Autoimunitní regulátor - Autoimmune regulator

„AIRE“ přeadresuje tady. Pro další použití viz Aire.
UŽ
PBB Protein AIRE image.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyUŽ, AIRE1, APECED, APS1, APSI, PGA1, autoimunitní regulátor
Externí IDOMIM: 607358 MGI: 1338803 HomoloGene: 327 Genové karty: UŽ
Umístění genu (člověk)
Chromozom 21 (lidský)
Chr.Chromozom 21 (lidský)[1]
Chromozom 21 (lidský)
Genomické umístění pro AIRE
Genomické umístění pro AIRE
Kapela21q22.3Start44,285,838 bp[1]
Konec44,298,648 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE AIRE 208090 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

326

11634

Ensembl

ENSG00000160224

ENSMUSG00000000731

UniProt

O43918

Q9Z0E3

RefSeq (mRNA)

NM_000383
NM_000658
NM_000659

RefSeq (protein)

NP_000374

Místo (UCSC)Chr 21: 44,29 - 44,3 MbChr 10: 78,03 - 78,04 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The autoimunitní regulátor (UŽ) je protein že u lidí je kódován UŽ gen.[5] Jedná se o 13kb gen na chromozomu 21q22.3, který má 545 aminokyselin.[6] AIRE je transkripční faktor vyjádřeno v dřeň (vnitřní část) brzlík. Je součástí mechanismus který eliminuje samovolně reagující T buňky, které by způsobovaly autoimunitní onemocnění. Vystavuje T buňky normálním, zdravým proteinům ze všech částí těla a T buňky, které na tyto proteiny reagují, jsou zničeny.

Každý T buňka uznává konkrétní antigen když je prezentován v komplexu s a hlavní komplex histokompatibility (MHC) molekula pomocí buňka prezentující antigen. Toto uznání je dosaženo Receptory T buněk vyjádřeno na povrchu buňky. Receptory T buněk jsou generovány náhodně zamíchané genové segmenty což má za následek velmi různorodou populaci T buněk - každý s jedinečnou specificitou antigenu. Následně je třeba eliminovat T buňky s receptory, které rozpoznávají vlastní proteiny v těle, zatímco jsou stále v brzlíku. Prostřednictvím akce AIRE, medulární epiteliální buňky brzlíku (mTEC) exprimují hlavní proteiny z jiných částí těla (tzv. „tkáňově omezené antigeny“ - TRA) a T buňky, které na tyto proteiny reagují, jsou eliminovány buněčnou smrtí (apoptóza ). Tím pádem UŽ pohony negativní výběr samo rozpoznávajících T buněk.[7] Když je AIRE vadný, T buňky, které rozpoznávají antigeny normálně produkované tělem, mohou opustit brzlík a vstoupit do oběhu. To může mít za následek různé autoimunitní onemocnění.

Gen byl poprvé popsán dvěma nezávislými výzkumnými skupinami Aaltonen et al. a Nagamine a kol. v roce 1997, kteří byli schopni izolovat a klonovat gen z lidského chromozomu 21q22.3. Jejich práce dokázala ukázat, že mutace v genu AIRE jsou zodpovědné za patogenezi autoimunitního polyglandulárního syndromu typu I.[5][8] Více informací o proteinu Aire poskytli později Heino et al. v roce 2000. Ukázali, že protein Aire je pomocí imunohistochemie převážně exprimován v thymických dřeňových epiteliálních buňkách.[9]

Funkce

V brzlíku způsobí AIRE transkripce širokého výběru orgánově specifických genů, které vytvářejí bílkoviny které jsou obvykle exprimovány pouze v periferních tkáních a vytvářejí „imunologický vlastní stín“ v brzlíku.[10][11] Je důležité, aby reagovaly samy T buňky které se silně váží na sebeantigen jsou vylučovány v brzlíku (procesem negativní výběr ), jinak se mohou později setkat a vázat se na své vlastní vlastní antigeny a zahájit autoimunitní reakci. Exprese nelokálních proteinů AIRE v brzlíku tedy snižuje riziko autoimunita podporou eliminace auto-reaktivních T buňky které vážou antigeny, které se normálně nenacházejí v brzlíku. Dále bylo zjištěno, že AIRE je vyjádřen v populaci stromální buňky umístěné v sekundárních lymfoidních tkáních, zdá se však, že tyto buňky exprimují odlišnou sadu TRA ve srovnání s mTEC.[12]

Výzkum v knockout myši prokázal, že AIRE funguje prostřednictvím inicializace transkripce různorodé sady vlastních antigenů, jako je např inzulín, v brzlík.[10] Tento výraz pak umožňuje zrání thymocyty stát se tolerantní směrem k periferním orgánům, čímž potlačuje autoimunitní onemocnění.[11]

