NFE2L2 - NFE2L2
Faktor 2 související s jaderným faktorem erythroidem 2 (NRF2), také známý jako jaderný faktor odvozený od erytroidu 2-jako 2, je transkripční faktor že u lidí je kódován NFE2L2 gen.[5] NRF2 je a základní leucinový zip (bZIP) protein, který reguluje expresi antioxidant proteiny, které chrání před oxidační poškození vyvolané zraněním a zánětem.[6] NRF2 leží ve středu komplexní regulační sítě a plní pleiotropní zásadní roli v regulaci metabolismu, zánětu, autofagie, proteostázy, mitochondriální fyziologie a imunitních odpovědí.[7] Několik léků, které stimulují dráhu NFE2L2, je studováno pro léčbu nemocí způsobených oxidačním stresem.[8]
Struktura
NRF2 je základní leucinový zip (bZip ) transkripční faktor se strukturou Cap “n” Collar (CNC).[5] NRF2 má šest vysoce konzervovaných domén nazývaných domény homologie NRF2-ECH (Neh). The Neh1 doména je doména CNC-bZIP, která umožňuje Nrf2 heterodimerizaci s malý maf bílkoviny (MAFF, MAFG, MAFK ).[9] The Neh2 doména umožňuje navázání NRF2 na jeho cytosolický represor Keap1.[10]The Neh3 Doména může hrát roli ve stabilitě proteinu NRF2 a může působit jako transaktivační doména v interakci se složkou transkripčního aparátu.[11]The Neh4 a Neh5 domény také fungují jako transaktivační domény, ale váží se na jiný protein zvaný cAMP Response Element Binding Protein (CREB ), který má vlastní histon acetyltransferáza aktivita.[10]The Neh6 doména může obsahovat degron, který se podílí na redoxně necitlivém procesu degradace NRF2. K tomu dochází dokonce i ve stresových buňkách, které normálně prodlužují poločas proteinu NRF2 ve srovnání s nepříznivými podmínkami potlačením dalších degradačních cest.[12]
Lokalizace a funkce
NFE2L2 a další geny, jako např NFE2, NFE2L1 a NFE2L3, zakódovat základní leucinový zip (bZIP ) transkripční faktory. Sdílejí vysoce konzervované regiony, které se liší od ostatních rodin bZIP, jako jsou ČERVEN a FOS, i když se zbývající regiony od sebe značně lišily.[13][14]
Za normálních nebo nestresovaných podmínek je NRF2 udržován v cytoplazmě shlukem proteinů, které jej rychle degradují. Při oxidativním stresu není NRF2 degradován, ale místo toho putuje do jádra, kde se váže na promotor DNA a iniciuje transkripci antioxidačních genů a jejich proteinů.
NRF2 je v cytoplazmě udržován proteinem 1 spojeným s Kelchovým ECH (KEAP1 ) a Cullin 3, které degradují NRF2 o ubikvitinace.[15] Cullin 3 ubikvitináty NRF2, zatímco Keap1 je protein substrátového adaptéru, který usnadňuje reakci. Jakmile je NRF2 ubikvitinován, je transportován do proteazom, kde je degradován a jeho složky recyklovány. Za normálních podmínek má NRF2 poločas pouze 20 minut.[16] Oxidační stres nebo elektrofilní stres narušuje kritické cysteinové zbytky v Keap1 a narušuje ubikvitinační systém Keap1-Cul3. Když NRF2 není ubikvitinovaný, hromadí se v cytoplazmě,[17][18] a přemístí se do jádra. V jádru se kombinuje (tvoří heterodimer) s jedním z malý maf bílkoviny (MAFF, MAFG, MAFK ) a váže se na prvek antioxidační odezvy (ARE) ve směru toku promotor region mnoha antioxidačních genů a iniciuje jejich transkripci.[19]
Cílové geny
Aktivace NRF2 vede k indukci mnoha cytoprotektivní proteiny. Patří mezi ně mimo jiné následující:
- NAD (P) H chinon oxidoreduktáza 1 (Nqo1 ) je prototypový cílový gen NRF2, který katalyzuje redukci a detoxifikaci vysoce reaktivních látek chinony to může způsobit redoxní cyklování a oxidační stres.[20]
- Glutamát-cysteinová ligáza katalytická podjednotka (GCLC ) a regulační podjednotka glutamát-cystein ligáza (GCLM ) tvoří heterodimer, což je krok omezující rychlost syntézy glutathion (GSH), velmi silný endogenní antioxidant. Gclc i Gclm jsou charakteristické cílové geny NRF2, které vytvářejí NRF2 jako regulátor glutathionu, jednoho z nejdůležitějších antioxidantů v těle.[21]
- Sulfiredoxin 1 (SRXN1 ) a Thioredoxin reduktáza 1 (TXNRD1 ) podpora snižování a obnovy peroxiredoxiny, proteiny důležité při detoxikaci vysoce reaktivních peroxidů, včetně peroxid vodíku a peroxynitrit.[22][23]
