Metribolon - Metribolone
 | |
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Ostatní jména | Methyltrienolon, 17a-methyltrenbolon; R1881; R-1881; RU-1881; NSC-92858; 17a-Methyl-19-nor-A9,11-testosteron; 17α-Methylestra-4,9,11-trien-17p-ol-3-on |
| Trasy z správa | Pusou |
| Třída drog | Androgen; Anabolický steroid; Progestogen |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Informační karta ECHA | 100.190.113  |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C19H24Ó2 |
| Molární hmotnost | 284.399 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
| (ověřit) | |
Metribolon (vývojové krycí jméno R1881), také známý jako methyltrienolon, je syntetický a orálně aktivní anabolický androgenní steroid (AAS) a a 17α-alkylovaný nandrolon (19-nortestosteron) derivát který nikdy nebyl uveden na trh lékařské použití ale byl široce používán v vědecký výzkum jako horký ligand v androgenní receptor (AR) testy vazby ligandů (LBA) a jako a fotoafinitní štítek pro AR.[1][2][3] Přesněji řečeno, metribolon je 17α-methylovaný derivát trenbolon. Bylo krátce vyšetřováno na léčbu pokročilý karcinom prsu u žen na konci šedesátých a začátku sedmdesátých let, ale bylo zjištěno, že vyvolává známky závažnosti hepatotoxicita ve velmi nízkých dávkách a jeho vývoj byl následně zastaven.[2][4]
Lékařské použití
Metribolon nebyl nikdy schválen pro lékařské použití.[2] Z tohoto důvodu nemá schválené lékařské použití.[2] Byl zkoumán pro potenciální léčbu pokročilý karcinom prsu u žen, ale vývoj byl opuštěn.[2][4]
Vedlejší efekty
Vedlejší efekty metribolonu zahrnují virilizace a hepatotoxicita mezi ostatními.[2]
Farmakologie
Farmakodynamika
Metribolon je AAS nebo agonista AR, s oběma anabolický a androgenní aktivita.[2] Je to jeden z nejvíce silný AAS, které kdy byly syntetizovány, se 120 až 300násobkem orální anabolické síly a 60 až 70krát androgenní účinností referenčního AAS methyltestosteron u kastrovaných samců potkanů, ačkoli stejná úroveň potence nebyla ve studiích u lidí pozorována.[2][4] Kromě AR má metribolon vysoký afinita pro receptor progesteronu (PR) a váže se na glukokortikoidový receptor (GR) také.[5][6] Droga byla také identifikována v roce 2007 jako silná antimineralokortikoid, s podobnou afinitou k mineralokortikoidový receptor tak jako aldosteron a spironolakton.[7] V roce 2010 byl navíc metribolon identifikován jako silný inhibitor 3β-hydroxysteroid dehydrogenáza (3β-HSD) 1 a 2 (IC50 = 0,02, respektive 0,16 μM).[8] Na základě tohoto zjištění bylo řečeno, že metribolon by měl být ve vědeckém výzkumu používán velmi opatrně, s přihlédnutím k inhibici 3β-HSD, aby se zabránilo chybné interpretaci.[8]
Metribolon má vysoký potenciál hepatotoxicita, podobně jako jiné 17a-alkylované AAS.[9] Hepatotoxický potenciál metribolonu se však jeví jako výjimečně vysoký, pravděpodobně ve vztahu k jeho velmi vysoké účinnosti a metabolická stabilita; ve studii léčby přípravkem pro pokročilý karcinom prsu byla při velmi nízkých dávkách pozorována těžká jaterní dysfunkce.[4]
| Sloučenina | Chemický název | PR | AR | ER | GR | PAN |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Testosteron | T | 1.0 | 100 | <0.1 | 0.17 | 0.9 |
| Nandrolon | 19-NT | 20 | 154 | <0.1 | 0.5 | 1.6 |
| Trenbolon | ∆9,11-19-NT | 74 | 197 | <0.1 | 2.9 | 1.33 |
| Trestolon | 7α-Me-19-NT | 50–75 | 100–125 | ? | <1 | ? |
| Normethandrone | 17α-Me-19-NT | 100 | 146 | <0.1 | 1.5 | 0.6 |
