TCF7L2 - TCF7L2

TCF7L2
Protein TCF7L2 PDB 1jdh.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTCF7L2, TCF-4, TCF4, transkripční faktor 7 jako 2
Externí IDOMIM: 602228 MGI: 1202879 HomoloGene: 7564 Genové karty: TCF7L2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomické umístění pro TCF7L2
Genomické umístění pro TCF7L2
Kapela10q25.2-q25.3Start112,950,247 bp[1]
Konec113,167,678 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TCF7L2 212762 s na fs.png

PBB GE TCF7L2 212759 s na fs.png

PBB GE TCF7L2 212761 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6934

21416

Ensembl

ENSG00000148737

ENSMUSG00000024985

UniProt

Q9NQB0

Q924A0

RefSeq (mRNA)
RefSeq (protein)
Místo (UCSC)Chr 10: 112,95 - 113,17 MbChr 19: 55,74 - 55,93 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Transkripční faktor 7 jako 2 (specifický pro T-buňky, HMG-box), také známý jako TCF7L2 nebo TCF4, je protein jednající jako transkripční faktor který je u lidí kódován TCF7L2 gen.[5][6] TCF7L2 gen je umístěn na chromozomu 10q25.2 – q25.3, obsahuje 19 exony a má autosomálně dominantní dědictví.[7][8] Jako člen Rodina TCF TCF7L2 může tvořit bipartitní transkripční faktor a ovlivňovat několik biologických cest, včetně Wnt signální cesta.[9]

Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v tomto genu je zvláště známo, že souvisí s vyšším rizikem rozvoje cukrovka typu 2,[9] gestační diabetes[10] a mnoho dalších nemocí.[11][12][13] SNP rs7903146, v genu TCF7L2, je dosud nejvýznamnějším genetickým markerem spojeným s rizikem cukrovky 2. typu.[14]

Struktura komplexu mezi TCF7L2 (oranžová), β-katenin (červená) a BCL9 (hnědý)[15]

Funkce

TCF7L2 je transkripční faktor ovlivňující transkripce několika geny čímž vykonává v buňce širokou škálu funkcí. Je členem rodiny TCF, který může tvořit bipartitní transkripční faktor (β-katenin /TCF ) vedle β-kateninu.[9] Bipartitní transkripční faktory mohou mít velký vliv na Wnt signální cesta.[9] Stimulace signální dráhy Wnt vede k asociaci β-kateninu s BCL9, translokace do jádra a asociace s TCF7L2,[16] což má za následek aktivaci cílových genů Wnt. Aktivace cílových genů Wnt specificky potlačuje syntézu proglukagonu v enteroendokrinních buňkách.[9][8] Potlačení TCF7L2 pomocí HMG-box represor (HBP1) inhibuje signalizaci Wnt.[9] TCF7L2 je tedy efektorem v signální cestě Wnt. Role TCF7L2 v metabolismu glukózy je vyjádřena v mnoha tkáních, jako jsou střeva, mozek, játra a kosterní svalstvo. TCF7L2 však nereguluje přímo metabolismus glukózy v β-buňky, ale reguluje metabolismus glukózy v tkáních pankreatu a jater.[17]

Gen TCF7L2 kódující transkripční faktor TCF7L2 vykazuje prostřednictvím svých polymorfismů více funkcí, a proto je znám jako pleiotropní gen. Citlivost T2DM na diabetes typu 2 se projevuje u nosičů TCF7L2 rs7903146C> T[18][19] a rs290481T> C[19] polymorfismy.[18][19] Polymorfismus TCF7L2 rs290481T> C však neprokázal žádnou významnou korelaci s náchylností k gestační diabetes mellitus (GDM) v čínské populaci Han, zatímco alely T rs7903146[19] a rs1799884[10] zvýšit náchylnost k GDM v čínské populaci Han.[19][10] Rozdíl v účincích různých polymorfismů genu naznačuje, že gen je skutečně pleiotropní.

