NKX3-1 - NKX3-1

NKX3-1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNKX3-1, BAPX2, NKX3, NKX3.1, NKX3A, NK3 homeobox 1
Externí IDOMIM: 602041 MGI: 97352 HomoloGene: 4494 Genové karty: NKX3-1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 8 (lidský)
Chr.Chromozom 8 (lidský)[1]
Chromozom 8 (lidský)
Genomic location for NKX3-1
Genomic location for NKX3-1
Kapela8p21.2Start23,678,697 bp[1]
Konec23,682,938 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NKX3-1 209706 at fs.png

PBB GE NKX3-1 211497 x at fs.png

PBB GE NKX3-1 211498 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4824

18095

Ensembl

ENSG00000167034

ENSMUSG00000022061

UniProt

Q99801

P97436

RefSeq (mRNA)

NM_001256339
NM_006167

NM_010921

RefSeq (protein)

NP_001243268
NP_006158

NP_035051

Místo (UCSC)Chr 8: 23,68 - 23,68 MbChr 14: 69,19 - 69,19 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Homeoboxový protein Nkx-3.1, také známé jako NKX3-1, NKX3, BAPX2, NKX3A a NKX3.1 je protein že u lidí je kódován NKX3-1 gen nachází se na chromozomu 8p.[5] NKX3-1 je prostatická supresor nádoru gen.

NKX3-1 je androgen -regulované, specifické pro prostatu homeobox gen, jehož exprese je převážně lokalizována do epitelu prostaty. Působí jako transkripční faktor který má zásadní funkci ve vývoji prostaty a potlačení nádoru. Je to negativní regulátor růstu epiteliálních buněk v tkáni prostaty. Homeobox NKX3-1 protein je kódován NKX3-1 gen.[5]

Funkce

Transkripční faktor obsahující homeodoménu NKX3A je domnělý supresor nádoru prostaty, který je exprimován převážně prostaticky specifickým a androgenem regulovaným způsobem. Ztráta exprese proteinu NKX3A je běžným nálezem u lidských karcinomů prostaty a prostatické intraepiteliální neoplazie.[6]

Gen

U lidí je NKX3-1 Gen se nachází na chromozomu 8p21.2 se 4 exony.[7] 8p chromozom je oblast, o které se často uvádí, že prochází a ztráta heterozygotnosti (LOH) spojené s dediferenciací tkání a ztrátou androgenní odezvy během progrese rakovina prostaty. Bylo hlášeno, že LOH je pozorován u 12-89% vysoce kvalitní prostatické intraepiteliální neoplazie (PIN) a 35-86% prostatických adenokarcinomů. Frekvence ztráty heterozygozity na chromozomu 8p se zvyšuje s pokročilým stupněm a stádiem rakoviny prostaty.[8]

Struktura

NKX3-1 obsahuje dva exony kódující protein 234 aminokyselin včetně homeodomény. 234 aminokyselin je 35-38 kDa. Je přítomna jedna N-terminální doména, jedna homeodoména a jedna C-terminální doména. Pozorovaná interakce mezi NKX3-1 a sérovým faktorem odezvy (SRF) naznačuje, že na interakci se podílejí amino-koncové domény. Synergická transkripční aktivace vyžaduje jak interakce na více rozhraní protein-protein, tak interakce protein-DNA. To naznačuje, že jeden mechanismus aktivace transkripce závislé na NKX3-1 v epitelu prostaty vyžaduje kombinatorické interakce s dalšími faktory exprimovanými v těchto buňkách[9]

V roce 2000 byla z knihovny cDNA lidské prostaty získána cDNA NKX3-1 v plné délce. Korkmaz a kol.[10] identifikoval 3 sestřihové varianty s delecemi v N-koncové oblasti a také variantu na pozici 137 v doméně homeoboxu. Exprese NKX3-1 byla vizualizována pomocí fluorescenční mikroskopie s využitím GFP-NKX3-1 v jádře.

Funkce

Exprese NKX3-1 působí jako transkripční faktor, o kterém bylo zjištěno, že hraje hlavní roli ve vývoji prostaty a potlačení nádoru. Ztráta exprese NKX3-1 je často pozorována u prostaty tumorigeneze a bylo pozorováno, že je výsledkem alelické ztráty, methylace a post transkripčního umlčení.[11] Exprese NKX3-1 je pozorována v epitelu prostaty, varlat, močovodu a plicních průduškách.

