NFAT - NFAT

Jaderný faktor aktivovaných T-buněk (NFAT) je rodina transkripční faktory se ukázalo jako důležité v imunitní odpověď. Jeden nebo více členů rodiny NFAT je exprimován ve většině buněk imunitního systému. NFAT se také podílí na vývoji srdečního, kosterního svalstva a nervového systému. NFAT byl poprvé objeven jako aktivátor transkripce interleukinu-2 v T buňkách, jako regulátor imunitní odpovědi T buněk, ale od té doby bylo zjištěno, že hraje důležitou roli při regulaci mnoha dalších tělesných systémů.[1] Faktory transkripce NFAT se podílejí na mnoha normálních tělesných procesech i na vývoji několika nemocí, jako jsou zánětlivá onemocnění střev a několik typů rakoviny. NFAT je také zkoumán jako lékový cíl pro několik různých poruch.

Členové rodiny

Rodina transkripčních faktorů NFAT se skládá z pěti členů NFATc1, NFATc2, NFATc3, NFATc4, a NFAT5.[2] NFATc1 až NFATc4 jsou regulovány vápníkovou signalizací a jsou známy jako klasické členy rodiny NFAT. NFAT5 je nověji objevený člen rodiny NFAT, který má speciální vlastnosti, které jej odlišují od ostatních členů NFAT.[3] Vápníková signalizace je pro aktivaci NFAT rozhodující, protože klimodulin (CaM), známý protein senzoru vápníku, aktivuje serin / threonin fosfatázu kalcineurin (CN). Aktivovaný CN rychle defosforyluje oblast bohatou na serin (SRR) a SP-repetice na amino koncích NFAT proteinů, což má za následek konformační změnu, která odhaluje signál lokalizace jádra, což vede k importu NFAT jader.

NFATc1 a NFAT c2 mRNA jsou exprimovány v periferní lymfoidní tkáni, zatímco NFATc4 je vysoce exprimován v brzlíku. NFATc3 mRNA je však exprimována v nízkých hladinách v lymfoidní tkáni.[4]

Signalizace a vazba

Fosforylace a defosforylace je klíčem k řízení funkce NFAT maskováním a demaskováním jaderných lokalizačních signálů, jak ukazuje vysoký počet fosforylačních míst v regulační doméně NFAT.[1]

Proti jadernému importu proteinů NFAT se staví udržovací kinázy v cytoplazmě a export kináz v jádře. Exportujte kinázy, například PKA a GSK-3β, musí být inaktivován pro zadržování jaderných zbraní NFAT.

NFAT proteiny mají slabou schopnost vázat DNA. Proto pro účinnou vazbu DNA musí proteiny NFAT spolupracovat s dalšími nukleárními rezidentními transkripčními faktory obecně označovanými jako NFATn.[5] Tato důležitá vlastnost transkripčních faktorů NFAT umožňuje integraci a detekci koincidence signálů vápníku s jinými signálními cestami, jako je ras-MAPK nebo PKC. Kromě toho se tato signalizační integrace podílí na tkáňově specifické genové expresi během vývoje. Obrazovka ncRNA sekvence identifikované v EST sekvenční projekty[6][7] objevili tzv. ncRNA represor jaderného faktoru aktivovaných T buněk NRON.[8]

Nejznámější třídy vazebných míst pro NFAT jsou tvorba kooperativního komplexu s AP-1 nebo jinými proteiny bZIP za vzniku složeného místa NFAT: AP-1, které se podílí na genové transkripci v imunitních buňkách a vazbě na místa pro konvenční Proteiny rodiny Rel.[9]

Promotory a enhancery závislé na NFAT mají tendenci mít 3 až 5 vazebných míst NFAT, což naznačuje, že pro efektivní transkripci jsou zapotřebí synergické interakce vyššího řádu mezi relevantními proteiny v kooperativním komplexu.[9]