- Hem oxygenáza-1 (HMOX1, HO-1 ) je enzym, který katalyzuje rozklad heme do antioxidantu biliverdin, protizánětlivé činidlo kysličník uhelnatý a železo. HO-1 je cílový gen NRF2, u kterého bylo prokázáno, že chrání před různými patologiemi, včetně sepse, hypertenze, ateroskleróza, akutní poranění plic, poranění ledvin a bolest.[24] V nedávné studii se však ukázalo, že indukce HO-1 zhoršuje časné poškození mozku po intracerebrální krvácení.[25]
- The glutathion S-transferáza (GST) zahrnuje cytosolické, mitochondriální, a mikrozomální enzymy, které katalyzují konjugaci GSH s endogenními a xenobiotikum elektrofily. Po detoxikaci glutathion (GSH) konjugace katalyzovaná GST, může tělo eliminovat potenciálně škodlivé a toxické sloučeniny. GST jsou indukovány aktivací NRF2 a představují důležitý způsob detoxikace.[26]
- UDP-glukuronosyltransferáza (UGT) rodina katalyzují konjugaci a kyselina glukuronová skupina různých endogenních a exogenních látek, díky čemuž jsou rozpustnější ve vodě a snadno se vylučují. Důležité podklady pro glukuronidace zahrnout bilirubin a acetaminofen. Ukázalo se, že NRF2 indukuje UGT1A1 a UGT1A6.[27]
- Proteiny spojené s rezistencí na více léků (Mrps) jsou důležité membránové transportéry které vylučují různé sloučeniny z různých orgánů do žluč nebo plazma s následným vylučováním ve stolici nebo moči. Ukázalo se, že Mrps je nadregulován NRF2 a změna v jejich expresi může dramaticky změnit farmakokinetika a toxicita sloučenin.[28][29]
Distribuce tkání
NRF2 je všudypřítomně exprimován s nejvyššími koncentracemi (v sestupném pořadí) v ledvinách, svalech, plicích, srdci, játrech a mozku.[5]
Klinický význam
Dimethylfumarát, prodávaný jako Tecfidera společností Biogen Idec, byl schválen Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v březnu 2013 po uzavření Fáze 3 klinické studie který prokázal, že droga snížila míru relapsů a prodloužila dobu do progrese postižení u lidí s roztroušená skleróza. Mechanismus, kterým uplatňuje svůj terapeutický účinek, není znám. Dimethylfumarát (a jeho metabolit, monomethylfumarát) aktivuje cestu NRF2 a byl identifikován jako kyselina nikotinová receptor agonista in vitro.[30] Štítek obsahuje varování před rizikem anafylaxe a angioedému, progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), lymfopenie, a poškození jater; Mezi další nežádoucí účinky patří návaly horka a gastrointestinální příhody, jako je průjem, nevolnost a bolest v horní části břicha.[30]
Dithiolethiony jsou třídou organosírových sloučenin, z nichž oltipraz, induktor NRF2, je nejlépe studovaný.[31] Oltipraz inhibuje tvorbu rakoviny v orgánech hlodavců, včetně močového měchýře, krve, tlustého střeva, ledvin, jater, plic, slinivky břišní, žaludku a průdušnice, kůže a prsní tkáně.[32] Klinické studie s oltiprazem však neprokázaly účinnost a prokázaly významné vedlejší účinky, včetně neurotoxicity a gastrointestinální toxicity.[32] Oltipraz také generuje superoxidový radikál, které mohou být toxické.[33]
Přidružená patologie
Genetická aktivace NRF2 může podporovat vývoj de novo rakovinné nádory[34][35] stejně jako rozvoj aterosklerózy zvýšením plazmatických hladin cholesterolu a obsahu cholesterolu v játrech.[36] Bylo navrženo, že druhý účinek může zastínit potenciální výhody indukce antioxidantů poskytované aktivací NRF2.[36][37]
Interakce
Bylo prokázáno, že NFE2L2 komunikovat s MAFF, MAFG, MAFK, C-jun,[38] CREBBP,[39] EIF2AK3,[40] KEAP1,[41][40][42][43] a UBC.[42][44]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000116044 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000015839 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C Moi P, Chan K, Asunis I, Cao A, Kan YW (říjen 1994). „Izolace faktoru 2 souvisejícího s NF-E2 (NRF2), transkripčního aktivátoru základního leucinového zipu podobného NF-E2, který se váže na tandemovou NF-E2 / AP1 repetici oblasti kontroly lokusu beta-globinu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (21): 9926–30. Bibcode:1994PNAS ... 91,9926M. doi:10.1073 / pnas.91.21.9926. PMC 44930. PMID 7937919.
