WT1 - WT1 - Wikipedia

Tento článek je o genu. Pro další použití viz WT1 (disambiguation).
WT1
Protein WT1 PDB 1xf7.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyWT1, AEWS-GUD, NPHS4, WAGR, WIT-2, WT33, Wilmsův nádor 1, transkripční faktor WT1
Externí IDOMIM: 607102 MGI: 98968 HomoloGene: 11536 Genové karty: WT1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomické umístění pro WT1
Genomické umístění pro WT1
Kapela11p13Start32,387,775 bp[1]
Konec32,435,564 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE WT1 206067 s na fs.png

PBB GE WT1 216953 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7490

22431

Ensembl

ENSG00000184937

ENSMUSG00000016458

UniProt

P19544
Q6PI38

P22561

RefSeq (mRNA)

NM_144783

RefSeq (protein)

n / a

Místo (UCSC)Chr 11: 32,39 - 32,44 MbChr 2: 105,13 - 105,17 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Wilmsův nádorový protein je protein že u lidí je kódován WT1 gen na chromozomu 11p.[5][6][7][8]

Funkce

Tento gen kóduje a transkripční faktor který obsahuje čtyři zinkový prst motivy na C-konec a a prolin / glutamin -bohatý Doména vázající DNA na N-konec. Hraje zásadní roli v normálním vývoji urogenitální systém a je mutována u podskupiny pacientů s Wilmsův nádor, jmenovec genu. Několik variant transkriptu, které jsou výsledkem alternativního sestřihu na dvou kódujících exonech, bylo dobře charakterizováno. Existují také důkazy o použití iniciačního místa translace jiného než AUG (CUG) před a v rámci prvního AUG, což vede k dalším izoformám.[9]

Struktura

WT1
Identifikátory
SymbolWT1
PfamPF02165
InterProIPR000976

Gen WT1 produkt vykazuje podobnost s zinkové prsty z savčí růst regulovaný časný růstový protein 1EGR1 ) a (EGR2 ) bílkoviny.[10]

Klinický význam

Mutace Wilmsova supresor nádoru gen1 (WT1) jsou spojeny s embryonálními malignita ledvin, postihující přibližně 1–9 ze 100 000 kojenců.[11] Vyskytuje se ve sporadické i dědičné formě. Inaktivace WT1 způsobuje Wilms nádor, a Denys-Drashův syndrom (DDS), vedoucí k nefropatie a genitální abnormality. Bylo zjištěno, že protein WT1 váže řadu buněčných faktorů, např. p53, známý supresor nádoru.[7][12][13][14] Navzdory jménu se mutace WT1 vyskytuje pouze asi u 5–10% Wilms Tumor případech.[15] Některé další geny spojené s tímto onemocněním jsou BRCA2 a GPC3

WT1 je mutován v a vzájemně se vylučující způsobem s TET2, IDH1, a IDH2 v Akutní myeloidní leukémie.[16] TET2 může být rekrutován WT1 do svých cílových genů a aktivuje WT1-cílové geny přeměnou 5mC na 5hmC zbytky v promotorech genů,[17] představující důležitý rys nové regulační cesty WIT spojené s rozvojem AML.[18]

Serinová proteáza HtrA2 váže se na WT1 a štěpí WT1 na více místech po léčbě cytotoxickými léky.[19][20]

Použitím imunohistochemie, Protein WT1 lze prokázat v buněčných jádrech 75% mezoteliomy a v 93% ovariální serózní karcinomy, stejně jako v dobrém mezotelium a vejcovod epitel. To umožňuje tyto nádory odlišit od jiných podobných nádorů, jako jsou adenokarcinom. Protilátky proti proteinu WT1 však také často křížově reagují s cytoplazmatický proteiny v různých benigních a maligních buňkách, takže za diagnostické lze považovat pouze jaderné barvení.[21]

Mutace v WT1 způsobuje predispozici k kýly.[22]

Jako drogový cíl

WT1 byl zařazen podle Národní onkologický institut (NCI) jako cíl číslo 1 pro imunoterapie proti rakovině.[23][24]

A vakcína který vyvolává získaná imunitní odpověď proti WT1 je v klinické testy pro různé druhy rakoviny.[23][24][25] Terapie T buňkami (TCR-T) se také testují v klinických studiích na leukémii.[26][27]