Gen AIRE je exprimován také v mnoha dalších tkáních.[13] Gen AIRE je také exprimován v podskupině 33D1 + dendritických buněk v myších a v lidských dendritických buňkách.[14]

Struktura

AIRE se skládá z vícedoménové struktury, která je schopna vázat se na chromatin a působí jako regulátor genové transkripce. Specifické složení AIRE zahrnuje doménu aktivace a náboru kaspázy (CARD), signál nukleární lokalizace (NLS), doménu SAND a dva prsty rostlinné homeodomény (PHD).[15] Doména SAND je umístěna uprostřed řetězce aminokyselin (aa 180-280) a zprostředkovává vazbu AIRE na fosfátové skupiny DNA.[16] Další potenciální rolí pro tuto doménu je ukotvení AIRE k heterologním proteinům.[17] Dvě cysteinové bohaté PHD prstové domény na C-konci AIRE jsou PHD1 (aa 299-340) a PHD2 (aa 434-475), které jsou odděleny oblastí aminokyselin bohatou na prolin.[18] Tyto prstové domény slouží ke čtení chromatinových značek prostřednictvím stupně methylace na konci histonu H3. Přesněji řečeno, PHD1 je schopen rozpoznat nemetylaci na konci H3 jako epigenetickou značku.[19]

Integrální charakteristikou AIRE je jeho schopnost homomerizovat na dimery a trimery, což mu umožňuje vázat se na specifické oligonukleotidové motivy.[20] Tato vlastnost pochází z homogenně barvící oblasti (HSR) umístěné na N-konci. Kvůli struktuře svazku α-helikální čtyř šroubovice jsou HSR citlivé na konformační změny genu.[21] Varianty a delece zahrnující tuto doménu způsobují neschopnost aktivovat genovou transkripci prevencí tvorby oligomerů a mohou vést k APS-1.

Mechanismus

Místo vazby na konsensuální sekvence promotorů cílového genu, jako jsou běžné transkripční faktory, se Aire zapojuje do koordinovaných sekvencí, které jsou prováděny jeho multimolekulárními komplexy. Prvním identifikovaným partnerem AIRE je protein vázající CREB (CBP), který je lokalizován v jaderných tělech a je koaktivátorem mnoha transkripčních faktorů.[21] Mezi další partnery AIRE patří pozitivní transkripční elongační faktor b (P-TEFb) a DNA aktivovaná protein kináza (DNA-PK).[22][23] Ukázalo se, že DNA-PK fospryluje AIRE in vitro na Thr68 a Ser156.[23] Dalším partnerem je DNA-topoizomeráza (DNA-TOP) IIα. Tento izomerázový enzym pracuje na topologii DNA a odstraňuje pozitivní a negativní supercoily DNA tím, že způsobuje přechodné zlomy DNA. To zase způsobí relaxaci lokálního chromatinu a pomůže iniciačním a postinicializačním událostem genové transkripce.[24] Provedením dvouvláknových DNA zlomů DNA-TOPIIα rekrutuje DNA-PK a poly- (ADP-ribóza) polymerázu (PARP1), které se podílejí na DNA zlomení a opravě nehomologním spojením konců.[25]

Patologie

Gen AIRE je mutován ve vzácném autoimunitním syndromu syndrom autoimunitní polyendokrinopatie typu 1 (APS-1), také známá jako autoimunitní polyendokrinopatie-kandidóza-ektodermální dystrofie (APECED). Různé mutace jsou častější u určitých populací na světě.[26] Nejběžnější mutace AIRE se vyskytují na exonech 1, 2, 6, 8 a 10. Exony 1 a 2 kódují HSR, exon 6 kóduje doménu SAND, exon 8 je v doméně PHD-1 a exon 10 se nachází v oblasti bohaté na prolin mezi dvěma doménami prstů PHD.[27] Známé mutace v AIRE zahrnují Arg139X, Arg257X a Leu323SerfsX51.[28]

Narušení UŽ výsledky v rozvoji řady autoimunitních onemocnění, nejčastější klinické stavy v syndromu jsou hypoparatyreóza, primární adrenokortikální selhání a chronická mukokutánní kandidóza.[29]

A genový knockout myšího homologu z Aire vytvořil model transgenní myši který se používá ke studiu mechanismu onemocnění u lidských pacientů.[30]