NFAT a AP-1

Nejznámější třídy vazebných míst pro NFAT jsou tvorba kooperativního komplexu s AP-1 nebo jiné bZIP proteiny a vazba na místa pro běžné proteiny rodiny Rel. NFAT5 nemůže tvořit komplexy s AP-1 proteiny, nicméně všechny NFAT proteiny rozpoznávají podobná vazebná místa pro DNA v regulačních oblastech genu.[3]

Je známo, že aktivace NFAT a AP-1 je nutná pro produktivní imunitní odpovědi. Spolupráce NFAT s AP-1 je vyžadována pro transkripci mnoha různých genů, včetně IL-2, GM-CSF, IL-3 a IFN-y. V brzlíku, FasL exprese, která umožňuje potenciální buněčnou smrt, také vyžaduje spolupráci mezi NFAT a AP-1. Tato spolupráce hraje důležitou roli v kontrolním bodě buněčného přežití nebo buněčné smrti pro vývoj T buňky.[3]

Signalizace NFAT v neurálním vývoji

Ca2+ Bylo zjištěno, že závislá signální dráha kalcineurinu / NFAT je důležitá pro růst neuronů a vedení axonů během vývoje obratlovců. Každá jiná třída NFAT přispívá k různým krokům v nervovém vývoji. NFAT pracuje s neurotrofickou signalizací k regulaci růstu axonů v několika populacích neuronů. Navíc transkripční komplexy NFAT integrují růst neuronů s naváděcími podněty, jako je netrin, aby usnadnily tvorbu nových synapsí a pomohly budovat nervové obvody v mozku. NFAT je známým důležitým hráčem v nervovém systému vyvíjejícím se i dospělým.[10]

Klinický význam

Zánět

NFAT hraje roli v regulaci zánětu zánětlivé onemocnění střev (IBD). V genu, který kóduje LRRK2 (opakující se kináza 2 bohatá na leucin), byl nalezen lokus citlivosti na IBD.[11] Kináza LRRK2 je inhibitorem pro NFATc2 odrůda, takže u myší postrádajících LRRK2 byla v makrofázích nalezena zvýšená aktivace NFATc2.[11] To vedlo ke zvýšení cytokinů závislých na NFAT, které vyvolávají závažné záchvaty kolitidy.

NFAT také hraje roli při revmatoidní artritidě (RA), autoimunitním onemocnění, které má silnou prozánětlivou složku. TNF-a, prozánětlivý cytokin, aktivuje kalcineurin-NFAT dráhu v makrofágech. Inhibice dráhy mTOR navíc snižuje zánět kloubů a erozi, takže známá interakce mezi cestou mTOR a NFAT představuje klíč k zánětlivému procesu RA.[1]

Jako drogový cíl

Vzhledem ke své zásadní roli při výrobě T-buňka proliferativní cytokin interleukin-2 „Signalizace NFAT je důležitým farmakologickým cílem pro indukci imunosuprese. CN inhibitory, které zabraňují aktivaci NFAT, včetně cyklosporin (CsA) a takrolimus (FK506), se používají při léčbě revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, a ulcerózní kolitida[12] a zabránit odmítnutí z transplantace orgánů.[13] S těmito léky však souvisí toxicita kvůli jejich schopnosti inhibovat CN v neimunitních buňkách, což omezuje jejich použití v jiných situacích, které mohou vyžadovat imunosupresivní lékovou terapii, včetně alergie a zánětu.[9] Existují další sloučeniny, které cílí přímo na NFAT, na rozdíl od cílení na fosfatázovou aktivitu kalcineurinu, které mohou mít široké imunosupresivní účinky, ale postrádají toxicitu CsA a FK506. Protože jednotlivé NFAT proteiny existují ve specifických buněčných typech nebo ovlivňují specifické geny, je možné inhibovat jednotlivé funkce NFAT proteinu pro ještě selektivnější imunitní účinek.[9]