Struktura

The TCF7L2 Gen kódující protein TCF7L2 je umístěn na chromozomu 10q25.2-q25.3. Gen obsahuje 19 exonů a má autozomálně dominantní dědičnost.[7][8] Z 19 exonů je 5 alternativní.[8] Protein TCF7L2 obsahuje 619 aminokyseliny a jeho molekulová hmotnost je 67919 Da.[20] Sekundární struktura TCF7L2 je a helix-turn-helix struktura.[21]

Distribuce tkání

TCF7L2 je primárně exprimován v mozku, játrech, střevech a tukových buňkách. Primárně nepůsobí v β-buňkách ve slinivce břišní.[22]

Klinický význam

Cukrovka typu 2

Několik jednonukleotidových polymorfismů v genu TCF7L2 bylo spojeno s diabetem typu 2. Studie provedené Ravindranathem Duggiralou a Michaelem Sternem v The University of Texas Health Science Center v San Antoniu jako první identifikovali silné vazba u cukrovky typu 2 v regionu dne Chromozom 10 u mexických Američanů [23] Tento signál byl později vylepšen Struanem Grantem a kolegy z Genetika dekódování a izolován na gen TCF7L2.[24] Molekulární a fyziologické mechanismy, které jsou základem asociace TCF7L2 s diabetem typu 2, jsou aktivně zkoumány, ale je pravděpodobné, že TCF7L2 má důležité biologické role ve více metabolických tkáních, včetně pankreatu, jater a tukové tkáně.[22][25] Polymorfismy TCF7L2 mohou zvýšit náchylnost k cukrovce typu 2 snížením produkce glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1).[9]

Gestační diabetes (GDM)

TCF7L2 moduluje pankreatický ostrůvek Funkce β-buněk silně implikuje její významnou asociaci s GDM riziko.[10] T alely rs7903146[19] a rs1799884[10] Polymorfismy TCF7L2 zvyšují náchylnost k GDM v čínské populaci Han.[19][10]

Rakovina

TCF7L2 hraje roli v kolorektální karcinom.[11] A mutace posunu snímků TCF7L2 poskytlo důkaz, že TCF7L2 je zapojen do kolorektálního karcinomu.[26][27] Ztlumení TCF7L2 v KM12 buňky kolorektálního karcinomu poskytly důkaz, že TCF7L2 hrála roli v proliferace a metastáza rakovinných buněk u kolorektálního karcinomu.[11]

Varianty genu se s největší pravděpodobností účastní mnoha dalších typů rakoviny.[28] TCF7L2 je nepřímo zapojen do rakovina prostaty prostřednictvím své role při aktivaci PI3K / Akt dráha, cesta podílející se na rakovině prostaty.[29]

Schizofrenie

Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v genu TCF7L2 ukázaly zvýšení náchylnosti k schizofrenie v arabských, evropských a čínských populacích Han.[Citace je zapotřebí ] V čínské populaci Han, SNP rs12573128[12] v TCF7L2 je varianta, která byla spojena se zvýšením rizika schizofrenie. Tento marker se používá jako pre-diagnostický marker pro schizofrenii.[12]

Roztroušená skleróza

TCF7L2 je po proudu od WNT /β-katenin cesty. Byla spojena aktivace drah WNT / β-katenin demyelinizace v roztroušená skleróza.[13] TCF7L2 je během raného období neregulovaný remyelinizace, což vede vědce k domněnce, že je součástí remyelinizace.[13] TCF7L2 může působit v závislosti nebo nezávisle na drahách WNT / β-katenin.[13]

Modelové organismy

Modelové organismy byly použity při studiu funkce TCF7L2. Podmíněný knockout myš linka volala Tcf7l2tm1a (EUCOMM) Wtsi byl vygenerován na Wellcome Trust Sanger Institute.[30] Samci a samice prošli standardizací fenotypová obrazovka[31] k určení účinků vypuštění.[32][33][34][35] Další provedená vyšetření: - Hloubková imunologická fenotypizace[36]

Variace genu kódujícího protein se vyskytují u potkanů, ryb zebry, drosophily a pučících kvasinek.[37] Všechny tyto organismy lze proto použít jako modelové organismy při studiu funkce TCF7L2.