NKX3-1 se váže na DNA, aby potlačil transkripci, a také interaguje s transkripčními faktory, jako je faktor odezvy séra, pro zvýšení transkripční aktivace. Wang a kol.[12] prokázali, že NKX3-1 označuje populaci kmenových buněk, která funguje během regenerace prostaty. Genetické označení linie ukázalo, že vzácné luminální buňky, které exprimují NKX3-1 v nepřítomnosti testikulárních androgenů, jsou bipotenciální a mohou se samy obnovovat in vivo. Jednobuněčné transplantační testy ukázaly, že kastr rezistentní buňky exprimující NKX3-1 (CARN) mohou rekonstituovat prostatické kanály v ledvinných štěpech. Funkční testy NKX3-1 mutovaných myší při sériové regeneraci prostaty naznačují, že NKX3-1 je nutný pro údržbu kmenových buněk. Cílená delece genu PTEN v CARN navíc vedla k rychlé tvorbě karcinomu po regeneraci zprostředkované androgenem. To naznačuje, že CARN představují novou populaci luminálních kmenových buněk, která je účinným cílem pro onkogenní transformaci u rakoviny prostaty.

Bylo také zjištěno, že je to nezbytné v pluripotence z kmenové buňky použitím Faktory Yamanaka.[13]

Nařízení

V roce 2010 se ukázalo, že NKX3-1 byl řízen ERG a ESE3 jak přímo, tak indukcí EZH2 (Polycomb group pcg).[14]

Objev

Pomocí přístupu náhodného sekvenování cDNA He et al.[15] klonoval nový gen specifický pro prostatu, který kódoval protein obsahující homeobox. Gen, který symbolizovali NKX3-1, kódoval polypeptid s 234 aminokyselinami s největší homologií s genem NK3 Drosophila. Analýza Northern blot ukázala, že NKX3.1 měl jedinečně omezený vzor tkáňové exprese, přičemž mRNA byla hojná v prostatě, nižší hladiny ve varlatech a chyběly ve všech ostatních testovaných tkáních. Exprese proteinu NKX3-1 byla detekována na hormonálně citlivou buněčnou linii karcinomu prostaty pozitivní na androgenní receptory, ale chyběla v buněčných liniích karcinomu prostaty negativních na androgenní receptory i v jiných buněčných liniích různého původu. Souvislost mezi androgenní stimulací a NKX3-1 byla objevena použitím linie karcinomu závislé na androgenu. Vědci navrhli, že NKX3-1 Gen hraje roli v androgenní diferenciaci prostatické tkáně, stejně jako ve ztrátě diferenciace během progrese rakoviny prostaty.

Role v nemoci

Rakovina prostaty je nejčastěji diagnostikovanou rakovinou u amerických mužů a druhou nejčastější příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou.[16] Rakovina prostaty se vyskytuje převážně v periferní zóně lidské prostaty, méně než 10% případů se nachází v centrální zóně. Onemocnění se vyvíjí v důsledku časové a prostorové ztráty bazálního epiteliálního kompartmentu, jakož i zvýšené proliferace a dediferenciace luminálních (sekrečních) epiteliálních buněk. Rakovina prostaty se obvykle vyskytuje u mužů ve věku nad 60 let a její výskyt se zvyšuje s rostoucím věkem.

NKX3-1 hraje zásadní roli v normálním vývoji myší prostaty. Ztráta funkce NKX3-1 vede k poruchám sekrece proteinů prostaty i duktální morfogenezi. Ztráta funkce také přispívá ke karcinogenezi prostaty.

NKX3-1 byl zaveden jako marker pro identifikaci metastatických nádorů.[8] Kromě toho jsou protilátky anti-NKX3-1 citlivější a specifičtější metodou pro diagnostiku metastatických adenokarcinomů prostaty ve vzdálených místech.[17]

Interakce

Bylo prokázáno, že NKX3-1 komunikovat s SPDEF.[18]