Interakce

Bylo prokázáno, že autoimunitní regulátor komunikovat s CREB vazebný protein.[21][31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000160224 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000000731 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Aaltonen J, Björses P, Perheentupa J, Horelli-Kuitunen N, Palotie A, Peltonen L a kol. (Finsko-německé konsorcium APECED) (prosinec 1997). „Autoimunitní onemocnění, APECED, způsobené mutacemi v novém genu se dvěma doménami zinkových prstů typu PHD“. Genetika přírody. 17 (4): 399–403. doi:10.1038 / ng1297-399. PMID  9398840. S2CID  29785642.
  6. ^ Blechschmidt K, Schweiger M, Wertz K, Poulson R, Christensen HM, Rosenthal A a kol. (Únor 1999). „Myší gen Aire: komparativní genomové sekvenování, organizace genů a exprese“. Výzkum genomu. Cold Spring Harbor Laboratory Press. 9 (2): 158–66. OCLC  678392077. PMC  310712. PMID  10022980.
  7. ^ Anderson MS, Su MA (duben 2011). "Vývoj Aire a T buněk". Aktuální názor na imunologii. 23 (2): 198–206. doi:10.1016 / j.coi.2010.11.007. PMC  3073725. PMID  21163636.
  8. ^ Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M a kol. (Prosinec 1997). „Poziční klonování genu APECED“. Genetika přírody. 17 (4): 393–8. doi:10.1038 / ng1297-393. PMID  9398839. S2CID  1583134.
  9. ^ Heino M, Peterson P, Sillanpää N, Guérin S, Wu L, Anderson G a kol. (Červenec 2000). "RNA a proteinová exprese myšího autoimunitního regulačního genu (Aire) u normální, RelB-deficientní a u NOD myší". European Journal of Immunology. 30 (7): 1884–93. doi:10.1002 / 1521-4141 (200007) 30: 7 <1884 :: aid-immu1884> 3.0.co; 2-p. PMID  10940877.
  10. ^ A b Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ a kol. (Listopad 2002). "Projekce imunologického vlastního stínu v brzlíku aire proteinem". Věda. 298 (5597): 1395–401. Bibcode:2002Sci ... 298.1395A. doi:10.1126 / science.1075958. PMID  12376594. S2CID  13989491.
  11. ^ A b Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (duben 2003). "Aire reguluje negativní výběr orgánově specifických T buněk". Přírodní imunologie. 4 (4): 350–4. doi:10.1038 / ni906. PMID  12612579. S2CID  4561402.
  12. ^ Gardner JM, Devoss JJ, Friedman RS, Wong DJ, Tan YX, Zhou X a kol. (Srpen 2008). „Deleční tolerance zprostředkovaná extrathymickými buňkami exprimujícími Aire“. Věda. 321 (5890): 843–7. Bibcode:2008Sci ... 321..843G. doi:10.1126 / science.1159407. PMC  2532844. PMID  18687966.
  13. ^ „Tabulka výrazu / aktivity AIRE Gene“. BioGPS - váš systém genového portálu. Archivovány od originál dne 30. 12. 2009. Citováno 2009-12-19.
  14. ^ Lindmark E, Chen Y, Georgoudaki AM, Dudziak D, Lindh E, Adams WC a kol. (Květen 2013). „AIRE exprimující dendritické buňky v marginální zóně vyrovnává adaptivní imunitu a nábor pomocných buněk T-folikulů“. Časopis autoimunity. 42: 62–70. doi:10.1016 / j.jaut.2012.11.004. hdl:10616/41469. PMID  23265639.
  15. ^ Perniola R, Musco G (únor 2014). „Biofyzikální a biochemické vlastnosti proteinu autoimunitního regulátoru (AIRE)“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1842 (2): 326–37. doi:10.1016 / j.badis.2013.11.020. PMID  24275490.
  16. ^ Gibson TJ, Ramu C, Gemünd C, Aasland R (červenec 1998). „Protein polyglandulárního autoimunitního syndromu APECED, AIRE-1, obsahuje doménu SAND a je pravděpodobně transkripčním faktorem.“ Trendy v biochemických vědách. 23 (7): 242–4. doi:10.1016 / s0968-0004 (98) 01231-6. PMID  9697411.
  17. ^ Carles CC, Fletcher JC (červenec 2010). „Chybí spojení mezi histony a RNA Pol II vznikající ze SANDU?“. Epigenetika. 5 (5): 381–5. doi:10,4161 / epi.5.5.11956. PMID  20458168. S2CID  42505863.
  18. ^ Aasland R, Gibson TJ, Stewart AF (únor 1995). "Prst PHD: důsledky pro regulaci transkripce zprostředkovanou chromatinem". Trendy v biochemických vědách. 20 (2): 56–9. doi:10.1016 / s0968-0004 (00) 88957-4. PMID  7701562.
