GLIS1 - GLIS1 - Wikipedia

GLIS1
Identifikátory
AliasyGLIS1, Zinkový prst rodiny GLIS 1
Externí IDOMIM: 610378 MGI: 2386723 HomoloGene: 77390 Genové karty: GLIS1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomické umístění pro GLIS1
Genomické umístění pro GLIS1
Kapela1p32.3Start53,506,237 bp[1]
Konec53,738,106 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

148979

230587

Ensembl

ENSG00000174332

ENSMUSG00000034762

UniProt

Q8NBF1

Q8K1M4

RefSeq (mRNA)

NM_147193
NM_001367484

NM_147221

RefSeq (protein)

NP_671726
NP_001354413

NP_671754

Místo (UCSC)Chr 1: 53,51 - 53,74 MbChr 4: 107,43 - 107,64 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Glis1 (Glis Family Zinc Finger 1) je gen kódující a Krüppel -jako protein stejného jména, jehož místo se nachází na chromozomu 1p32.3.[5][6] Gen je obohacen neoplodněná vejce a embrya v jedné buněčné fázi[7] a lze jej použít k podpoře přímého přeprogramování somatické buňky na indukované pluripotentní kmenové buňky, známé také jako buňky iPS.[7] Glis1 je velmi promiskuitní transkripční faktor, regulující expresi mnoha genů, ať už pozitivně nebo negativně. Zdá se, že v organismech Glis1 nemá žádné přímo důležité funkce. Myši jehož gen Glis1 byl odstraněn nemají žádnou znatelnou změnu fenotyp.[8]

Struktura

Doména se zinkovým prstem Gli1 v komplexu s DNA. Třetí, čtvrtý a pátý zinkový prst Gli1 jsou více než 80% homologní do domény zinkových prstů v Glis1, přičemž prsty čtyři a pět provádějí nejintimnější interakce s DNA.[6][9]

Glis1 je 84,3 kDa prolin bohatý protein složený ze 789 aminokyselin.[6] Ne Krystalická struktura dosud nebyl stanoven pro Glis1, je však homologní s jinými proteiny v mnoha částech jeho aminokyselinové sekvence, jejichž struktury byly vyřešeny.

Doména se zinkovým prstem

Glis1 používá a Doména se zinkovým prstem obsahující pět tandemů Cys2Jeho2 motivy zinkových prstů (to znamená, že atom zinku je koordinován dvěma cystein a dva histidin zbytky) k interakci s cílem DNA sekvence k regulaci genová transkripce. Doména interaguje sekvenci specificky s DNA, následuje hlavní drážka podél dvojitá spirála. Má to konsensuální sekvence GACCACCCAC.[6] Jednotlivé motivy zinkových prstů jsou od sebe odděleny znakem aminokyselina sekvence (T / S) GEKP (Y / F) X,[6] kde X může být jakákoli aminokyselina a (A / B) může být buď A nebo B. Tato doména je homologní s doménou zinkových prstů nalezenou v Gli1, a proto se předpokládá, že interaguje s DNA stejným způsobem.[6] The alfa helixy čtvrtého a pátého zinkového prstu jsou vloženy do hlavní drážky a tvoří nejrozsáhlejší kontakt všech zinkových prstů s DNA.[9][10] Velmi málo kontaktuje druhý a třetí prst a první prst se vůbec nedotýká DNA.[10] První prst dělá mnoho interakce protein-protein s druhým zinkovým prstem.[9][10]

Termini

Glis1 má aktivační doména na jeho C-konec a represivní doména ve své N-konec. Represivní doména je mnohem silnější než aktivační doména, což znamená, že transkripce je slabá. Aktivační doména Glis1 je v přítomnosti čtyřikrát silnější CaM kináza IV. Může to být způsobeno koaktivátorem. Oblast proteinu bohatá na prolin se také nachází směrem k N-konci. Konce proteinu jsou poměrně neobvyklé a nemají žádnou silnou sekvenční podobnost s jinými proteiny.[6]