Ukázalo se, že stabilita proteinu NKX3-1 je regulována fosforylací.[19]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000167034 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022061 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b He WW, Sciavolino PJ, Wing J, Augustus M, Hudson P, Meissner PS, Curtis RT, Shell BK, Bostwick DG, Tindall DJ, Gelmann EP, Abate-Shen C, Carter KC (červenec 1997). „Nový lidský prostatický specifický, androgenem regulovaný homeoboxový gen (NKX3.1), který se mapuje na 8p21, oblast často deletovanou u rakoviny prostaty“. Genomika. 43 (1): 69–77. doi:10.1006 / geno.1997.4715. PMID  9226374.
  6. ^ "Entrez Gene: NKX3-1 NK3 transkripční faktor související, lokus 1 (Drosophila)".
  7. ^ "NCBI - diagnostika blokování chyby WWW". www.ncbi.nlm.nih.gov.
  8. ^ A b Gurel B, Ali TZ, Montgomery EA, Begum S, Hicks J, Goggins M, Eberhart CG, Clark DP, Bieberich CJ, Epstein JI, De Marzo AM (srpen 2010). "NKX3.1 jako marker prostatického původu v metastatických nádorech". American Journal of Surgical Pathology. 34 (8): 1097–1105. doi:10.1097 / PAS.0b013e3181e6cbf3. PMC  3072223. PMID  20588175.
  9. ^ Zhang Y, Fillmore RA, Zimmer WE (březen 2008). "Strukturální a funkční analýza domén zprostředkujících interakci mezi dudovým homologem, Nkx3.1 a sérovým faktorem odezvy". Experimentální biologie a medicína. 233 (3): 297–309. doi:10.3181 / 0709-RM-236. PMID  18296735. S2CID  9377426.
  10. ^ Korkmaz KS, Korkmaz CG, Ragnhildstveit E, Kizildag S, Pretlow TG, Saatcioglu F (prosinec 2000). "Sekvence cDNA v plné délce a genomová organizace lidského NKX3A - alternativní formy a regulace jak androgeny, tak estrogeny". Gen. 260 (1–2): 25–36. doi:10.1016 / S0378-1119 (00) 00453-4. PMID  11137288.
  11. ^ Abate-Shen C, Shen MM, Gelmann E (červenec 2008). „Integrace diferenciace a rakoviny: gen homeoboxu Nkx3.1 v organogenezi a karcinogenezi prostaty“. Diferenciace; Výzkum v oblasti biologické rozmanitosti. 76 (6): 717–727. doi:10.1111 / j.1432-0436.2008.00292.x. PMC  3683569. PMID  18557759.
  12. ^ Wang X, Kruithof-de Julio M, Economides KD, Walker D, Yu H, Halili MV, Hu YP, Price SM, Abate-Shen C, Shen MM (září 2009). „Luminální epiteliální kmenová buňka, která je buňkou původu pro rakovinu prostaty“. Příroda. 461 (7263): 495–500. Bibcode:2009 Natur.461..495W. doi:10.1038 / nature08361. PMC  2800362. PMID  19741607.
  13. ^ „Vědci identifikují protein nezbytný pro výrobu kmenových buněk“.
  14. ^ Kunderfranco P, Mello-Grand M, Cangemi R, Pellini S, Mensah A, Albertini V, Malek A, Chiorino G, Catapano CV, Carbone GM (2010). „Transkripční faktory ETS řídí transkripci EZH2 a epigenetické umlčování tumor supresorového genu Nkx3.1 u rakoviny prostaty“. PLOS ONE. 5 (5): e10547. Bibcode:2010PLoSO ... 510547K. doi:10.1371 / journal.pone.0010547. PMC  2866657. PMID  20479932.
  15. ^ He WW, Sciavolino PJ, Wing J, Augustus M, Hudson P, Meissner PS, Curtis RT, Shell BK, Bostwick DG, Tindall DJ, Gelmann EP, Abate-Shen C, Carter KC (červenec 1997). „Nový lidský prostatický specifický, androgenem regulovaný homeoboxový gen (NKX3.1), který se mapuje na 8p21, oblast často deletovanou u rakoviny prostaty“. Genomika. 43 (1): 69–77. doi:10.1006 / geno.1997.4715. PMID  9226374.
  16. ^ „http://www.cancer.org/cancer/prostatecancer/“. www.cancer.org. Externí odkaz v | název = (Pomoc)
  17. ^ Chuang AY, DeMarzo AM, Veltri RW, Sharma RB, Bieberich CJ, Epstein JI (srpen 2007). „Imunohistochemická diferenciace vysoce kvalitního karcinomu prostaty od uroteliálního karcinomu“. American Journal of Surgical Pathology. 31 (8): 1246–1255. doi:10.1097 / PAS.0b013e31802f5d33. PMID  17667550. S2CID  11535862.
  18. ^ Chen H, Nandi AK, Li X, Bieberich CJ (leden 2002). „NKX-3.1 interaguje s faktorem Ets odvozeným od prostaty a reguluje aktivitu promotoru PSA“. Výzkum rakoviny. 62 (2): 338–40. PMID  11809674.
  19. ^ Padmanabhan A, Gosc EB, Bieberich CJ (květen 2013). „Stabilizace prostatického specifického nádorového supresoru NKX3.1 onkogenní proteinovou kinázou Pim-1 v buňkách rakoviny prostaty“. Journal of Cellular Biochemistry. 114 (5): 1050–7. doi:10.1002 / jcb.24444. PMID  23129228. S2CID  29814674.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.