Receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu - Peroxisome proliferator-activated receptor

Dráhy PPAR-alfa a -gama.

V oblasti molekulární biologie, receptory aktivované proliferátorem peroxisomu (PPAR) jsou skupina jaderný receptor bílkoviny že funkce jako transkripční faktory regulující výraz geny.[1] PPARs hrají zásadní roli při regulaci buněčná diferenciace, rozvoj, a metabolismus (uhlohydrát, lipid, protein ),[2] a tumorigeneze[3] vyšších organismů.[4][5]

Nomenklatura a distribuce tkání

Receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu alfa
Identifikátory
SymbolPPARA
Alt. symbolyPPAR
Gen NCBI5465
HGNC9232
OMIM170998
RefSeqNM_001001928
UniProtQ07869
Další údaje
MístoChr. 22 q12-q13.1
Gama receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu
PPARg.png
Identifikátory
SymbolPPARG
Gen NCBI5468
HGNC9236
OMIM601487
RefSeqNM_005037
UniProtP37231
Další údaje
MístoChr. 3 p25
Delta receptoru aktivovaného proliferátorem peroxizomu
Identifikátory
SymbolPPARD
Gen NCBI5467
HGNC9235
OMIM600409
RefSeqNM_006238
UniProtQ03181
Další údaje
MístoChr. 6 p21.2

Byly identifikovány tři typy PPAR: alfa, gama a delta (beta):[4]

Dějiny

PPAR byly původně identifikovány v Xenopus žáby jako receptory, které indukují množení peroxisomy v buňkách.[7]První PPAR (PPARα) byl objeven během hledání molekulárního cíle pro skupinu látek, které se pak označují jako proliferátory peroxisomu, protože kromě zlepšení zvýšily počet peroxisomů v tkáni jater hlodavců citlivost na inzulín.[8] Tito agenti, farmakologicky související s fibráty byly objeveny počátkem 80. let. Když se ukázalo, že PPARs hrály v biologii mnohem všestrannější roli, agenti se zase nazývali PPAR ligandy. Nejznámější PPAR ligandy jsou thiazolidindiony; viz níže pro více informací.

Poté, co byl u lidí v roce 1992 identifikován PPARδ (delta),[9] ukázalo se, že to úzce souvisí s PPARβ (beta) dříve popsaným v průběhu téhož roku u jiných zvířat (Xenopus). Název PPARδ se obecně používá v USA, zatímco používání označení PPARβ zůstalo v Evropě, kde byl tento receptor původně objeven v Xenopus.

Fyziologická funkce

Všechny PPAR heterodimerizovat s retinoid X receptor (RXR) a vázat se na konkrétní oblasti na DNA cílových genů. Tyto sekvence DNA se nazývají PPRE (proliferátor peroxisomu) prvky hormonální odpovědi ). DNA konsensuální sekvence je AGGTCANAGGTCA, přičemž N je jakékoli nukleotid. Obecně se tato sekvence vyskytuje v promotorové oblasti a gen, a když PPAR váže svůj ligand, transkripce cílových genů se zvyšuje nebo snižuje v závislosti na genu. RXR také tvoří a heterodimer s řadou dalších receptorů (např. Vitamín D a hormon štítné žlázy ).

Funkce PPAR je modifikována přesným tvarem jejich vazebné domény pro ligand (viz níže) indukovaným vazbou ligandu a řadou koaktivátor a jádrový kompresor proteiny, jejichž přítomnost může stimulovat nebo inhibovat funkci receptoru.[10]

Mezi endogenní ligandy pro PPAR patří volné mastné kyseliny, eikosanoidy a Vitamin B3. PPARy je aktivován PGJ2 (A prostaglandin ) a někteří členové 5-HETE rodina kyselina arachidonová metabolity včetně 5-oxo-15 (S) -HETE a 5-oxo-ETE.[11] Naproti tomu PPARα je aktivován leukotrien B4. Někteří členové Kyselina 15-hydroxyeikosatetraenová rodina metabolitů kyseliny arachidonové, včetně 15 (S) -HETE, 15 (R) -HETE a 15-HpETE, se aktivují v různé míře PPAR alfa, beta / delta a gama.[12] PPARy aktivace agonistou RS5444 může inhibovat růst anaplastického karcinomu štítné žlázy.[13] Vidět[14] pro přezkoumání a kritiku rolí PPAR gama u rakoviny.

