ETS1 - ETS1

ETS1
Protein ETS1 PDB 1bqv.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyETS1, ETS-1, EWSR2, p54, c-ets-1, ETS protoonkogen 1, transkripční faktor
Externí IDOMIM: 164720 MGI: 95455 HomoloGene: 3837 Genové karty: ETS1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomické umístění pro ETS1
Genomické umístění pro ETS1
Kapela11q24.3Start128,458,761 bp[1]
Konec128,587,558 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ETS1 214447 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2113

23871

Ensembl

ENSG00000134954

ENSMUSG00000032035

UniProt

P14921

P27577

RefSeq (mRNA)

NM_001143820
NM_001162422
NM_005238
NM_001330451

NM_001038642
NM_011808

RefSeq (protein)

NP_001137292
NP_001155894
NP_001317380
NP_005229

Místo (UCSC)Chr 11: 128,46 - 128,59 MbChr 9: 32,64 - 32,76 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

C-ets-1 bílkovin je protein že u lidí je kódován ETS1 gen.[5] Protein kódovaný tímto genem patří do rodiny ETS transkripční faktory.[6]

Funkce

U lidí existuje 28 genů ETS a u myší 27. Vazují se na DNA prostřednictvím svého vazebného motivu DNA s křídly-šroubovice-otáčení-šroubovice známého jako doména Ets, který specificky rozpoznává sekvence DNA, které obsahují základní prvek GGAA / T. Ets proteiny se však významně liší ve své preferenci sekvence lemující jádrový motiv GGAA / T. Například konsensuální sekvence pro Ets1 je PuCC / a-GGAA / T-GCPy. Na druhou stranu se mnoho přírodních prvků EGA reagujících na GGAA / T liší od této konsensuální sekvence. Později naznačuje, že několik dalších transkripčních faktorů může usnadnit vazbu Ets1 na nepříznivé sekvence DNA. ChIP-sekv studie ukázaly, že Ets1 může vázat jak AGGAAG, tak CGGAAG motivy.[7]

Ets1 se váže na DNA jako monomer. Fosforylace serinových zbytků C-terminální domény (v nukleotidové sekvenci patří do exonu VII) známá jako autoinhibice způsobuje, že Ets1 je neaktivní. Existuje několik způsobů, jak aktivovat Ets1. Nejprve může být Ets1 defosforylován. Za druhé, mohou být aktivovány dvě Ets1, pokud se dvě Ets molekuly homodimerizují. K homodimerizaci dochází, pokud jsou vazebná místa pro DNA přítomna ve správné orientaci a rozestupu. Přesné rozložení vazebných míst v segmentu zesilovače nebo promotoru, aby buď ulevilo, nebo umožnilo, aby došlo k autoinhibici Ets1, tedy může silně ovlivnit, zda se Ets1 skutečně váže na konkrétní místo. Zatřetí, Ets1 může být aktivován Erk2 a Ras na Thr38. Zkrácená izoforma nemůže být Erk2 fosforylována. Je lokalizován v cytoplazmě a působí jako dominantní negativní izoforma. Naopak, další izoforma, která postrádá exon VII, je konstitutivně aktivní. Mnoho Ras reagujících genů obsahuje kombinatorické rozpoznávací motivy Ets / AP1, kterými Ets1 a AP1 synergicky aktivují transkripci, když jsou stimulovány Ras.[8]

U dospělých lidí je Ets1 exprimován ve vysokých hladinách hlavně v imunitních tkáních, jako je brzlík, slezina a lymfatické uzliny (B buňky, T buňky, NK buňky a NK T buňky a nelymfoidní imunitní buňky). Vynucená exprese Ets1 blokuje diferenciaci B- a T-buněk. Srážení Ets1 naopak způsobuje mnohočetné poruchy imunitního systému.

Vyřazené myši

Ets1 knockout myši mají aberantní diferenciaci brzlíku, snížený počet periferních T buněk, sníženou produkci IL-2, vychýlení k fenotypu paměti / efektoru a poruchy produkce cytokinů Thl a Th2. Ačkoli myši s knock-outem Ets1 mají narušený vývoj buněk Th1, Th2 a Treg, mají vyšší počet buněk Th17. U CD4 / CD8 dvojitě pozitivní thymocyty od Ets knockout myší je potlačena jak suprese programů genové exprese odpovídající alternativním liniím, tak upregulace genů specifických pro T-buňky.[7] Existují také částečné defekty ve vývoji B buněk kostní dřeně se sníženou buněčností a neúčinným přechodem z pro-B do pre-B buněčných stádií.

Klinický význam

Metaanalýzy asociačních studií s více genomy naznačují asociaci SNP v lokusu ETS1 s psoriázou v evropských populacích. To není překvapující, protože Ets1 je negativní regulátor buněk Th17.

Nadměrná exprese Ets1 ve stratifikovaných dlaždicových epiteliálních buňkách způsobuje proonkogenní změny, jako je suspenze terminální diferenciace, vysoká sekrece matrixových metaloproteáz (Mmps), ligandy epidermálního růstového faktoru a zánětlivé mediátory.