Monitorování nemocí

Gen WT1 je nadměrně exprimován v případě hematologické malignity. Tato skutečnost je široce používána pro monitorování onemocnění - hodnocení úspěšnosti léčby a také relaps nebo prominutí kontroly po ošetření. Nejlépe kvantitativní polymerázová řetězová reakce (qPCR ) se používá ke stanovení úrovní exprese WT1. Stoupající úroveň exprese WT1 je významně spojena s progresí onemocnění a relapsy proliferativní poruchy.[28] WT1 jako značka se používá jako "zlatý standard" pro monitorování Akutní myeloidní leukémie, nicméně jiné hematologické malignity jako chronická myeloidní leukémie nebo myeloproliferativní syndrom se může projevit nadměrně vyjádřený WT1 a ve specifických případech lze monitorování WT1 použít iu pacientů s diagnostikovanými těmito typy rakovina.[29]

Interakce

WT1 bylo prokázáno komunikovat s TET2,[17] U2AF2,[30] PAWR,[31] UBE2I[32] a WTAP.[33] V kombinaci s Cited2 aktivuje WT1 Steroidogenní faktor 1[34]

Úpravy RNA

Existují určité důkazy pro Úpravy RNA lidského WT1 mRNA. Stejně jako u alternativní sestřih úpravy genové RNA zvyšuje počet izoforem tohoto proteinu.[35][36]

Úpravy jsou tkáňově specifické a vývojově regulované. Ukázalo se, že úpravy jsou omezené ve varlatech a ledvinách u krysy.[35] Bylo zjištěno, že k editaci tohoto genového produktu dochází u myší, potkanů ​​i lidí.[35][37]

Typ úpravy

Místo pro úpravy se nachází na pozici 839 nukleotidů v exonu 6 genu. Způsobuje změnu kodonu z prolinového kodonu (CCC) na leucinový kodon (CUC)[35]

Typ úpravy je a Uridin na Cytidin Změna báze (U až C). Editovací reakce je považována za amidaci uridinu, který ji převádí na Cytidin. Relevance této úpravy není známa, stejně jako enzym odpovědný za tuto úpravu. Oblast, kde k úpravám dochází jako u další stránky pro úpravy, např Editace mRNA ApoB je zachována. Myši, krysy a lidé mají konzervované sekvence lemující editační místo skládající se z 10 nukleotidů před editačním místem a čtyřmi za tímto místem.[35]

Účinky úpravy

Výsledkem úpravy RNA je přeložení alternativní aminokyseliny.[35] Ke změnám v aminokyselině dochází v oblasti identifikované jako doména zapojená do funkce aktivace transkripce.[38]

Bylo prokázáno, že úpravy snižují represivní regulaci transkripce genů podporujících růst in vitro ve srovnání s neupraveným proteinem. Ačkoli fyziologickou roli střihu ještě nebylo třeba určit, byla učiněna doporučení, že střih může hrát roli v patogenezi Wilmsův nádor.[37]

Experimentální modely

Gen WT1 lze nalézt také v genom z myši. Model myši s WT1 knokaut vykazuje příznaky odpovídající lidské patofyziologii. U myší byly pozorovány defekty urogenitální trakt obdobné jako u pacientů, u kterých došlo k poruše signalizace WT1.[29] Myš chyběla kindeys protože jejich vývoj selhal během roku embryonální stadia. To naznačuje, že WT1 je bezpodmínečně vyžadován pro vlastní ledviny formace a rozvoj.[39]

Kromě toho WT1 knokaut myši chybělo několik druhů žlázy, jako pohlavní žlázy nebo nadledviny. Účinek knokaut bylo také dobře viditelné na srdce a krevní oběh - několik abnormalit týkajících se srdce a membrána, stejně jako problémy s otok a lymfy oběh byl popsán. Kvůli těmto vadám myš zemřela, než se vůbec narodila.[39]

