Homeoboxový protein Nkx-2.5 - Homeobox protein Nkx-2.5

NKX2-5
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNKX2-5, CHNG5, CSX, CSX1, HLHS2, NKX2.5, NKX2E, NKX4-1, VSD3, NK2 homeobox 5
Externí IDOMIM: 600584 MGI: 97350 HomoloGene: 3230 Genové karty: NKX2-5
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomic location for NKX2-5
Genomic location for NKX2-5
Kapela5q35.1Start173,232,109 bp[1]
Konec173,235,311 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NKX2-5 206578 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1482

18091

Ensembl

ENSG00000183072

ENSMUSG00000015579

UniProt

P52952

P42582

RefSeq (mRNA)

NM_004387
NM_001166175
NM_001166176

NM_008700

RefSeq (protein)

NP_001159647
NP_001159648
NP_004378

NP_032726

Místo (UCSC)Chr 5: 173,23 - 173,24 MbChr 17: 26,84 - 26,85 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Homeoboxový protein Nkx-2.5 je protein že u lidí je kódován NKX2,5 gen.[5][6][7]

Funkce

Homeobox -obsahující geny hrají klíčovou roli při regulaci tkáňově specifické genové exprese nezbytné pro diferenciaci tkáně, jakož i při určování časových a prostorových vzorců vývoje (Shiojima et al., 1995). Bylo prokázáno, že a Drosophila gen obsahující homeobox zvaný „tinman“ je exprimován ve vyvíjející se hřbetní cévě a v ekvivalentu srdce obratlovců. Mutace v tinmanu vedou ke ztrátě tvorby srdce v embryu, což naznačuje, že tinman je nezbytný pro Drosophila tvorba srdce. Kromě toho je hojná exprese Csx, předpokládaného myšího homologu tinmana, pozorována pouze v srdci od doby srdeční diferenciace. CSX, lidský homolog myšího Csx, má sekvenci homeodomény identickou se sekvencí Csx a je exprimován pouze v srdci, což opět naznačuje, že CSX hraje důležitou roli při tvorbě lidského srdce.[7]U lidí je správná exprese NKX2-5 nezbytná pro rozvoj síňové, komorové a konotrunkální septace, tvorbu atrioventrikulárních (AV) chlopní a udržování AV vedení. Mutace v expresi jsou spojeny s vrozenými srdečními chorobami (CHD) a souvisejícími onemocněními. Pacienti s mutacemi NKX2-5 běžně vykazují blokádu AV vedení a defekty síňového septa (ASD). V poslední době byly rozsáhle zkoumány postnatální role srdečních transkripčních faktorů. V souladu s přímou transaktivací mnoha srdečních genů reaktivovaných v reakci na hypertrofickou stimulaci se srdeční transkripční faktory hluboce podílejí na generování srdeční hypertrofie nebo na kardioprotekci před cytotoxickým stresem v dospělém srdci. Transkripční faktor Nkx-2.5 může pomoci myocytům snášet cytotoxický stres, je však zapotřebí dalšího zkoumání v této oblasti.[8]

Geny homeoboxu NK-2 jsou rodinou geny které kódují četné transkripční faktory, které dále pomáhají při vývoji mnoha struktur včetně štítné žlázy, tlustého střeva a srdce.[9][10][11] Z genů NK-2 se transkripční faktor Nkx-2,5 většinou podílí na vývoji srdce a defekty tohoto genu mohou vést k vrozené srdeční vady včetně, ale bez omezení na, defekty síňového septa.[12] Nkx-2.5 je exprimován v prekurzorových srdečních buňkách a tato exprese je nezbytná, aby vedla ke správnému vývoji srdce.[13] V Nkx-2.5 gen knock out u myší bylo zjištěno, že subjekty vyvolaly vrozené srdeční vady tím, že vedly k rozdílně exprimovaným genům.[14] V případě ztráty funkce Nkx-2,5 se u testovaných subjektů vyvinula zvýšená srdeční frekvence a snížená variabilita srdeční frekvence.[15] Tento objev naznačuje, že Nkx-2.5 je nezbytný pro správné formátování srdce i pro správnou funkci srdce po formátování. Bylo také prokázáno, že Nkx-2.5 se váže na promotor FGF-16 a regulovat jeho výraz. Toto zjištění naznačuje, že Nkx-2.5 se podílí na srdečním poškození prostřednictvím cytotoxických účinků.[16]