Použití při přeprogramování buněk

Glis1 lze použít jako jeden ze čtyř faktorů používaných při přeprogramování somatických buněk na indukované pluripotentní kmenové buňky.[7] Tři transkripční faktory 3. října, Sox2 a Klf4 jsou nezbytné pro přeprogramování, ale samy o sobě jsou extrémně neúčinné, plně přeprogramují zhruba pouze 0,005% z počtu buněk ošetřených faktory.[11] Když je Glis1 zaveden s těmito třemi faktory, efektivita přeprogramování se masivně zvyšuje, což produkuje mnohem více plně přeprogramovaných buněk. Transkripční faktor c-Myc lze také použít jako čtvrtý faktor a byl původním čtvrtým faktorem používaným Shinya Yamanaka kdo obdržel 2012 Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu za jeho práci při přeměně somatických buněk na buňky iPS.[12][13][14] Práce Yamanaky umožňuje způsob, jak obejít kontroverze kolem kmenových buněk.[14]

Mechanismus

Somatické buňky jsou nejčastěji plně diferencované, aby mohly vykonávat určitou funkci, a proto exprimují pouze geny potřebné k výkonu své funkce. To znamená, že geny, které jsou potřebné pro diferenciaci na jiné typy buněk, jsou zabaleny uvnitř chromatin struktury, aby nebyly vyjádřeny.[15]

Glis1 přeprogramuje buňky podporou více pro-programovacích drah.[7] Tyto dráhy jsou aktivovány v důsledku vyšší regulace transkripčních faktorů N-Myc, Mycl1, c-Myc, Nanog, ESRRB, FOXA2, GATA4, NKX2-5, stejně jako další tři faktory použité k přeprogramování.[7] Glis1 také reguluje expresi proteinu LIN28 který váže let-7 mikroRNA předchůdce, zabraňující produkci aktivního let-7. MikroRNA Let-7 snižují expresi pro-programovacích genů prostřednictvím Interference RNA.[16][17] Glis1 je také schopen přímo se spojit s dalšími třemi faktory přeprogramování, které mohou pomoci jejich funkci.[7]

Výsledkem různých změn v genové expresi je přeměna heterochromatin, ke kterému je velmi obtížné získat přístup euchromatin, ke kterým lze snadno získat transkripčními proteiny a enzymy, jako jsou RNA polymeráza.[18] Během přeprogramování histony, které tvoří nukleosomy, komplexy používané k balení DNA, jsou obecně demetylovaný a acetylovaný "rozbalení" DNA neutralizací kladného náboje lysin zbytky na N-koncích histonů.[18]

Výhody oproti c-myc

Glis1 má v přeprogramování buněk řadu mimořádně důležitých výhod oproti c-myc.

  • Žádné riziko rakoviny: Ačkoli c-myc zvyšuje účinnost přeprogramování, jeho hlavní nevýhodou je, že se jedná o protoonkogen což znamená, že iPS buňky produkované pomocí c-myc se mnohem pravděpodobněji stanou rakovinovými. To je obrovská překážka mezi iPS buňkami a jejich použitím v medicíně.[19] Když se Glis1 používá při přeprogramování buněk, nehrozí žádné zvýšené riziko vývoj rakoviny.[7]
  • Produkce méně „špatných“ kolonií: Zatímco c-myc podporuje proliferace přeprogramovaných buněk také podporuje množení „špatných“ buněk, které nebyly správně přeprogramovány a tvoří drtivou většinu buněk v misce ošetřených buněk. Glis1 aktivně potlačuje množení buněk, které nebyly plně přeprogramovány, čímž je výběr a sběr správně přeprogramovaných buněk méně pracný.[7][19] To je pravděpodobně způsobeno mnoha z těchto „špatných“ buněk exprimujících Glis1, ale ne všemi čtyřmi faktory přeprogramování. Pokud je exprimován samostatně, Glis1 inhibuje proliferaci.[7]
  • Efektivnější přeprogramování: Použití Glis1 údajně produkuje plně přeprogramované iPS buňky než c-myc. Jedná se o důležitou vlastnost vzhledem k neúčinnosti přeprogramování.[7]

Nevýhody

  • Inhibice šíření: Nezastavení exprese Glis1 po přeprogramování inhibuje buněčnou proliferaci a v konečném důsledku vede ke smrti přeprogramované buňky. Proto je nutná pečlivá regulace exprese Glis1.[20] To vysvětluje, proč je výraz Glis1 vypnutý embrya poté, co se začali dělit.[7][20]

Role v nemoci

Glis1 se podílí na roli v řadě nemocí a poruch.