- ^ Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K a kol. (Září 2012). „Placebem kontrolovaná studie fáze 3 orálního BG-12 pro relabující roztroušenou sklerózu“. The New England Journal of Medicine. 367 (12): 1098–107. doi:10.1056 / NEJMoa1114287. hdl:2078.1/124401. PMID 22992073.
- ^ He F, Ru X, Wen T (leden 2020). „NRF2, transkripční faktor pro reakci na stres a dále“. International Journal of Molecular Sciences. 21 (13): 4777. doi:10,3390 / ijms21134777. PMC 7369905. PMID 32640524.
- ^ Dodson M, de la Vega MR, Cholanians AB, Schmidlin CJ, Chapman E, Zhang DD (leden 2019). „Modulace NRF2 u nemoci: načasování je všechno“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 59: 555–575. doi:10.1146 / annurev-pharmtox-010818-021856. PMC 6538038. PMID 30256716.
- ^ Motohashi H, Katsuoka F, Engel JD, Yamamoto M (duben 2004). „Malé proteiny Maf slouží jako transkripční kofaktory pro diferenciaci keratinocytů v regulační dráze Keap1-Nrf2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (17): 6379–84. Bibcode:2004PNAS..101,6379 mil. doi:10.1073 / pnas.0305902101. PMC 404053. PMID 15087497.
- ^ A b Motohashi H, Yamamoto M (listopad 2004). „Nrf2-Keap1 definuje fyziologicky důležitý mechanismus reakce na stres“. Trendy v molekulární medicíně. 10 (11): 549–57. doi:10.1016 / j.molmed.2004.09.003. PMID 15519281.
- ^ Nioi P, Nguyen T, Sherratt PJ, Pickett CB (prosinec 2005). „Karboxyterminální doména Neh3 Nrf2 je vyžadována pro transkripční aktivaci“. Molekulární a buněčná biologie. 25 (24): 10895–906. doi:10.1128 / MCB.25.24.10895-10906.2005. PMC 1316965. PMID 16314513.
- ^ McMahon M, Thomas N, Itoh K, Yamamoto M, Hayes JD (červenec 2004). „Redoxně regulovaný obrat Nrf2 je určen alespoň dvěma samostatnými proteinovými doménami, redoxně citlivým Neh2 degron a redoxně necitlivým Neh6 degronem“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (30): 31556–67. doi:10,1074 / jbc.M403061200. PMID 15143058.
- ^ Chan JY, Cheung MC, Moi P, Chan K, Kan YW (březen 1995). "Chromozomální lokalizace lidské rodiny NF-E2 transkripčních faktorů bZIP pomocí fluorescenční hybridizace in situ". Genetika člověka. 95 (3): 265–9. doi:10.1007 / BF00225191. PMID 7868116. S2CID 23774837.
- ^ „Entrez Gene: NFE2L2 nukleární faktor (2 odvozený od erytroidu) 2“.
- ^ Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD, Yamamoto M (leden 1999). „Keap1 potlačuje jadernou aktivaci prvků reagujících na antioxidanty pomocí Nrf2 prostřednictvím vazby na amino-koncovou doménu Neh2“. Geny a vývoj. 13 (1): 76–86. doi:10.1101 / gad.13.1.76. PMC 316370. PMID 9887101.
- ^ Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke Y, Chiba T a kol. (Srpen 2004). „Senzor oxidačního stresu Keap1 funguje jako adaptér pro E3 ligázu na bázi Cul3 k regulaci proteazomální degradace Nrf2“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (16): 7130–9. doi:10.1128 / MCB.24.16.7130-7139.2004. PMC 479737. PMID 15282312.
- ^ Yamamoto T, Suzuki T, Kobayashi A, Wakabayashi J, Maher J, Motohashi H, Yamamoto M (duben 2008). "Fyziologický význam reaktivních cysteinových zbytků Keap1 při určování aktivity Nrf2". Molekulární a buněčná biologie. 28 (8): 2758–70. doi:10.1128 / MCB.01704-07. PMC 2293100. PMID 18268004.