Interakce

Ets1 přímo interaguje s různými transkripčními faktory. Jejich interakce vede k tvorbě multiproteinových komplexů. Když Ets1 interaguje s jinými transkripčními faktory (Runx1, Pax5, TFE3 a USF1), jeho konečný účinek na transkripci závisí na tom, zda je C-koncová doména fosforylována. Acetyltransferázy CBP a p300 se vážou na transaktivační doménu. AP1, STAT5 a VDR se vážou na C-koncovou doménu.

Bylo také prokázáno, že ETS1 komunikovat s TTRAP,[9] UBE2I[10] a Protein spojený se smrtí 6.[11]

Důležité je, že se ukázalo, že ETS1 je schopen vázat jak DNA vázanou na nukleosomy, tak i DNA s deplecí, přičemž jeho potlačení vede ke zvýšení obsazení nukleosomů v místech normálně vázaných ETS1. [7]

Interakce s promotory opravy DNA a proteiny

Promotory opravy DNA

Úroveň messengerové RNA a proteinu proteinu pro opravu DNA PARP1 jsou částečně kontrolovány úrovní exprese transkripčního faktoru ETS1, který interaguje s více vazebnými místy ETS1 v promotorové oblasti PARP1.[12] Stupeň, do kterého se transkripční faktor ETS1 může vázat na své vazebná místa na promotoru PARP1, závisí na stavu methylace CpG ostrovy ve vazebných místech ETS1 v promotoru PARP1.[13] Pokud tyto CpG ostrovy v ETS1 vazebných místech promotoru PARP1 jsou epigeneticky hypomethylovaný, je PARP1 exprimován na zvýšené úrovni.[13] Předpokládá se, že vysoké konstitutivní hladiny PARP1 u stoletých, které poskytují účinnější opravu DNA, přispívají k jejich neobvyklé dlouhověkosti. Tyto úrovně exprese PARP1 jsou považovány za způsobené změněnou epigenetickou kontrolou transaktivace exprese PARP1.[14]

Jak ukazují Wilson a kol.,[15] zvýšená exprese ETS1 způsobí, že asi 50 cílových genů zvýší expresi, včetně genů pro opravu DNA MUTYH, BARD1, ERCC1 a XPA. Zvýšená exprese ETS1 způsobuje odolnost vůči zabíjení buněk o cisplatina, o které se předpokládá, že je to částečně kvůli zvýšené expresi genů pro opravu DNA.

Interakce proteinů na opravu DNA

Funkce ETS1 jsou regulovány interakcemi protein - protein.[16][17] Zejména protein ETS1 interaguje s několika proteiny pro opravu DNA. ETS1 se váže na DNA-dependentní protein kinázu (DNA-PK) [kde je složen komplex DNA-PK DNA-PKcs a oprava DNA Ku (protein) a kde samotný Ku je heterodimer ze dvou polypeptidy, Ku70 (XRCC6) a Ku80 (XRCC5)].[17] Interakce ETS1 s DNA-PK fosforyluje ETS1.[17] Taková fosforylace ETS1 mění jeho repertoár cílového genu.[18] Samotná část Ku80 DNA-PK interaguje s ETS1 za účelem down-regulace alespoň jedné ze svých transkripčních aktivit.[17]