Psoriáza

Ukázalo se, že Glis1 je silně regulován psoriáza,[21] onemocnění, které způsobuje chronický zánět kůže. Za normálních okolností není Glis1 vůbec exprimován v kůži. Během zánětu je však vyjádřen v trnitá vrstva kůže, druhá vrstva ze spodní části čtyř vrstev jako reakce na zánět. Toto je poslední vrstva, kde buňky mají jádra a tedy poslední vrstva, kde dochází k genové expresi. Předpokládá se, že úlohou Glis1 v této nemoci je podporovat diferenciace buněk v kůži změnou zvyšující se exprese několika pro-diferenciačních genů, jako je IGFBP2 který inhibuje šíření a může také podporovat apoptóza[22] Snižuje také výraz Zubatý1 ligand z zářez v signální dráha zářezu[23] a 10. Frizzled, receptor v wnt signální cesta.[24]

Pozdní nástup Parkinsonovy choroby

Určitá alela Glis1, která existuje kvůli a polymorfismus jednoho nukleotidu, změna jediného nukleotidu sekvence DNA genu, byla implikována jako rizikový faktor neurodegenerativní poruchy Parkinsonova choroba. Alela souvisí s pozdním nástupem Parkinsonovy choroby, která se získává ve stáří. Důvod tohoto odkazu zatím není znám.[25]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000174332 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000034762 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: zinkový prst rodiny GLIS 1“.
  6. ^ A b C d E F G Kim YS, Lewandoski M, Perantoni AO, Kurebayashi S, Nakanishi G, Jetten AM (srpen 2002). „Identifikace Glis1, nového proteinu se zinkovým prstem souvisejícím s Gli a Kruppelem, který obsahuje funkce transaktivace a represoru“. J. Biol. Chem. 277 (34): 30901–13. doi:10,1074 / jbc.M203563200. PMID  12042312.
  7. ^ A b C d E F G h i j k Maekawa M, Yamaguchi K, Nakamura T, Shibukawa R, Kodanaka I, Ichisaka T, Kawamura Y, Mochizuki H, Goshima N, Yamanaka S (červen 2011). „Přímé přeprogramování somatických buněk je podporováno mateřským transkripčním faktorem Glis1“. Příroda. 474 (7350): 225–9. doi:10.1038 / příroda10106. hdl:2433/141930. PMID  21654807. S2CID  4428172. Shrnutí ležel – Asijský vědec.
  8. ^ Kang HS, ZeRuth G, Lichti-Kaiser K, Vasanth S, Yin Z, Kim YS, Jetten AM (listopad 2010). „Gli-podobné (Glis) Krüppelovy proteiny se zinkovým prstem: pohledy na jejich fyziologické funkce a kritické role u novorozeneckého diabetu a cystických onemocnění ledvin“. Histol. Histopathol. 25 (11): 1481–96. PMC  2996882. PMID  20865670.
  9. ^ A b C Pavletich NP, Pabo CO (září 1993). „Krystalová struktura komplexu GLI-DNA s pěti prsty: nové pohledy na zinkové prsty“. Věda. 261 (5129): 1701–7. Bibcode:1993Sci ... 261.1701P. doi:10.1126 / science.8378770. PMID  8378770.
  10. ^ A b C Klug A, Schwabe JW (květen 1995). "Proteinové motivy 5. Zinkové prsty". FASEB J. 9 (8): 597–604. doi:10.1096 / fasebj.9.8.7768350. PMID  7768350.
  11. ^ Nakagawa M, Koyanagi M, Tanabe K, Takahashi K, Ichisaka T, Aoi T, Okita K, Mochiduki Y, Takizawa N, Yamanaka S (leden 2008). "Generování indukovaných pluripotentních kmenových buněk bez Myc z myších a lidských fibroblastů". Nat. Biotechnol. 26 (1): 101–6. doi:10.1038 / nbt1374. PMID  18059259. S2CID  1705950.