Interakce

Během embryogeneze je NKX2-5 exprimován v časných buňkách mezodermu srdce v levé komoře a síních. V časné kardiogenezi se srdeční prekurzorové buňky ze srdečního půlměsíce shromažďují podél ventrální středové linie vyvíjejícího se embrya a tvoří lineární srdeční trubici. U Nkx2-5 knock out myší se srdeční vývoj zastaví ve stadiu lineární srdeční trubice a naruší se morfogeneze smyčky.

Bylo prokázáno, že NKX2.5 komunikovat s GATA4[17][18][19] a TBX5.[17][20]NKX 2.5 je transkripční faktor, který reguluje vývoj srdce ze srdečního půlměsíce splanchnického mezodermu u lidí.[21] NKX2.5 je závislá na dráze JAK-STAT[22] a pracuje společně s transkripčními faktory MEF2, HAND1 a HAND2, aby během počátečního vývoje srdce řídily srdeční smyčku. NKX2,5 u obratlovců je ekvivalentní genu „tinman“ v Drosophila a přímo aktivuje gen MEF2 k řízení diferenciace kardiomyocytů. NKX2.5 působí v a Pozitivní zpětná vazba smyčka s transkripčními faktory GATA k regulaci tvorby kardiomyocytů. NKX2.5 ovlivňuje transkripční faktory HAND1 a HAND2, které kontrolují základní asymetrický vývoj srdečních komor. Ukázalo se, že tento gen hraje roli v systému vedení srdce postnatálně.[23] NKX2-5 je také zapojen do vnitřních mechanismů, které rozhodují o buněčném osudu komor a síní. Během tvorby komorové komory jsou nutné NKX2-5 a NKX2-7 k udržení buněčné identity kardiomyocytů. Represe obou genů vede k diferenciaci kardiomyocytů k posunu směrem k identitě síňové komory. Mutace Nbx2,5 byla také spojována s preeklampsií; ačkoli v této oblasti stále probíhá výzkum.[24]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000183072 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000015579 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Shiojima I, Komuro I, Inazawa J, Nakahori Y, Matsushita I, Abe T, Nagai R, Yazaki Y (květen 1995). "Přiřazení genu srdečního homeoboxu CSX k lidskému chromozomu 5q34". Genomika. 27 (1): 204–6. doi:10.1006 / geno.1995.1027. PMID  7665173.
  6. ^ Turbay D, Wechsler SB, Blanchard KM, Izumo S (leden 1996). „Molekulární klonování, chromozomální mapování a charakterizace lidského srdečně specifického homeoboxového genu hCsx“. Molekulární medicína. 2 (1): 86–96. doi:10.1007 / BF03402205. PMC  2230031. PMID  8900537.
  7. ^ A b "Entrez Gene: NKX2-5 NK2 transkripční faktor související, lokus 5 (Drosophila)".
  8. ^ Akazawa H, Komuro I (květen 2003). "Role srdečních transkripčních faktorů při srdeční hypertrofii". Výzkum oběhu. 92 (10): 1079–88. doi:10.1161 / 01.RES.0000072977.86706.23. PMID  12775656.
  9. ^ „NKX2-3 NK2 homeobox 3 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2018-04-13.
  10. ^ Bartlett, Veenstra, Weeks, Heather, Gert, Daniel (2010). „Zkoumání srdečních genů NK-2 v časném vývoji srdce“. Pediatrická kardiologie. 31 (3): 335–341. doi:10.1007 / s00246-009-9605-0. PMC  2981039. PMID  19967350.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  11. ^ "NKX2-1 NK2 homeobox 1 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2018-04-13.