Myší model se používá ke studiu některých specifických poruch spojených s expresí WT1, například Akutní myeloidní leukémie.<[40] Chcete-li prozkoumat úrovně výrazu a lokalizaci WT1, model myši pomocí WT1-GFP (zelený fluorescenční protein) knock-in byl vyroben. Tento model ukázal, že WT1 je významně nadměrně exprimován leukemický buněk ve srovnání s žádnou nebo menší expresí v normálních netransformovaných buňkách z kostní dřeň, buď hematopoetické kmenové buňky nebo krvetvorné předci a prekurzory.[41]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000184937 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000016458 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Burgin AB, Parodos K, Lane DJ, Pace NR (únor 1990). "Vyříznutí intervenujících sekvencí z ribozomální RNA Salmonella 23S". Buňka. 60 (3): 405–14. doi:10.1016/0092-8674(90)90592-3. PMID  2406020. S2CID  39909491.
  6. ^ Volejte KM, Glaser T, Ito CY, Buckler AJ, Pelletier J, Haber DA, Rose EA, Kral A, Yeger H, Lewis WH (únor 1990). „Izolace a charakterizace genu pro polypeptid se zinkovým prstem v lokusu Wilmsova nádoru lidského chromozomu 11“. Buňka. 60 (3): 509–20. doi:10.1016 / 0092-8674 (90) 90601-A. PMID  2154335. S2CID  29092372.
  7. ^ A b Gessler M, Poustka A, Cavenee W, Neve RL, Orkin SH, Bruns GA (únor 1990). „Homozygotní delece genu pro zinkový prst ve Wilmsových nádorech identifikovaná skokem chromozomu“ (PDF). Příroda. 343 (6260): 774–8. doi:10.1038 / 343774a0. PMID  2154702. S2CID  4235306.
  8. ^ Huang A, Campbell CE, Bonetta L, McAndrews-Hill MS, Chilton-MacNeill S, Coppes MJ, Law DJ, Feinberg AP, Yeger H, Williams BR (listopad 1990). "Tkáňová, vývojová a nádorově specifická exprese divergentních transkriptů ve Wilmsově nádoru". Věda. 250 (4983): 991–4. doi:10.1126 / science.2173145. PMID  2173145.
  9. ^ „Entrez Gene: WT1 Wilms tumor 1“.
  10. ^ Han Y, San-Marina S, Yang L, Khoury H, Minden MD (2007). „Doména se zinkovým prstem Wilmsova supresorového genu pro tumor 1 (WT1) se chová jako dominantní negativ, což vede ke zrušení onkogenního potenciálu WT1 v buňkách rakoviny prsu“. Výzkum rakoviny prsu. 9 (4): R43. doi:10.1186 / bcr1743. PMC  2206716. PMID  17634147.
  11. ^ VYHRAZENO, VLOŽTE NÁS 14-- VŠECHNA PRÁVA. „Orphanet: Nephroblastoma“. www.orpha.net. Citováno 2019-05-06.
  12. ^ Rauscher FJ (červenec 1993). „Produkt nádorového genu WT1 Wilms: vývojově regulovaný transkripční faktor v ledvinách, který funguje jako tumor supresor“. FASEB Journal. 7 (10): 896–903. doi:10.1096 / fasebj.7.10.8393820. PMID  8393820.
  13. ^ Buckler AJ, Pelletier J, Haber DA, Glaser T, Housman DE (březen 1991). „Izolace, charakterizace a exprese genu tumoru Wilmsova tumoru (WT1) během vývoje ledvin“. Molekulární a buněčná biologie. 11 (3): 1707–12. doi:10.1128 / mcb.11.3.1707. PMC  369476. PMID  1671709.
  14. ^ Malý MH, Prosser J, Condie A, Smith PJ, Van Heyningen V, Hastie ND (červen 1992). „Bodové mutace zinkových prstů v genu WT1 u pacientů s Wilmsovým nádorem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 89 (11): 4791–5. doi:10.1073 / pnas.89.11.4791. PMC  49173. PMID  1317572.
  15. ^ Davidoff, Andrew M. (2012). „Wilmsův nádor“. Pokroky v pediatrii. 59 (1): 247–267. doi:10.1016 / j.yapd.2012.04.001. PMC  3589819. PMID  22789581. Citováno 2019-01-28.