Genetika

Tři hlavní formy jsou přepisovány z různých geny:

Byly popsány dědičné poruchy všech PPAR, které obecně vedou ke ztrátě funkce a jsou doprovodné lipodystrofie, rezistence na inzulín a / nebo acanthosis nigricans.[15] Z PPARy, zisk funkce mutace byl popsán a studován (Pro 12Ala ) což snížilo riziko rezistence na inzulín; to je docela převládající (alela frekvence 0,03 - 0,12 u některých populací).[16] V porovnání, pro 115gln Je spojená s obezita. Některé další polymorfismy mají vysoký výskyt v populacích se zvýšenými indexy tělesné hmotnosti.

Struktura

Stejně jako ostatní jaderné receptory mají PPAR modulární strukturu a obsahují následující funkční domény:

  • (A / B) N-koncová oblast
  • (C) DBD (Doména vázající DNA )
  • (D) pružná oblast závěsu
  • (E) LBD (doména vázající ligand)
  • (F) C-koncová oblast

DBD obsahuje dva zinkový prst motivy, které se vážou na specifické sekvence DNA známé jako prvky hormonální odpovědi když je receptor aktivován. LBD má rozsáhlou sekundární struktura skládající se z 13 alfa helixy a a beta list.[17] Přírodní a syntetické ligandy se vážou také na LBD aktivace nebo potlačující receptor.

Farmakologie a modulátory PPAR

Hlavní článek: Modulátor PPAR

PPARa a PPARy jsou molekulární cíle řady prodávaných léky. Například hypolipidemický fibráty aktivovat PPARα a proti diabetikům thiazolidindiony aktivovat PPARγ. Syntetická chemikálie kyselina perfluoroktanová aktivuje PPARα, zatímco syntetický kyselina perfluoronanová aktivuje jak PPARa, tak PPARy. Berberin aktivuje PPARγ, stejně jako další přírodní sloučeniny z různých chemických tříd.[18][19]