Reference

  1. ^ A b C Pan, M.-G .; Xiong, Y .; Chen, F. (01.05.2013). „Rodina genů NFAT při zánětu a rakovině“. Současná molekulární medicína. 13 (4): 543–554. doi:10.2174/1566524011313040007. PMC  3694398. PMID  22950383.
  2. ^ Crabtree GR, Olson EN (duben 2002). "Signalizace NFAT: choreografie společenského života buněk". Buňka. 109 Suppl (2): S67-79. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00699-2. PMID  11983154. S2CID  6542642.
  3. ^ A b C Macián, Fernando; López-Rodríguez, Cristina; Rao, Anjana (duben 2001). „Partneři v přepisu: NFAT a AP-1“. Onkogen. 20 (19): 2476–2489. doi:10.1038 / sj.onc.1204386. ISSN  1476-5594. PMID  11402342.
  4. ^ Rao, Anjana; Luo, Chun; Hogan, Patrick (duben 1997). "Transkripční faktory rodiny NFAT: regulace a funkce". Výroční přehled imunologie. 15: 707–747. doi:10.1146 / annurev.immunol.15.1.707. PMID  9143705.
  5. ^ Macian F (červen 2005). "NFAT proteiny: klíčové regulátory vývoje a funkce T-buněk". Recenze přírody. Imunologie. 5 (6): 472–84. doi:10.1038 / nri1632. PMID  15928679. S2CID  2460785.
  6. ^ Okazaki Y, Furuno M, Kasukawa T, Adachi J, Bono H, Kondo S a kol. (Prosinec 2002). „Analýza myšího transkriptomu na základě funkční anotace 60 770 cDNA plné délky“. Příroda. 420 (6915): 563–73. Bibcode:2002 Natur.420..563O. doi:10.1038 / nature01266. PMID  12466851.
  7. ^ Numata K, Kanai A, Saito R, Kondo S, Adachi J, Wilming LG, Hume DA, Hayashizaki Y, Tomita M (červen 2003). „Identifikace domnělých nekódujících RNA mezi sbírkou cDNA myší plné RIKEN“. Výzkum genomu. 13 (6B): 1301–6. doi:10,1101 / gr. 1011603. PMC  403720. PMID  12819127.
  8. ^ Willingham AT, Orth AP, Batalov S, Peters EC, Wen BG, Aza-Blanc P, Hogenesch JB, Schultz PG (září 2005). "Strategie pro zkoumání funkce nekódujících RNA najde represor NFAT". Věda. 309 (5740): 1570–3. Bibcode:2005Sci ... 309.1570W. doi:10.1126 / science.1115901. PMID  16141075. S2CID  22717118.
  9. ^ A b C d Rao, A .; Luo, C .; Hogan, P. G. (1997). "Transkripční faktory rodiny NFAT: regulace a funkce". Výroční přehled imunologie. 15: 707–747. doi:10.1146 / annurev.immunol.15.1.707. ISSN  0732-0582. PMID  9143705.
  10. ^ Nguyen, Tuan; Giovanni, Simone Di (2008). „NFAT signalizace v nervovém vývoji a růstu axonů“. International Journal of Developmental Neuroscience. 26 (2): 141–145. doi:10.1016 / j.ijdevneu.2007.10.004. PMC  2267928. PMID  18093786.
  11. ^ A b Liu Z, Lee J, Krummey S, Lu W, Cai H, Lenardo MJ (říjen 2011). „Kináza LRRK2 je regulátorem transkripčního faktoru NFAT, který moduluje závažnost zánětlivého onemocnění střev“. Přírodní imunologie. 12 (11): 1063–70. doi:10.1038 / ni.2113. PMC  4140245. PMID  21983832.
  12. ^ Whalen K, Finkel R, Panavelil TA (2014). Farmakologická edice pro Severní Ameriku. Lippincott Williams & Wilkins. p. 619. ISBN  978-1-4511-9177-6.
  13. ^ Nijkamp FP, Parnham MJ (2005). Principy imunofarmakologie (2. rev. A rozšířené vydání). Basilej: Birkhèauser Verlag. p. 441. ISBN  978-3-7643-5804-4.