  19. ^ Org T, Chignola F, Hetényi C, Gaetani M, Rebane A, Liiv I, et al. (Duben 2008). „Prst autoimunitního regulátoru PHD se váže na nemetylovaný histon H3K4 pro aktivaci genové exprese“. Zprávy EMBO. 9 (4): 370–6. doi:10.1038 / embor.2008.11. PMC  2261226. PMID  18292755. S2CID  84265877.
  20. ^ Kumar PG, Laloraya M, Wang CY, Ruan QG, Davoodi-Semiromi A, Kao KJ, She JX (listopad 2001). „Autoimunitní regulátor (AIRE) je protein vázající DNA“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (44): 41357–64. doi:10,1074 / jbc.M104898200. PMID  11533054. S2CID  27962035.
  21. ^ A b C Pitkänen J, Doucas V, Sternsdorf T, Nakajima T, Aratani S, Jensen K a kol. (Červen 2000). „Autoimunitní regulační protein má transkripční transaktivační vlastnosti a interaguje se společným koaktivátorem vázajícím protein CREB“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (22): 16802–9. doi:10.1074 / jbc.m908944199. PMID  10748110. S2CID  2518676.
  22. ^ Trouba I, Brdicková N, Kohoutek J, Vaupotic T, Narat M, Peterlin BM (prosinec 2007). „AIRE rekrutuje P-TEFb pro transkripční prodloužení cílových genů v dřeňových buňkách epitelu brzlíku“. Molekulární a buněčná biologie. 27 (24): 8815–23. doi:10.1128 / MCB.01085-07. OCLC  456127729. PMC  2169392. PMID  17938200.
  23. ^ A b Liiv I, Rebane A, Org T, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K a kol. (Leden 2008). „DNA-PK přispívá k fosforylaci AIRE: význam v transkripční aktivitě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1783 (1): 74–83. doi:10.1016 / j.bbamcr.2007.09.003. PMC  2225445. PMID  17997173.
  24. ^ Pommier Y, Sun Y, Huang SN, Nitiss JL (listopad 2016). "Role eukaryotických topoizomeráz v transkripci, replikaci a genomové stabilitě". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 17 (11): 703–721. doi:10.1038 / nrm.2016.111. PMID  27649880. S2CID  39198636.
  25. ^ Žumer K, Low AK, Jiang H, Saksela K, Peterlin BM (duben 2012). „Nemodifikovaný histon H3K4 a DNA-dependentní protein kináza získávají autoimunitní regulátor do cílových genů“. Molekulární a buněčná biologie. 32 (8): 1354–62. doi:10.1128 / mcb.06359-11. PMC  3318594. PMID  22310661.
  26. ^ Scott HS, Heino M, Peterson P, Mittaz L, Lalioti MD, Betterle C a kol. (Srpen 1998). „Běžné mutace u pacientů s autoimunitní polyendokrinopatií-kandidózou-ektodermální dystrofií různého původu“. Molekulární endokrinologie. 12 (8): 1112–9. doi:10.1210 / oprava 12.8.0143. PMID  9717837.
  27. ^ Björses P, Halonen M, Palvimo JJ, Kolmer M, Aaltonen J, Ellonen P a kol. (Únor 2000). „Mutace v genu AIRE: účinky na subcelulární polohu a transaktivační funkci autoimunitního proteinu polyendokrinopatie-kandidózy-ektodermální dystrofie“. American Journal of Human Genetics. 66 (2): 378–92. doi:10.1086/302765. PMC  1288090. PMID  10677297.
  28. ^ Fardi Golyan F, Ghaemi N, Abbaszadegan MR, Dehghan Manshadi SH, Vakili R, Druley TE a kol. (Listopad 2019). "Nová mutace v genu AIRE s autoimunitním polyendokrinním syndromem typu 1". Imunobiologie. 224 (6): 728–733. doi:10.1016 / j.imbio.2019.09.004. PMID  31526676.
  29. ^ OMIM
  30. ^ Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O a kol. (Únor 2002). „Aire deficientní myši mají více vlastností fenotypu APECED a vykazují pozměněnou imunitní odpověď“. Lidská molekulární genetika. 11 (4): 397–409. doi:10,1093 / hmg / 11,4,397. PMID  11854172.
  31. ^ Iioka T, Furukawa K, Yamaguchi A, Shindo H, Yamashita S, Tsukazaki T (srpen 2003). „P300 / CBP působí jako koaktivátor pro homeoprotein chrupavky 1 (Cart1), spárovaný homeoprotein prostřednictvím acetylace konzervovaného zbytku lysinu sousedícího s homeodoménou“. Journal of Bone and Mineral Research. 18 (8): 1419–29. doi:10.1359 / jbmr.2003.18.8.1419. PMID  12929931. S2CID  8125330.

Další čtení

externí odkazy