Nomenklatura

TCF7L2 je symbol oficiálně schválený Výbor pro genovou nomenklaturu HUGO pro transkripční faktor 4 gen (TCF4).

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000148737 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024985 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: TCF7L2“.
  6. ^ Castrop J, van Norren K, Clevers H (únor 1992). „Genová rodina transkripčních faktorů HMG-box s homologií k TCF-1“. Výzkum nukleových kyselin. 20 (3): 611. doi:10.1093 / nar / 20.3.611. PMC  310434. PMID  1741298.
  7. ^ A b „TCF7L2 transkripční faktor 7 jako 2 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2017-11-30.
  8. ^ A b C d Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): PŘEPISOVACÍ FAKTOR 7 JAKO 2; TCF7L2 - 602228 {
  9. ^ A b C d E F G Jin T, Liu L (listopad 2008). „Efektor signální dráhy Wnt TCF7L2 a diabetes mellitus 2. typu“. Molekulární endokrinologie. 22 (11): 2383–92. doi:10.1210 / me.2008-0135. PMID  18599616.
  10. ^ A b C d E F Zhang C, Bao W, Rong Y, Yang H, Bowers K, Yeung E, Kiely M (2013-05-19). „Genetické varianty a riziko gestačního diabetes mellitus: systematický přehled“. Aktualizace lidské reprodukce. 19 (4): 376–90. doi:10.1093 / humupd / dmt013. PMC  3682671. PMID  23690305.
  11. ^ A b C Torres S, García-Palmero I, Marín-Vicente C, Bartolomé RA, Calviño E, Fernández-Aceñero MJ, Casal JI (listopad 2017). "Proteomická charakterizace transkripčních a sestřihových faktorů spojených s metastatickým fenotypem u rakoviny tlustého střeva" (PDF). Journal of Proteome Research. 17 (1): 252–264. doi:10.1021 / acs.jproteome.7b00548. hdl:10261/160082. PMID  29131639.
  12. ^ A b C Liu L, Li J, Yan M, Li J, Chen J, Zhang Y, Zhu X, Wang L, Kang L, Yuan D, Jin T (duben 2017). „Polymorfismy TCF7L2 a riziko schizofrenie u čínské populace Han“. Cílový cíl. 8 (17): 28614–28620. doi:10.18632 / oncotarget.15603. PMC  5438676. PMID  28404897.
  13. ^ A b C d Vallée A, Vallée JN, Guillevin R, Lecarpentier Y (září 2017). „Interakce mezi kanonickou cestou WNT / beta-kateninem a PPAR gama na neuroinflamaci, demyelinaci a remyelinizaci u roztroušené sklerózy“. Buněčná a molekulární neurobiologie. 38 (4): 783–795. doi:10.1007 / s10571-017-0550-9. PMID  28905149. S2CID  4620853.
  14. ^ Vaquero AR, Ferreira NE, Omae SV, Rodrigues MV, Teixeira SK, Krieger JE, Pereira AC (říjen 2012). „Využívání prostředí genové sítě k disekci genotypových účinků genetické varianty TCF7L2 na cukrovku a kardiovaskulární riziko“. Fyziologická genomika. 44 (19): 903–14. doi:10.1152 / physiolgenomics.00030.2012. PMID  22872755.
  15. ^ PDB: 2GL7​; Sampietro J, Dahlberg CL, Cho USA, Hinds TR, Kimelman D, Xu W (říjen 2006). "Krystalová struktura komplexu beta-katenin / BCL9 / Tcf4". Molekulární buňka. 24 (2): 293–300. doi:10.1016 / j.molcel.2006.09.001. PMID  17052462.
  16. ^ Lee JM, Dedhar S, Kalluri R, Thompson EW (březen 2006). „Přechod epiteliálně-mezenchymální: nové poznatky o signalizaci, vývoji a nemoci“. The Journal of Cell Biology. 172 (7): 973–81. doi:10.1083 / jcb.200601018. PMC  2063755. PMID  16567498.