- ^ Sekhar KR, Rachakonda G, Freeman ML (duben 2010). „Regulace proteinu adaptéru CUL3 na bázi cysteinu Keap1“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 244 (1): 21–6. doi:10.1016 / j.taap.2009.06.016. PMC 2837771. PMID 19560482.
- ^ Itoh K, Chiba T, Takahashi S, Ishii T, Igarashi K, Katoh Y a kol. (Červenec 1997). „Nrf2 / malý Maf heterodimer zprostředkovává indukci genů detoxikačního enzymu fáze II prostřednictvím prvků antioxidační odpovědi“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 236 (2): 313–22. doi:10.1006 / bbrc.1997.6943. PMID 9240432.
- ^ Venugopal R, Jaiswal AK (prosinec 1996). „Nrf1 a Nrf2 pozitivně a c-Fos a Fra1 negativně regulují lidskou antioxidační odezvu zprostředkovanou expresi genu NAD (P) H: chinon oxidoreduktázy1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (25): 14960–5. Bibcode:1996PNAS ... 9314960V. doi:10.1073 / pnas.93.25.14960. PMC 26245. PMID 8962164.
- ^ Solis WA, Dalton TP, Dieter MZ, Freshwater S, Harrer JM, He L a kol. (Květen 2002). „Podjednotka modifikátoru glutamát-cysteinové ligázy: struktura a regulace myšího Gclm genu látkami, které způsobují oxidační stres“. Biochemická farmakologie. 63 (9): 1739–54. doi:10.1016 / S0006-2952 (02) 00897-3. PMID 12007577.
- ^ Neumann CA, Cao J, Manevich Y (prosinec 2009). „Peroxiredoxin 1 a jeho role v buněčné signalizaci“ (PDF). Buněčný cyklus. 8 (24): 4072–8. doi:10,4161 / cc.8.24.10242. PMC 7161701. PMID 19923889.
- ^ Soriano FX, Baxter P, Murray LM, Sporn MB, Gillingwater TH, Hardingham GE (březen 2009). "Transkripční regulace cílového genu AP-1 a Nrf2 sulfiredoxinu". Molekuly a buňky. 27 (3): 279–82. doi:10,1007 / s10059-009-0050 let. PMC 2837916. PMID 19326073.
- ^ Jarmi T, Agarwal A (únor 2009). "Hem oxygenáza a onemocnění ledvin". Aktuální zprávy o hypertenzi. 11 (1): 56–62. doi:10.1007 / s11906-009-0011-z. PMID 19146802. S2CID 36932369.
- ^ Wang J, Doré S (červen 2007). „Hem oxygenáza-1 zhoršuje časné poranění mozku po intracerebrálním krvácení“. Mozek. 130 (Pt 6): 1643–1652. doi:10.1093 / mozek / awm095. PMC 2291147. PMID 17525142.
- ^ Hayes JD, Chanas SA, Henderson CJ, McMahon M, Sun C, Moffat GJ a kol. (Únor 2000). „Transkripční faktor Nrf2 přispívá jak k bazální expresi glutathion S-transferáz v myších játrech, tak k jejich indukci chemopreventivními syntetickými antioxidanty, butylovaným hydroxyanisolem a ethoxychinem.“ Transakce s biochemickou společností. 28 (2): 33–41. doi:10.1042 / bst0280033. PMID 10816095.
- ^ Yueh MF, Tukey RH (březen 2007). „Signální dráha Nrf2-Keap1 reguluje expresi lidského UGT1A1 in vitro a u transgenních myší UGT1“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (12): 8749–58. doi:10,1074 / jbc.M610790200. PMID 17259171.
- ^ Maher JM, Dieter MZ, Aleksunes LM, Slitt AL, Guo G, Tanaka Y a kol. (Listopad 2007). „Oxidační a elektrofilní stres indukuje transportéry proteinů spojené s rezistencí na více léků transkripční cestou faktoru 2 související s nukleárním faktorem E2“. Hepatologie. 46 (5): 1597–610. doi:10.1002 / hep.21831. PMID 17668877. S2CID 19513808.
- ^ Reisman SA, Csanaky IL, Aleksunes LM, Klaassen CD (květen 2009). "Změněná dispozice acetaminofenu u Nrf2-null a Keap1-knockdown myší". Toxikologické vědy. 109 (1): 31–40. doi:10.1093 / toxsci / kfp047. PMC 2675638. PMID 19246624.