  12. ^ Ranganayakulu G, Elliott DA, Harvey RP, Olson EN (srpen 1998). „Odlišné role homeoboxových genů třídy NK-2 v kardiogenezi u much a myší“. Rozvoj. 125 (16): 3037–48. PMID  9671578.
  13. ^ Harvey RP (září 1996). „Homeoboxové geny NK-2 a vývoj srdce“. Vývojová biologie. 178 (2): 203–16. doi:10.1006 / dbio.1996.0212. PMID  8812123.
  14. ^ Li J, Cao Y, Wu Y, Chen W, Yuan Y, Ma X, Huang G (prosinec 2015). „Analýza profilu exprese NKX2-5 knock-out embryonálních myší k prozkoumání patogeneze vrozené srdeční choroby“. Kardiologický deník. 66 (6): 527–31. doi:10.1016 / j.jjcc.2014.12.022. PMID  25818641.
  15. ^ Harrington JK, Sorabella R, Tercek A, Isler JR, Targoff KL (září 2017). „Nkx2,5 je nezbytný pro stanovení normální variability srdeční frekvence v embryu zebrafish“. American Journal of Physiology. Regulační, integrační a srovnávací fyziologie. 313 (3): R265 – R271. doi:10.1152 / ajpregu.00223.2016. PMC  5625277. PMID  28615160.
  16. ^ Wang J, Jin Y, Cattini PA (únor 2017). „Exprese genu pro udržení a faktor přežití FGF-16 je regulována Csx / Nkx2,5 a je časným cílem kardiotoxicity doxorubicinu“. DNA a buněčná biologie. 36 (2): 117–126. doi:10.1089 / dna.2016.3507. PMID  27929351.
  17. ^ A b Garg V, Kathiriya IS, Barnes R, Schluterman MK, King IN, Butler CA, Rothrock CR, Eapen RS, Hirayama-Yamada K, Joo K, Matsuoka R, Cohen JC, Srivastava D (červenec 2003). „Mutace GATA4 způsobují lidské vrozené srdeční vady a odhalují interakci s TBX5“. Příroda. 424 (6947): 443–7. Bibcode:2003 Natur.424..443G. doi:10.1038 / nature01827. PMID  12845333. S2CID  4304709.
  18. ^ Durocher D, Charron F, Warren R, Schwartz RJ, Nemer M (září 1997). „Srdeční transkripční faktory Nkx2-5 a GATA-4 jsou vzájemné kofaktory“. Časopis EMBO. 16 (18): 5687–96. doi:10.1093 / emboj / 16.18.5687. PMC  1170200. PMID  9312027.
  19. ^ Zhu W, Shiojima I, Hiroi Y, Zou Y, Akazawa H, Mizukami M, Toko H, Yazaki Y, Nagai R, Komuro I (listopad 2000). „Funkční analýzy tří mutací Csx / Nkx-2,5, které způsobují lidské vrozené srdeční onemocnění“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (45): 35291–6. doi:10,1074 / jbc.M000525200. PMID  10948187.
  20. ^ Hiroi Y, Kudoh S, Monzen K, Ikeda Y, Yazaki Y, Nagai R, Komuro I (červenec 2001). "Tbx5 se asociuje s Nkx2-5 a synergicky podporuje diferenciaci kardiomyocytů". Genetika přírody. 28 (3): 276–80. doi:10.1038/90123. PMID  11431700. S2CID  13250085.
  21. ^ Carlson B (2013). Embryologie člověka a vývojová biologie. Saunders. str. 104–105, 425.
  22. ^ Bodmer R (červenec 1993). "Gen tinman je vyžadován pro specifikaci srdce a vnitřních svalů v Drosophila". Rozvoj. 118 (3): 719–29. PMID  7915669.
  23. ^ Winslow R. „V genu„ Tinman “vědci vidí kořen 2 srdečních vad“. Wall Street Journal.
  24. ^ Fugate E. „Vývoj genetické terapie pro vrozené srdeční vady“. www.muschealth.org.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.