  17. ^ Facchinello N, Tarifeño-Saldivia E, Grisan E, Schiavone M, Peron M, Mongera A, Ek O, Schmitner N, Meyer D, Peers B, Tiso N, Argenton F (srpen 2017). „Tcf7l2 hraje pleiotropní roli při kontrole homeostázy glukózy, morfologie slinivky břišní, vaskularizace a regenerace“. Vědecké zprávy. 7 (1): 9605. Bibcode:2017NatSR ... 7.9605F. doi:10.1038 / s41598-017-09867-x. PMC  5575064. PMID  28851992.
  18. ^ A b Chen Y, Zhao Y, Li YB, Wang YJ, Zhang GZ (leden 2018). „Detekce SNP genů citlivosti na T2DM technikou detekce ligázy - fluorescenční nanosféra“. Analytická biochemie. 540–541 (dodatek C): 38–44. doi:10.1016 / j.ab.2017.11.003. PMID  29128291.
  19. ^ A b C d E F G Zhu L, Xie Z, Lu J, Hao Q, Kang M, Chen S, Tang W, Ding H, Chen Y, Liu C, Wu H (září 2017). „TCF7L2 rs290481 T> C polymorfismus je spojen se zvýšeným rizikem diabetes mellitus 2. typu a hladinou glukózy v plazmě nalačno“. Cílový cíl. 8 (44): 77000–77008. doi:10.18632 / oncotarget.20300. PMC  5652758. PMID  29100364.
  20. ^ Databáze, GeneCards Human Gene. "TCF7L2 Gene - GeneCards | TF7L2 Protein | TF7L2 Antibody". www.genecards.org. Citováno 2017-11-30.
  21. ^ „TCF7L2 - transkripční faktor podobný 7 - Homo sapiens (člověk) - gen a protein TCF7L2“. www.uniprot.org. Citováno 2017-11-30.
  22. ^ A b Nobrega MA (březen 2013). „TCF7L2 a metabolismus glukózy: čas pohlédnout za pankreas“. Cukrovka. 62 (3): 706–8. doi:10 2337 / db12-1418. PMC  3581232. PMID  23431017.
  23. ^ Duggirala R, Blangero J, Almasy L, Dyer TD, Williams KL, Leach RJ, O'Connell P, Stern MP (duben 1999). „Spojení s diabetes mellitus 2. typu a s věkem při nástupu do genetického umístění na chromozomu 10q u mexických Američanů“. American Journal of Human Genetics. 64 (4): 1127–40. doi:10.1086/302316. PMC  1377837. PMID  10090898.
  24. ^ Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, Sainz J, Helgason A, Stefansson H, Emilsson V, Helgadottir A, Styrkarsdottir U, Magnusson KP, Walters GB, Palsdottir E, Jonsdottir T, Gonsdottir T, Gons , Saemundsdottir J, Wilensky RL, poslanec Reilly, Rader DJ, Bagger Y, Christiansen C, Gudnason V, Sigurdsson G, Thorsteinsdottir U, Gulcher JR, Kong A, Stefansson K (březen 2006). „Varianta genu transkripčního faktoru 7 typu 2 (TCF7L2) přináší riziko cukrovky 2. typu“. Genetika přírody. 38 (3): 320–3. doi:10.1038 / ng1732. PMID  16415884. S2CID  28825825.
  25. ^ Jin T (červen 2016). „Současné porozumění úloze efektoru signální dráhy Wnt TCF7L2 v homeostáze glukózy“. Endokrinní hodnocení. 37 (3): 254–77. doi:10.1210 / er.2015-1146. PMID  27159876.
  26. ^ Slattery ML, Folsom AR, Wolff R, Herrick J, Caan BJ, Potter JD (duben 2008). „Polymorfismus typu transkripčního faktoru 7 a rakovina tlustého střeva“. Epidemiologie rakoviny, biomarkery a prevence. 17 (4): 978–82. doi:10.1158 / 1055-9965.EPI-07-2687. PMC  2587179. PMID  18398040.