- ^ A b „Štítek dimethylfumarátu“ (PDF). FDA. Prosince 2017. Citováno 19. července 2018. Aktualizace štítků viz Indexová stránka FDA pro NDA 204063
- ^ Prince M, Li Y, Childers A, Itoh K, Yamamoto M, Kleiner HE (březen 2009). "Srovnání citrusových kumarinů na karcinogenních detoxikačních enzymech u Nrf2 knockoutovaných myší". Toxikologické dopisy. 185 (3): 180–6. doi:10.1016 / j.toxlet.2008.12.014. PMC 2676710. PMID 19150646.
- ^ A b Zhang Y, Gordon GB (červenec 2004). „Strategie pro prevenci rakoviny: stimulace signální dráhy Nrf2-ARE“. Molecular Cancer Therapeutics. 3 (7): 885–93. PMID 15252150.
- ^ Velayutham M, Villamena FA, Fishbein JC, Zweier JL (březen 2005). „Cancer chemopreventive oltipraz generuje superoxidový aniontový radikál“. Archivy biochemie a biofyziky. 435 (1): 83–8. doi:10.1016 / j.abb.2004.11.028. PMID 15680910.
- ^ DeNicola GM, Karreth FA, Humpton TJ, Gopinathan A, Wei C, Frese K a kol. (Červenec 2011). „Onkogenem indukovaná transkripce Nrf2 podporuje detoxikaci ROS a tumorigenezi“. Příroda. 475 (7354): 106–9. doi:10.1038 / příroda10189. PMC 3404470. PMID 21734707.
- ^ „Přírodní antioxidanty by mohly potlačit detox nádoru“. Nový vědec (2820). 6. července 2011. Citováno 8. října 2014.
- ^ A b Barajas B, Che N, Yin F, Rowshanrad A, Orozco LD, Gong KW a kol. (Leden 2011). „Faktor 2 související s NF-E2 podporuje aterosklerózu účinky na plazmatické lipoproteiny a transport cholesterolu, které zastiňují antioxidační ochranu“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 31 (1): 58–66. doi:10.1161 / ATVBAHA.110.210906. PMC 3037185. PMID 20947826.
- ^ Araujo JA (2012). „Nrf2 a podpora aterosklerózy: ponaučení“. Clin. Lipidol. 7 (2): 123–126. doi:10,2217 / clp.12.5. S2CID 73042634.
- ^ Venugopal R, Jaiswal AK (prosinec 1998). „Nrf2 a Nrf1 ve spojení s Jun proteiny regulují expresi zprostředkovanou antioxidační odezvou a koordinovanou indukci genů kódujících detoxikační enzymy“. Onkogen. 17 (24): 3145–56. doi:10.1038 / sj.onc.1202237. PMID 9872330.
- ^ Katoh Y, Itoh K, Yoshida E, Miyagishi M, Fukamizu A, Yamamoto M (říjen 2001). "Dvě domény Nrf2 kooperativně vážou CBP, CREB vazebný protein a synergicky aktivují transkripci". Geny do buněk. 6 (10): 857–68. doi:10.1046 / j.1365-2443.2001.00469.x. PMID 11683914. S2CID 22999855.
- ^ A b Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (říjen 2003). „Nrf2 je přímým substrátem PERK a efektorem přežití buněk závislých na PERK“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (20): 7198–209. doi:10.1128 / MCB.23.20.7198-7209.2003. PMC 230321. PMID 14517290.
- ^ Guo Y, Yu S, Zhang C, Kong AN (listopad 2015). "Epigenetická regulace signalizace Keap1-Nrf2". Radikální biologie a medicína zdarma. 88 (Pt B): 337–349. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2015.06.013. PMC 4955581. PMID 26117320.
- ^ A b Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K a kol. (Září 2008). „Mutace související s rakovinou v NRF2 zhoršují jeho rozpoznávání ligázou Keap1-Cul3 E3 a podporují malignitu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (36): 13568–73. Bibcode:2008PNAS..10513568S. doi:10.1073 / pnas.0806268105. PMC 2533230. PMID 18757741.
- ^ Wang XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (srpen 2008). „Aktivace Nrf2 arsenitem a kyselinou monomethylarsonovou je nezávislá na Keap1-C151: vylepšená interakce Keap1-Cul3“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 230 (3): 383–9. doi:10.1016 / j.taap.2008.03.003. PMC 2610481. PMID 18417180.
- ^ Patel R, Maru G (červen 2008). „Polymerní polyfenoly z černého čaje indukují enzymy fáze II prostřednictvím Nrf2 v myších játrech a plicích“. Radikální biologie a medicína zdarma. 44 (11): 1897–911. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2008.02.006. PMID 18358244.
externí odkazy
- NFE2L2 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.