Jaderný receptor - Nuclear receptor

Krystalografická struktura heterodimeru jaderných receptorů PPAR-y (zelená) a RXR-α (azurová) vázaná na dvouvláknové DNA (purpurová) a dvě molekuly NCOA2 koaktivátor (červený). Antagonista PPAR-y GW9662 a agonista RXR-a kyselina retinová jsou zobrazeny jako modely vyplňující prostor (uhlík = bílá, kyslík = červená, dusík = modrá, chlor = zelená).[1]

V oblasti molekulární biologie, jaderné receptory jsou třídou bílkoviny nachází se v buňkách, které jsou zodpovědné za snímání steroid a Štítná žláza hormony a některé další molekuly. V reakci na tyto receptory spolupracují s jinými proteiny k regulaci výraz konkrétních geny, čímž ovládá rozvoj, homeostáza, a metabolismus organismu.

Jaderné receptory mají schopnost přímo se vázat DNA a regulují expresi sousedních genů, proto jsou tyto receptory klasifikovány jako transkripční faktory.[2][3] Regulace genové exprese jadernými receptory se obecně děje pouze tehdy, když a ligand - je přítomna molekula, která ovlivňuje chování receptoru. Přesněji řečeno, vazba ligandu na jaderný receptor vede k a konformační změna v receptoru, který zase aktivuje receptor, což vede k regulace nahoru nebo dolů genové exprese.

Unikátní vlastnost jaderných receptorů, která je odlišuje od ostatních tříd receptory je jejich schopnost přímo komunikovat s a ovládat výraz genomický DNA. V důsledku toho hrají jaderné receptory klíčovou roli jak v embryonálním vývoji, tak v homeostáze dospělých. Jak je uvedeno níže, jaderné receptory lze klasifikovat podle obou mechanismus[4][5] nebo homologie.[6][7]

Distribuce druhů

Jaderné receptory jsou specifické pro metazoans (zvířata) a nenacházejí se v protistů, řasy, houby nebo rostliny.[8] Z raných větvících se živočišných linií se sekvenovanými genomy byly hlášeny dvě z mycí houba Amphimedon queenslandica, dva z ctenofor Mnemiopsis leidyi[9] čtyři z placozoan Trichoplax adhaerens a 17 z cnidarian Nematostella vectensis.[10] Ve službě je 270 jaderných receptorů hlístice C. elegans sama,[11] 21 palců D. melanogaster a jiný hmyz,[12] 73 palců zebrafish.[13] Lidé, myši a krysy mají každý 48, 49 a 47 jaderných receptorů.[14]

Ligandy

Struktury vybraných ligandů endogenního jaderného receptoru a název receptoru, na který se každý váže.

Ligandy, které se vážou na a aktivují jaderné receptory, zahrnují lipofilní látky jako endogenní hormony, vitamíny A a D, a xenobiotikum endokrinní disruptory. Protože exprese velkého počtu genů je regulována jadernými receptory, mohou mít ligandy, které tyto receptory aktivují, závažné účinky na organismus. Mnoho z těchto regulovaných genů je spojeno s různými chorobami, což vysvětluje, proč jsou molekulární cíle přibližně 13% US Food and Drug Administration (FDA) schválené léky se zaměřují na jaderné receptory.[15]

Řada jaderných receptorů, označovaných jako osiřelé receptory,[16] nemají žádné známé (nebo alespoň obecně dohodnuté) endogenní ligandy. Některé z těchto receptorů jako např FXR, LXR, a PPAR váží řadu metabolických meziproduktů, jako jsou mastné kyseliny, žlučové kyseliny a / nebo steroly, s relativně nízkou afinitou. Tyto receptory proto mohou fungovat jako metabolické senzory. Jiné jaderné receptory, jako např AUTO a PXR Zdá se, že fungují jako xenobiotické senzory, které regulují expresi cytochrom P450 enzymy, které metabolizují tato xenobiotika.[17]

Struktura

Většina jaderných receptorů má molekulové hmotnosti mezi 50 000 a 100 000 daltony.