  27. ^ Hazra A, Fuchs CS, Chan AT, Giovannucci EL, Hunter DJ (listopad 2008). „Sdružení polymorfismu TCF7L2 s kolorektálním karcinomem a rizikem adenomu“. Příčiny a kontrola rakoviny. 19 (9): 975–80. doi:10.1007 / s10552-008-9164-3. PMC  2719293. PMID  18478343.
  28. ^ Tang W, Dodge M, Gundapaneni D, Michnoff C, Roth M, Lum L (červenec 2008). „Celo genomový screening RNAi pro komponenty dráhy Wnt / beta-katenin identifikuje neočekávané role transkripčních faktorů TCF u rakoviny“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (28): 9697–702. Bibcode:2008PNAS..105,9697T. doi:10.1073 / pnas.0804709105. PMC  2453074. PMID  18621708.
  29. ^ Sun P, Xiong H, Kim TH, Ren B, Zhang Z (únor 2006). „Pozitivní interregulace mezi signalizací faktoru 4 beta-katenin / T-buňkou a signalizací endotelinu-1 potencuje proliferaci a přežití buněk rakoviny prostaty“. Molekulární farmakologie. 69 (2): 520–31. doi:10,1124 / mol. 105,019620. PMID  16291872. S2CID  10148857.
  30. ^ Gerdin AK (2010). „Genetický program Sanger Mouse: vysoká propustnost charakterizace knockoutovaných myší“. Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  31. ^ „Mezinárodní konsorcium pro fenotypizaci myší“.
  32. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, Mujica AO, Thomas M, Harrow J, Cox T, Jackson D, Severin J, Biggs P, Fu J, Nefedov M, de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A (červen 2011). „Podmíněný knockoutový zdroj pro celogenomové studium funkce myšího genu“. Příroda. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038 / příroda10163. PMC  3572410. PMID  21677750.
  33. ^ Dolgin E (červen 2011). „Knihovna myší je vyřazena“. Příroda. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038 / 474262a. PMID  21677718.
  34. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (leden 2007). "Myš ze všech důvodů". Buňka. 128 (1): 9–13. doi:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID  17218247. S2CID  18872015.
  35. ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, Salisbury J, Clare S, Ingham NJ, Podrini C, Houghton R, Estabel J, Bottomley JR, Melvin DG, Sunter D, Adams NC, Tannahill D , Logan DW, Macarthur DG, Flint J, Mahajan VB, Tsang SH, Smyth I, Watt FM, Skarnes WC, Dougan G, Adams DJ, Ramirez-Solis R, Bradley A, Steel KP (červenec 2013). „Generace v celém genomu a systematické fenotypování knockoutovaných myší odhaluje nové role mnoha genů“. Buňka. 154 (2): 452–64. doi:10.1016 / j.cell.2013.06.022. PMC  3717207. PMID  23870131.
  36. ^ „Konsorcium pro infekci a imunitu Imunofenotypizace (3i)“.
  37. ^ „MARRVEL: Výsledek hledání“. marrvel.org. Citováno 2017-11-30.

Další čtení

externí odkazy

  • TCF7L2 zde nazývá funkce TCF4 na tomto webu Wnt pathway: Signální molekuly Wnt TCF
  • Stanovení struktury TCF7L2: Vstup PDB 2GL7 a související publikace o PubMed
  • PubMed GeneRIFs (souhrny souvisejících vědeckých publikací) - [1]
  • GeneCard Weizmann Institute pro TCF7L2
  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q9NQB0 (Transkripční faktor 7 jako 2) na PDBe-KB.