  16. ^ Rampal R, Alkalin A, Madzo J, Vasanthakumar A, Pronier E, Patel J, Li Y, Ahn J, Abdel-Wahab O, Shih A, Lu C, Ward PS, Tsai JJ, Hricik T, Tosello V, Tallman JE, Zhao X, Daniels D, Dai Q, Ciminio L, Aifantis I, He C, Fuks F, Tallman MS, Ferrando A, Nimer S, Paietta E, Thompson CB, Licht JD, Mason CE, Godley LA, Melnick A, Figueroa ME , Levine RL (prosinec 2014). „Profilování hydroxymethylace DNA ukazuje, že mutace WT1 vedou ke ztrátě funkce TET2 u akutní myeloidní leukémie“. Zprávy buněk. 9 (5): 1841–1855. doi:10.1016 / j.celrep.2014.11.004. PMC  4267494. PMID  25482556.
  17. ^ A b Wang Y, Xiao M, Chen X, Chen L, Xu Y, Lv L, Wang P, Yang H, Ma S, Lin H, Jiao B, Ren R, Ye D, Guan KL, Xiong Y (únor 2015). „WT1 rekrutuje TET2 k regulaci exprese cílového genu a potlačení proliferace leukemických buněk“. Molekulární buňka. 57 (4): 662–673. doi:10.1016 / j.molcel.2014.12.023. PMC  4336627. PMID  25601757.
  18. ^ Sardina JL, Graf T (únor 2015). „Nová cesta k leukémii s WIT“. Molekulární buňka. 57 (4): 573–574. doi:10.1016 / j.molcel.2015.02.005. PMID  25699704.
  19. ^ Essafi A, Hastie ND (leden 2010). „WT1 onkogen: příběh smrti a HtrA“. Molekulární buňka. 37 (2): 153–5. doi:10.1016 / j.molcel.2010.01.010. PMID  20122396.
  20. ^ Hartkamp J, Carpenter B, Roberts SG (leden 2010). „Wilmsův tumor supresorový protein WT1 je zpracován serinovou proteázou HtrA2 / Omi“. Molekulární buňka. 37 (2): 159–71. doi:10.1016 / j.molcel.2009.12.023. PMC  2815029. PMID  20122399.
  21. ^ Leong AS, Cooper K, Leong FJ (2003). Manuál diagnostické cytologie (2. vyd.). Greenwich Medical Media, Ltd. str. 447–448. ISBN  978-1-84110-100-2.
  22. ^ Jorgenson, E .; Makki, N .; Shen, L .; Chen, D. C .; Tian, ​​C .; Eckalbar, W. L .; Hinds, D .; Ahituv, N .; Avins, A. (2015). „Celomanomová asociační studie identifikuje čtyři nové lokusy citlivosti, které jsou základem tříselné kýly - PubMed“. Příroda komunikace. 6: 10130. doi:10.1038 / ncomms10130. PMC  4703831. PMID  26686553.
  23. ^ A b Společnost SELLAS Life Sciences oznamuje pozitivní klinické výsledky vakcíny proti rakovině WT1 (galinpepimut-S) na 13. mezinárodní konferenci Mezinárodní zájmové skupiny pro mezoteliom (iMig)
  24. ^ A b Vakcína proti pleurálnímu mezoteliomu WT1 je přejmenována na „galinpepimut-S“
  25. ^ Oka Y, Tsuboi A, Kawakami M, Elisseeva OA, Nakajima H, Udaka K, Kawase I, Oji Y, Sugiyama H (2006). „Vývoj vakcíny proti rakovině peptidů WT1 proti krvetvorným malignitám a solidním rakovinám“. Současná léčivá chemie. 13 (20): 2345–52. doi:10.2174/092986706777935104. PMID  16918359.
  26. ^ Chapuis, Aude G .; Egan, Daniel N .; Bar, Merav; Schmitt, Thomas M .; McAfee, Megan S .; Paulson, Kelly G .; Voillet, Valentin; Gottardo, Raphael; Ragnarsson, Gunnar B. (červenec 2019). „Genová terapie receptorem T buněk zaměřená na WT1 zabraňuje relapsu akutní myeloidní leukémie po transplantaci“. Přírodní medicína. 25 (7): 1064–1072. doi:10.1038 / s41591-019-0472-9. ISSN  1078-8956. PMC  6982533. PMID  31235963.
  27. ^ Tawara, Isao; Kageyama, Shinichi; Miyahara, Yoshihiro; Fujiwara, Hiroši; Nishida, Tetsuya; Akatsuka, Yoshiki; Ikeda, Hiroaki; Tanimoto, Kazushi; Terakura, Seitaro (02.11.2017). „Bezpečnost a perzistence lymfocytů transdukovaných lymfocyty specifickými pro WT1 receptor T-buněk u pacientů s AML a MDS“. Krev. 130 (18): 1985–1994. doi:10.1182 / krev-2017-06-791202. ISSN  0006-4971. PMID  28860210.