Jak ukazují Legrand et al.,[19] Protein ETS1 interaguje s proteinem PARP1. ETS1 aktivuje PARP1, což způsobí poly ADP-ribosylace samotného PARP1 a dalších proteinů, a to i v nepřítomnosti prořezané DNA. PARP1 (bez vlastní poly-ADP-ribosylace) je zase potřebný pro aktivaci transaktivační aktivity ETS1 na testovaném promotoru. Aktivní PARP1 následně způsobí poly ADP-ribosylaci ETS1 a zdá se, že podporuje ubikvitinaci ETS1 a proteazomální degradaci, což brání nadměrné aktivitě ETS1.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000134954 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032035 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Delattre O, Zucman J, Plougastel B, Desmaze C, Melot T, Peter M, Kovar H, Joubert I, de Jong P, Rouleau G (září 1992). „Genová fúze s doménou vázající DNA ETS způsobenou translokací chromozomů v lidských nádorech“. Příroda. 359 (6391): 162–5. Bibcode:1992 Natur.359..162D. doi:10.1038 / 359162a0. PMID  1522903. S2CID  4331584.
  6. ^ Dwyer J, Li H, Xu D, Liu JP (říjen 2007). "Transkripční regulace aktivity telomerázy: role rodiny transkripčních faktorů Ets". Annals of the New York Academy of Sciences. 1114 (1): 36–47. Bibcode:2007NYASA1114 ... 36D. doi:10.1196 / annals.1396.022. PMID  17986575. S2CID  44532648.
  7. ^ A b C Cauchy P, MA, Zacarias-Cabeza J, Vanhille L (05.05.2016). „Dynamický nábor Ets1 do oblastí zesilovačů obsazených i vyčerpaných nukleosomy zprostředkovává přechod transkripčního programu během časné diferenciace T-buněk“. Výzkum nukleových kyselin. 44 (8): 3567–85. doi:10.1093 / nar / gkv1475. ISSN  0305-1048. PMC  4856961. PMID  26673693.
  8. ^ Wasylyk B, Hagman J, Gutierrez-Hartmann A (1998). "Ets transkripční faktory: nukleární efektory signální dráhy Ras-MAP-kinázy". Trends Biochem. Sci. 23 (6): 213–6. doi:10.1016 / S0968-0004 (98) 01211-0. PMID  9644975.
  9. ^ Pei H, Yordy JS, Leng Q, Zhao Q, Watson DK, Li R (květen 2003). „EAPII interaguje s ETS1 a moduluje jeho transkripční funkci“. Onkogen. 22 (18): 2699–709. doi:10.1038 / sj.onc.1206374. PMID  12743594.
  10. ^ Hahn SL, Wasylyk B, Criqui-Filipe P, Criqui P (září 1997). „Modulace transkripční aktivity ETS-1 huUBC9, enzymem konjugujícím s ubikvitinem“. Onkogen. 15 (12): 1489–95. doi:10.1038 / sj.onc.1201301. PMID  9333025. S2CID  26170389.
  11. ^ Li R, Pei H, Watson DK, Papas TS (únor 2000). „EAP1 / Daxx interaguje s ETS1 a potlačuje transkripční aktivaci cílových genů ETS1“. Onkogen. 19 (6): 745–53. doi:10.1038 / sj.onc.1203385. PMID  10698492.
  12. ^ Soldatenkov VA, Albor A, Patel BK, Dreszer R, Dritschilo A, Notario V (1999). „Regulace promotoru lidské poly (ADP-ribózy) polymerázy transkripčním faktorem ETS“. Onkogen. 18 (27): 3954–62. doi:10.1038 / sj.onc.1202778. PMID  10435618.
  13. ^ A b Bi FF, Li D, Yang Q (2013). "Hypomethylace vazebných míst transkripčního faktoru ETS a upregulace exprese PARP1 u rakoviny endometria". Biomed Res Int. 2013: 946268. doi:10.1155/2013/946268. PMC  3666359. PMID  23762867.
  14. ^ Chevanne M, Calia C, Zampieri M, Cecchinelli B, Caldini R, Monti D, Bucci L, Franceschi C, Caiafa P (2007). „Oprava poškození oxidační DNA a exprese parp 1 a parp 2 v buňkách B lymfocytů imortalizovaných virem Epstein-Barrové od mladých subjektů, starých subjektů a stoletých lidí“. Rejuvenation Res. 10 (2): 191–204. doi:10.1089 / rej.2006.0514. PMID  17518695.
  15. ^ Wilson LA, Yamamoto H, Singh G (2004). "Role transkripčního faktoru Ets-1 v rezistenci na cisplatinu". Mol. Cancer Ther. 3 (7): 823–32. PMID  15252143.
  16. ^ Li R, Pei H, Watson DK (2000). "Regulace funkce Ets interakcí protein - protein". Onkogen. 19 (55): 6514–23. doi:10.1038 / sj.onc.1204035. PMID  11175367.
  17. ^ A b C d Choul-li S, Drobecq H, Aumercier M (2009). „DNA-dependentní protein kináza je novým interakčním partnerem pro izoformy Ets-1“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 390 (3): 839–44. doi:10.1016 / j.bbrc.2009.10.059. PMID  19836356.
  18. ^ Shiina M, Hamada K, Inoue-Bungo T, Shimamura M, Uchiyama A, Baba S, Sato K, Yamamoto M, Ogata K (2015). „Nový alosterický mechanismus interakcí protein-DNA, který je základem fosforylačně závislé regulace expresí cílového genu Ets1“. J. Mol. Biol. 427 (8): 1655–69. doi:10.1016 / j.jmb.2014.07.020. PMID  25083921.
  19. ^ Legrand AJ, Choul-Li S, Spriet C, Idziorek T, Vicogne D, Drobecq H, Dantzer F, Villeret V, Aumercier M (2013). „Hladina proteinu Ets-1 je regulována poly (ADP-ribóza) polymerázou-1 (PARP-1) v rakovinných buňkách, aby se zabránilo poškození DNA.“. PLOS ONE. 8 (2): e55883. Bibcode:2013PLoSO ... 855883L. doi:10.1371 / journal.pone.0055883. PMC  3566071. PMID  23405229.

Další čtení

  • Reddy ES, Rao VN (1988). "Struktura, exprese a alternativní sestřih lidského c-ets-1 protoonkogenu". Onkogenní výzkum. 3 (3): 239–46. PMID  3060801.
  • Lincoln DW, Bove K (leden 2005). "Transkripční faktor Ets-1 u rakoviny prsu". Frontiers in Bioscience. 10 (1–3): 506–11. doi:10.2741/1546. PMID  15574387.

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.