–9. Bibcode:1996PNAS ... 93,3444 W.. doi:10.1073 / pnas.93.8.3444. PMC  39628. PMID  8622955.
  22. ^ Knezevic K, Bee T, Wilson NK, Janes ME, Kinston S, Polderdijk S, Kolb-Kokocinski A, Ottersbach K, Pencovich N, Groner Y, de Bruijn M, Göttgens B, Pimanda JE (červenec 2011). "Reostat Runx1-Smad6 řídí aktivitu Runx1 během embryonální hematopoézy". Molekulární a buněčná biologie. 31 (14): 2817–26. doi:10.1128 / MCB.01305-10. PMC  3133398. PMID  21576367.
  23. ^ Sood, Raman; Kamikubo, Yasuhiko; Liu, Paul (8. února 2017). "Role RUNX1 v hematologických malignitách". Krev. 129 (15): 2070–2082. doi:10.1182 / krev-2016-10-687830. PMC  5391618. PMID  28179279.
  24. ^ North TE, de Bruijn MF, Stacy T, Talebian L, Lind E, Robin C, Binder M, Dzierzak E, Speck NA (květen 2002). "Exprese Runx1 označuje dlouhodobé repopulační hematopoetické kmenové buňky v myším embryu midgestation". Imunita. 16 (5): 661–72. doi:10.1016 / s1074-7613 (02) 00296-0. PMID  12049718.
  25. ^ Osorio KM, Lee SE, McDermitt DJ, Waghmare SK, Zhang YV, Woo HN, Tumbar T (březen 2008). „Runx1 moduluje vývojovou aktivaci kmenových buněk vlasových folikulů, ale nikoli na úrazy“. Rozvoj. 135 (6): 1059–68. doi:10,1242 / dev.012799. PMID  18256199.
  26. ^ Osorio KM, Lilja KC, Tumbar T (duben 2011). „Runx1 moduluje vznik a údržbu kmenových buněk vlasových folikulů z odlišných částí embryonální pokožky“. The Journal of Cell Biology. 193 (1): 235–50. doi:10.1083 / jcb.201006068. PMC  3082184. PMID  21464233.
  27. ^ A b C Scheitz CJ, Lee TS, McDermitt DJ, Tumbar T (listopad 2012). "Definování signální osy Runx1 / Stat3 řízené tkáňovými kmenovými buňkami u rakoviny epitelu". Časopis EMBO. 31 (21): 4124–39. doi:10.1038 / emboj.2012.270. PMC  3492731. PMID  23034403.
  28. ^ Hoi CS, Lee SE, Lu SY, McDermitt DJ, Osorio KM, Piskun CM, Peters RM, Paus R, Tumbar T (květen 2010). „Runx1 přímo podporuje proliferaci kmenových buněk vlasových folikulů a tvorbu epiteliálního nádoru v myší kůži“. Molekulární a buněčná biologie. 30 (10): 2518–36. doi:10.1128 / MCB.01308-09. PMC  2863705. PMID  20308320.
  29. ^ A b Hess J, Porte D, Munz C, Angel P (červen 2001). „AP-1 a Cbfa / runt fyzicky interagují a regulují expresi MMP13 závislou na parathormonu v osteoblastech prostřednictvím nového kompozitního prvku 2 / AP-1 specifického pro osteoblasty“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (23): 20029–38. doi:10,1074 / jbc.M010601200. PMID  11274169.
  30. ^ A b D'Alonzo RC, Selvamurugan N, Karsenty G, Partridge NC (leden 2002). „Fyzická interakce faktoru aktivátoru protein-1 c-Fos a c-Jun s Cbfa1 pro aktivaci promotoru kolagenázy-3“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (1): 816–22. doi:10,1074 / jbc.M107082200. PMID  11641401.
  31. ^ Chakraborty S, Sinha KK, Senyuk V, Nucifora G (srpen 2003). „SUV39H1 interaguje s AML1 a ruší AML1 transaktivitu. AML1 je methylován in vivo“. Onkogen. 22 (34): 5229–37. doi:10.1038 / sj.onc.1206600. PMID  12917624.
  32. ^ Levanon D, Goldstein RE, Bernstein Y, Tang H, Goldenberg D, Stifani S, Paroush Z, Groner Y (září 1998). „Transkripční represe pomocí AML1 a LEF-1 je zprostředkována korepresory TLE / Groucho“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (20): 11590–5. Bibcode:1998PNAS ... 9511590L. doi:10.1073 / pnas.95.20.11590. PMC  21685. PMID  9751710.
  33. ^ Puccetti E, Obradovic D, Beissert T, Bianchini A, Washburn B, Chiaradonna F, Boehrer S, Hoelzer D, Ottmann OG, Pelicci PG, Nervi C, Ruthardt M (prosinec 2002). „Produkty translokace spojené s AML blokují diferenciaci indukovanou vitaminem D (3) sekvestrací receptoru vitaminu D (3)“. Výzkum rakoviny. 62 (23): 7050–8. PMID  12460926.

Další čtení

externí odkazy