  28. ^ Candoni A, Toffoletti E, Gallina R, Simeone E, Chiozzotto M, Volpetti S, Fanin R (březen 2011). „Monitorování minimálního zbytkového onemocnění kvantitativní expresí genu WT1 po snížené intenzitě podmíněné transplantace alogenních kmenových buněk u akutní myeloidní leukémie“. Klinická transplantace. 25 (2): 308–16. doi:10.1111 / j.1399-0012.2010.01251.x. PMID  20412098. S2CID  6677442.
  29. ^ A b Sugiyama H (květen 2010). „WT1 (Wilmsův nádorový gen 1): biologie a imunoterapie rakoviny“. Japonský žurnál klinické onkologie. 40 (5): 377–87. doi:10.1093 / jjco / hyp194. PMID  20395243.
  30. ^ Davies RC, Calvio C, Bratt E, Larsson SH, Lamond AI, Hastie ND (říjen 1998). „WT1 interaguje s faktorem sestřihu U2AF65 způsobem závislým na izoformě a může být začleněn do spliceosomů“. Geny a vývoj. 12 (20): 3217–25. doi:10.1101 / gad.12.20.3217. PMC  317218. PMID  9784496.
  31. ^ Johnstone RW, viz RH, Sells SF, Wang J, Muthukkumar S, Englert C, Haber DA, Licht JD, Sugrue SP, Roberts T, Rangnekar VM, Shi Y (prosinec 1996). „Nový represor par-4 moduluje transkripční a růst potlačující funkce Wilmsova supresoru nádorů WT1“. Molekulární a buněčná biologie. 16 (12): 6945–56. doi:10.1128 / mcb.16.12.6945. PMC  231698. PMID  8943350.
  32. ^ Wang ZY, Qiu QQ, Seufert W, Taguchi T, Testa JR, Whitmore SA, Callen DF, Welsh D, Shenk T, Deuel TF (říjen 1996). „Molekulární klonování cDNA a chromozomová lokalizace genu pro lidský enzym konjugující s ubikvitinem 9“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (40): 24811–6. doi:10.1074 / jbc.271.40.24811. PMID  8798754.
  33. ^ Little NA, Hastie ND, Davies RC (září 2000). „Identifikace WTAP, nového Wilmsova proteinu spojujícího nádor 1“. Lidská molekulární genetika. 9 (15): 2231–9. doi:10.1093 / oxfordjournals.hmg.a018914. PMID  11001926.
  34. ^ Val P, Martinez-Barbera JP, Swain A (červen 2007). „Vývoj nadledvin je iniciován Cited2 a Wt1 modulací dávky Sf-1“. Rozvoj. 134 (12): 2349–58. doi:10,1242 / dev.004390. PMID  17537799.
  35. ^ A b C d E F Sharma PM, Bowman M, Madden SL, Rauscher FJ, Sukumar S (březen 1994). „Editace RNA ve Wilmsově genu pro citlivost na nádor, WT1“. Geny a vývoj. 8 (6): 720–31. doi:10,1101 / gad. 8.6.720. PMID  7926762.
  36. ^ Wagner KD, Wagner N, Schedl A (květen 2003). „Složitý život WT1“. Journal of Cell Science. 116 (Pt 9): 1653–8. doi:10.1242 / jcs.00405. PMID  12665546.
  37. ^ A b Mrowka C, Schedl A (listopad 2000). „Wilmsův tumor supresorový gen WT1: od struktury k renálním patofyziologickým rysům“. Časopis Americké nefrologické společnosti. 11 Suppl 16: S106–15. PMID  11065340.
  38. ^ Wang ZY, Qiu QQ, Deuel TF (květen 1993). „Produkt Wilmsova nádorového genu WT1 aktivuje nebo potlačuje transkripci prostřednictvím samostatných funkčních domén“. The Journal of Biological Chemistry. 268 (13): 9172–5. PMID  8486616.
  39. ^ A b Ozdemir DD, Hohenstein P (duben 2014). "Wt1 v ledvinách - příběh v modelech myší". Dětská nefrologie. 29 (4): 687–93. doi:10.1007 / s00467-013-2673-7. PMID  24240471. S2CID  2019375.
  40. ^ Gaiger A, Reese V, Disis ML, Cheever MA (srpen 2000). „Imunita vůči WT1 na zvířecím modelu a u pacientů s akutní myeloidní leukémií“. Krev. 96 (4): 1480–9. doi:10,1182 / krev. V96.4.1480. PMID  10942395.
  41. ^ Hosen N, Shirakata T, Nishida S, Yanagihara M, Tsuboi A, Kawakami M, Oji Y, Oka Y, Okabe M, Tan B, Sugiyama H, Weissman IL (srpen 2007). „Wilmsův tumorový gen WT1-GFP knock-in myš odhaluje dynamickou regulaci exprese WT1 u normální a leukemické hematopoézy“. Leukémie. 21 (8): 1783–91. doi:10.1038 / sj.leu.2404752. PMID  17525726.

Další čtení

externí odkazy