| Metribolon | ∆9,11-17α-Me-19-NT | 208 | 204 | <0.1 | 26 | 18 |
| Miboleron | 7α, 17α-DiMe-19-NT | 214 | 108 | <0.1 | 1.4 | 2.1 |
| Dimethyltrienolon | ∆9,11-7α, 17α-DiMe-19-NT | 306 | 180 | 0.1 | 22 | 52 |
| Poznámky: Hodnoty jsou procenta (%). Odkaz ligandy (100%) byly progesteron pro PR, testosteron pro AR, estradiol pro ER, DEXA pro GR, a aldosteron pro PAN. Zdroje: [10][11] | ||||||
| Sloučenina | rAR (%) | hAR (%) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Testosteron | 38 | 38 | ||||||
| 5α-dihydrotestosteron | 77 | 100 | ||||||
| Nandrolon | 75 | 92 | ||||||
| 5α-dihydronandrolon | 35 | 50 | ||||||
| Ethylestrenol | ND | 2 | ||||||
| Norethandrolon | ND | 22 | ||||||
| 5α-dihydronorethandrolon | ND | 14 | ||||||
| Metribolon | 100 | 110 | ||||||
| Zdroje: Viz šablona. | ||||||||
Farmakokinetika
Metribolon má velmi nízkou hladinu afinita pro lidské sérum globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), méně než 5% z testosteron a méně než 1% z toho dihydrotestosteron (DHT).[12]
Chemie
Metribolon, také známý jako 17α-methyltrenbolon, stejně jako 17α-methyl-δ9,11-19-nortestosteron nebo 17α-methylestra-4,9,11-trien-17p-ol-3-on, je syntetický estrane steroid a a 17α-alkylovaný derivát z nandrolon (19-nortestosteron).[1][2] Je to C17α methylovaný derivát trenbolonu (δ9,11-19-nortestosteron) a C9- a C11-dehydrogenovaný (89,11) analog z normethandron (17α-methyl-19-nortestosteron).[1][2] Mezi další blízké příbuzné a deriváty metribolonu patří miboleron (7a, 17a-dimethyl-19-nortestosteron) a dimethyltrienolon (RU-2420; 7a, 17a-dimethyl-59,11-19-nortestosteron).[1][2] Kromě AAS trimethyltrienolon (R2956; 2a, 2p, 17a-trimethyl-59,11-19-nortestosteron), vysoce účinný antiandrogen, byl odvozen od metribolonu.[13][14]
Dějiny
Metribolon byl poprvé popsán v literatuře v roce 1965.[2] Klinicky byl studován na konci 60. a na začátku 70. let, zejména při léčbě pokročilých rakovina prsu.[2] Bylo zjištěno, že lék je účinný a vykazuje slabou androgenicitu, ale také vyvolává závažné příznaky hepatotoxicity a nakonec nebyl nikdy uveden na trh.[2][4] V polovině 70. let se metribolon stal uznávaným standardem jako ligand a agonista AR ve vědeckém výzkumu.[2] K tomuto účelu je dodnes široce používán.[2] Kromě vědeckého výzkumu se s metribolonem také setkáváme jako s AAS v nelékařských kontextech, například v doping ve sportu a kulturistika.[2]
Společnost a kultura
Obecné názvy
Metribolon je druhové jméno metribolonu a jeho HOSPODA.[1] To je také známé pod jménem methyltrienolon a jeho vývojové kódové názvy R1881, R-1881, RU-1881, a RU1881, a je velmi běžně označován těmito jinými jmény, nikoli jako metribolon ve vědecké literatuře.[1]
Doping ve sportu
Před Olympijské hry v Pekingu 2008, 11 členů řeckého národního vzpíracího týmu a 4 řecké atletické atletky měli pozitivní test na metribolon.[15]
Reference
- ^ A b C d E F J. Elks (14. listopadu 2014). Slovník léčiv: Chemická data: Chemická data, struktury a bibliografie. Springer. str. 654–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q William Llewellyn (2011). Anabolika. Molecular Nutrition LLC. str. 546–. ISBN 978-0-9828280-1-4.
- ^ Brinkmann AO, Kuiper GG, de Boer W, Mulder E, Bolt J, van Steenbrugge GJ, van der Molen HJ (leden 1986). "Charakterizace androgenních receptorů po fotoafinitním značení s [3H] methyltrienolonem (R1881)". Journal of Steroid Biochemistry. 24 (1): 245–9. doi:10.1016/0022-4731(86)90058-0. PMID 2422446.