  12. ^ Takahashi K, Yamanaka S (srpen 2006). "Indukce pluripotentních kmenových buněk z myších embryonálních a dospělých fibroblastových kultur definovanými faktory". Buňka. 126 (4): 663–76. doi:10.1016 / j.cell.2006.07.024. hdl:2433/159777. PMID  16904174. S2CID  1565219.
  13. ^ Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S (listopad 2007). "Indukce pluripotentních kmenových buněk z dospělých lidských fibroblastů definovanými faktory". Buňka. 131 (5): 861–72. doi:10.1016 / j.cell.2007.11.019. hdl:2433/49782. PMID  18035408. S2CID  8531539.
  14. ^ A b „Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu - tisková zpráva z roku 2012“. Nobel Media AB. 8. října 2012.
  15. ^ Ralston A, Shaw K (2008). "Genová exprese reguluje buněčnou diferenciaci". Přírodní výchova. 1 (1).
  16. ^ Boyerinas B, Park SM, Hau A, Murmann AE, Peter ME (březen 2010). „Role let-7 v buněčné diferenciaci a rakovině“. Endocr. Relat. Rakovina. 17 (1): F19–36. doi:10.1677 / ERC-09-0184. PMID  19779035.
  17. ^ Ali PS, Ghoshdastider U, Hoffmann J, Brutschy B, Filipek S (2012). "Rozpoznání prekurzoru miRNA let-7g lidským Lin28B". FEBS Dopisy. 586 (22): 3986–90. doi:10.1016 / j.febslet.2012.09.034. PMID  23063642. S2CID  28899778.
  18. ^ A b Luger K, Dechassa ML, Tremethick DJ (červenec 2012). „Nové poznatky o struktuře nukleosomů a chromatinu: uspořádaný stav nebo neuspořádaná záležitost?“. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13 (7): 436–47. doi:10.1038 / nrm3382. PMC  3408961. PMID  22722606.
  19. ^ A b Okita K, Ichisaka T, Yamanaka S (červenec 2007). "Generování zárodečných kompetencí indukovaných pluripotentních kmenových buněk". Příroda. 448 (7151): 313–7. Bibcode:2007 Natur.448..313O. doi:10.1038 / nature05934. PMID  17554338. S2CID  459050.
  20. ^ A b Mochiduki Y, Okita K (červen 2012). "Metody pro generování buněk iPS pro základní výzkum a klinické aplikace". Biotechnol J.. 7 (6): 789–97. doi:10.1002 / biot.201100356. PMID  22378737. S2CID  22317543.
  21. ^ Nakanishi G, Kim YS, Nakajima T, Jetten AM (leden 2006). „Regulační role pro Krüppel-like protein se zinkovým prstem Gli-podobný 1 (Glis1) v PMA ošetřené a psoriatické epidermis“. J. Invest. Dermatol. 126 (1): 49–60. doi:10.1038 / sj.jid.5700018. PMC  1435652. PMID  16417217.
  22. ^ Wolf E, Lahm H, Wu M, Wanke R, Hoeflich A (červenec 2000). "Účinky nadměrné exprese IGFBP-2 in vitro a in vivo". Pediatr. Nephrol. 14 (7): 572–8. doi:10,1007 / s004670000362. PMID  10912521. S2CID  5823615.
  23. ^ Nickoloff BJ, Qin JZ, Chaturvedi V, Denning MF, Bonish B, Miele L (srpen 2002). „Jagged-1 zprostředkovaná aktivace signalizace zářezu indukuje úplné zrání lidských keratinocytů prostřednictvím NF-kappaB a PPARgamma“. Buněčná smrt se liší. 9 (8): 842–55. doi:10.1038 / sj.cdd.4401036. PMID  12107827.
  24. ^ Janda CY, Waghray D, Levin AM, Thomas C, Garcia KC (červenec 2012). „Strukturální základ rozpoznávání Wnt Frizzledem“. Věda. 337 (6090): 59–64. Bibcode:2012Sci ... 337 ... 59J. doi:10.1126 / science.1222879. PMC  3577348. PMID  22653731.
  25. ^ Song W, Chen YP, Huang R, Chen K, Pan PL, Li J, Yang Y, Shang HF (2012). „GLIS1 rs797906: zvýšený rizikový faktor pro pozdní nástup Parkinsonovy choroby v čínské populaci Han“. Eur. Neurol. 68 (2): 89–92. doi:10.1159/000337955. PMID  22759478. S2CID  25891959.