Viz také

Reference

  1. ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W ( 2006). „International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors“. Pharmacol. Rev. 58 (4): 726–41. doi:10.1124 / pr.58.4.5. PMID  17132851. S2CID  2240461.
  2. ^ Dunning, Kylie R .; Anastasi, Marie R .; Zhang, Voueleng J .; Russell, Darryl L .; Robker, Rebecca L. (02.02.2014). „Regulace oxidace mastných kyselin v komplexech myší kumulus-oocyt během zrání a modulace agonisty PPAR“. PLOS ONE. 9 (2): e87327. Bibcode:2014PLoSO ... 987327D. doi:10.1371 / journal.pone.0087327. ISSN  1932-6203. PMC  3914821. PMID  24505284.
  3. ^ Belfiore A, Genua M, Malaguarnera R (2009). „Agonisté PPAR-gama a jejich účinky na signalizaci receptoru IGF-I: důsledky pro rakovinu“. PPAR Res. 2009: 830501. doi:10.1155/2009/830501. PMC  2709717. PMID  19609453.
  4. ^ A b Berger J, Moller DE (2002). "Mechanismy působení PPAR". Annu. Rev. Med. 53: 409–35. doi:10.1146 / annurev.med.53.082901.104018. PMID  11818483.
  5. ^ Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (2006). „Od molekulárního působení k fyziologickým výstupům: receptory aktivované proliferátorem peroxisomu jsou jaderné receptory na křižovatce klíčových buněčných funkcí“. Prog. Lipid Res. 45 (2): 120–59. doi:10.1016 / j.plipres.2005.12.002. PMID  16476485.
  6. ^ Tyagi S, Gupta P, Saini AS, Kaushal C, Sharma S (říjen 2011). „Receptor aktivovaný proliferátorem peroxisomu: Rodina jaderných receptorů při různých onemocněních“. J Adv Pharm Technol Res. 2 (4): 236–40. doi:10.4103/2231-4040.90879. PMC  3255347. PMID  22247890.
  7. ^ Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W (1992). "Řízení peroxisomální beta-oxidační dráhy novou rodinou nukleárních hormonálních receptorů". Buňka. 68 (5): 879–87. doi:10.1016/0092-8674(92)90031-7. PMID  1312391. S2CID  3148132.
  8. ^ Issemann I, Green S (1990). "Aktivace člena nadrodiny receptoru steroidních hormonů proliferátory peroxisomu". Příroda. 347 (6294): 645–50. Bibcode:1990 Natur.347..645I. doi:10.1038 / 347645a0. PMID  2129546. S2CID  4306126.
  9. ^ Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (1992). "Identifikace nového člena nadrodiny receptoru steroidních hormonů, který je aktivován proliferátorem peroxisomu a mastnými kyselinami". Mol. Endokrinol. 6 (10): 1634–41. doi:10.1210 / me.6.10.1634. PMID  1333051.
  10. ^ Yu S, Reddy JK (2007). "Transkripční koaktivátory pro receptory aktivované proliferátorem peroxisomu". Biochim. Biophys. Acta. 1771 (8): 936–51. doi:10.1016 / j.bbalip.2007.01.008. PMID  17306620.
  11. ^ Biochim. Biophys. Acta 1736: 228-236, 2005
  12. ^ Mol. Pharmacol. 77-171-184, 2010
  13. ^ Marlow LA, Reynolds LA, Cleland AS, Cooper SJ, Gumz ML, Kurakata S, Fujiwara K, Zhang Y, Sebo T, Grant C, McIver B, Wadsworth JT, Radisky DC, Smallridge RC, Copland JA (únor 2009). „Reaktivace potlačeného RhoB je kritickým krokem k inhibici růstu anaplastického karcinomu štítné žlázy“. Cancer Res. 69 (4): 1536–44. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-3718. PMC  2644344. PMID  19208833.
  14. ^ Curr. Mol. Med. 7: 532-540, 2007
  15. ^ Meirhaeghe A, Amouyel P (2004). "Dopad genetické variace PPARgammy na člověka". Mol. Genet. Metab. 83 (1–2): 93–102. doi:10.1016 / j.ymgme.2004.08.014. PMID  15464424.
  16. ^ Buzzetti R, Petrone A, Ribaudo MC, Alemanno I, Zavarella S, Mein CA, Maiani F, Tiberti C, Baroni MG, Vecci E, Arca M, Leonetti F, Di Mario U (2004). „Běžná varianta PPAR-gamma2 Pro12Ala je spojena s vyšší citlivostí na inzulín“. European Journal of Human Genetics. 12 (12): 1050–4. doi:10.1038 / sj.ejhg.5201283. PMID  15367918.
  17. ^ Zoete V, Grosdidier A, Michielin O (2007). „Struktury receptorů aktivovaných proliferátorem peroxisomu: specificita ligandu, molekulární změna a interakce s regulátory“. Biochim. Biophys. Acta. 1771 (8): 915–25. doi:10.1016 / j.bbalip.2007.01.007. PMID  17317294.
  18. ^ Atanasov AG, Wang JN, Gu SP, Bu J, Kramer MP, Baumgartner L, Fakhrudin N, Ladurner A, Malainer C, Vuorinen A, Noha SM, Schwaiger S, Rollinger JM, Schuster D, Stuppner H, Dirsch VM, Heiss EH (2013). „Honokiol: neadipogenní agonista PPARγ z přírody“. Biochim. Biophys. Acta. 1830 (10): 4813–9. doi:10.1016 / j.bbagen.2013.06.021. PMC  3790966. PMID  23811337.
  19. ^ Atanasov AG, Blunder M, Fakhrudin N, Liu X, Noha SM, Malainer C, Kramer MP, Cocic A, Kunert O, Schinkovitz A, Heiss EH, Schuster D, Dirsch VM, Bauer R (2013). „Polyacetyleny z Notopterygium incisum - noví selektivní parciální agonisté receptoru gama aktivovaného proliferátorem peroxisomu“. PLOS ONE. 8 (4): e61755. Bibcode:2013PLoSO ... 861755A. doi:10.1371 / journal.pone.0061755. PMC  3632601. PMID  23630612.

externí odkazy