- ^ A b C d E Brueggemeier, Robert W. (2006). „Sexuální hormony (muži): analogy a antagonisté“. Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine. doi:10.1002 / 3527600906.mcb.200500066. ISBN 3527600906.
- ^ Singh SM, Gauthier S, Labrie F (únor 2000). "Antagonisté androgenových receptorů (antiandrogeny): vztahy mezi strukturou a aktivitou". Současná léčivá chemie. 7 (2): 211–47. doi:10.2174/0929867003375371. PMID 10637363.
- ^ Ho-Kim MA, Tremblay RR, Dubé JY (listopad 1981). "Vazba methyltrienolonu na glukokortikoidové receptory v krysím svalovém cytosolu". Endokrinologie. 109 (5): 1418–23. doi:10.1210 / endo-109-5-1418. PMID 6975208.
- ^ Takeda AN, Pinon GM, Bens M, Fagart J, Rafestin-Oblin ME, Vandewalle A (2007). „Syntetický androgen methyltrienolon (r1881) působí jako silný antagonista mineralokortikoidního receptoru“. Mol. Pharmacol. 71 (2): 473–82. doi:10,1124 / mol 106,031112. PMID 17105867. S2CID 28647372.
- ^ A b Zheng F (2010). „Methyltrienolone (R1881) je silný inhibitor aktivity 3B-hydroxysteroiddehydrogenázy (3B-HSD)“. Charakterizace enzymů podílejících se na metabolismu dihydrotestosteronu, nejúčinnějšího přírodního androgenu (teze). str. 91–103. CiteSeerX 10.1.1.428.3729.
- ^ Krüskemper HL, Noell G (červenec 1966). „Jaterní toxicita nového anabolického činidla: methyltrienolon (17-alfa-methyl-4,9,11-estratrien-17 beta-ol-3-on)“. Steroidy. 8 (1): 13–24. doi:10.1016 / 0039-128x (66) 90114-0. PMID 5955468.
- ^ Delettré J, Mornon JP, Lepicard G, Ojasoo T, Raynaud JP (leden 1980). "Flexibilita steroidů a specificita receptoru". J. Steroid Biochem. 13 (1): 45–59. doi:10.1016/0022-4731(80)90112-0. PMID 7382482.
- ^ Ojasoo T, Delettré J, Mornon JP, Turpin-VanDycke C, Raynaud JP (1987). "Směrem k mapování progesteronových a androgenních receptorů". J. Steroid Biochem. 27 (1–3): 255–69. doi:10.1016/0022-4731(87)90317-7. PMID 3695484.
- ^ Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA (1984). „Relativní vazebná afinita anabolicko-androgenních steroidů: srovnání vazby na androgenní receptory v kosterním svalu a v prostatě, jakož i na globulin vázající pohlavní hormony“. Endokrinologie. 114 (6): 2100–6. doi:10.1210 / endo-114-6-2100. PMID 6539197.
- ^ V. H. T. James; J. R. Pasqualini (22. října 2013). Sborník ze čtvrtého mezinárodního kongresu o hormonálních steroidech: Mexico City, září 1974. Elsevierova věda. p. 618. ISBN 978-1-4831-4566-2.
R-2956 [41-43], dimethylderivát extrémně silného androgenu, R 1881 [44], je silný antagonista testosteronu s velmi nízkou androgenní aktivitou.
- ^ A. F. Harms (1. ledna 1986). Inovativní přístupy ve výzkumu léčiv: Sborník ze třetího Noordwijkerhoutova sympozia o léčivé chemii, konaného v Nizozemsku, 3. – 6. Září 1985. Elsevier. ISBN 978-0-444-42606-2.
V této fázi má RU 2956 konkurenční účinek přibližně 4krát méně výrazný než metribolon, protože sterická zábrana dimethylové skupiny v poloze C-2 interferuje s tvorbou H-vazby mezi kyslíkem C-3 a receptorovým proteinem, tj. s krokem rozpoznávání a následně s mírou asociace.
- ^ „Jedenáct řeckých vzpěračů má pozitivní výsledek; trenér pozastaven“. Associated Press / USATODAY.com. 2008-04-04. Citováno 2009-06-28.
externí odkazy
- Metribolon v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Methyltrienolone - William Llewellyn's Anabolic.org