Jaderné receptory mají modulární strukturu a obsahují následující domén:[18][19]

  • (A-B) N-terminál regulační doména: Obsahuje aktivační funkci 1 (AF-1), jehož působení je nezávislé na přítomnosti ligandu.[20] Transkripční aktivace AF-1 je obvykle velmi slabá, ale synergizuje s AF-2 v E-doméně (viz níže), aby se dosáhlo silnější upregulace genové exprese. Doména A-B je vysoce variabilní v sekvenci mezi různými jadernými receptory.
  • (C) Doména vázající DNA (DBD): Vysoce konzervovaná doména obsahující dvě zinkové prsty který se váže na specifické sekvence DNA zvané prvky hormonální odpovědi (HRE).
  • (D) Oblast závěsu: Považována za flexibilní doménu, která spojuje DBD s LBD. Ovlivňuje intracelulární obchodování a subcelulární distribuci pomocí a cílový peptid sekvence.
  • (E) Doména vázající ligand (LBD): Mírně konzervované v sekvenci a vysoce konzervované ve struktuře mezi různými jadernými receptory. The struktura LBD se označuje jako alfa šroubovice sendvič složit ve kterém jsou tři antiparalelní alfa helixy („sendvičová náplň“) lemovány dvěma alfa helixy na jedné straně a třemi na druhé („chléb“). Dutina vázající ligand je uvnitř LBD a těsně pod třemi antiparalelními alfa spirálovými sendvičovými "náplněmi". Spolu s DBD přispívá LBD k dimerizačnímu rozhraní receptoru a navíc se váže koaktivátor a corepressor bílkoviny. LBD obsahuje také aktivační funkci 2 (AF-2), jehož působení závisí na přítomnosti vázaného ligandu, kontrolovaného konformací šroubovice 12 (H12).[20]
  • (F) C-terminál doména: Vysoce variabilní v sekvenci mezi různými jadernými receptory.

N-koncové (A / B), DNA-vázající (C) a ligandové (E) domény jsou nezávisle dobře složené a strukturně stabilní, zatímco pantová oblast (D) a případné C-koncové (F) domény mohou být konformačně flexibilní a neuspořádaný.[21] Relativní orientace domén se velmi liší porovnáním tří známých krystalických struktur s více doménami, z nichž dvě se váží na DR1 (DBD oddělené 1 bp),[1][22] jedna vazba na DR4 (o 4 bp).[23]

Strukturální organizace jaderných receptorů
Horní - Schéma 1D aminokyselinová sekvence jaderného receptoru.
Dno - 3D struktury oblastí DBD (vázané na DNA) a LBD (vázané na hormony) jaderného receptoru. Zobrazené struktury jsou z estrogenový receptor. Experimentální struktury N-terminální domény (A / B), pantové oblasti (D) a C-terminální domény (F) nebyly stanoveny, proto jsou reprezentovány červenými, fialovými a oranžovými přerušovanými čarami.
DNA vazebná doména (DBD)
PR DBD 2C7A.png
Krystalografická struktura člověka receptor progesteronu Dimer domény vázající DNA (azurová a zelená) v komplexu s dvouvláknovou DNA (purpurová). Atomy zinku z jsou znázorněny jako šedé koule.[24]
Identifikátory
Symbolzf-C4
PfamPF00105
InterProIPR001628
CHYTRÝSM00399
STRÁNKAPDOC00031
SCOP21hra / Rozsah / SUPFAM
CDDcd06916
Doména vázající ligand (LBD)
RORC 3L0L.png
Krystalografická struktura lidské vazebné domény ligandu RORγ (duhová barva, N-konec = modrá, C-konec = červená) v komplexu s 25-hydroxycholesterolem (model vyplňování prostoru (uhlík = bílá, kyslík = červená) a NCOA2 koaktivátor (magneta).[25]
Identifikátory
SymbolHormone_recep
PfamPF00104
InterProIPR000536
CHYTRÝSM00430
SCOP21 lb / Rozsah / SUPFAM
CDDcd06157

Mechanismus účinku

Mechanismus působení jaderných receptorů I. třídy. Jaderný receptor třídy I (NR), v nepřítomnosti ligand, se nachází v cytosol. Vazba hormonů na NR spouští disociaci proteinů tepelného šoku (HSP ), dimerizace a přemístění do jádra, kde se NR váže na specifickou sekvenci DNA známý jako prvek hormonální odpovědi (HRE ). Komplex DNA nukleárního receptoru zase získává další bílkoviny za které jsou zodpovědní transkripce následné DNA do mRNA, který je nakonec přeložen do proteinu, což má za následek změnu funkce buněk.
Mechanismus působení jaderných receptorů třídy II. V jádru navázaném na DNA je umístěn jaderný receptor (NR) třídy II, bez ohledu na stav vázání ligandu. Pro ilustraci je zde zobrazeným jaderným receptorem receptor hormonu štítné žlázy (TR ) heterodimerizováno na RXR. V nepřítomnosti ligandu je navázán TR corepressor protein. Vazba ligandu na TR způsobí disociaci korepresoru a nábor koaktivátorového proteinu, který zase rekrutuje další proteiny, jako je RNA polymeráza, které jsou odpovědné za transkripci DNA po směru do RNA a případně proteinu.

Jaderné receptory jsou multifunkční proteiny, které přenášet signály jejich příbuzný ligandy. Jaderné receptory (NR) lze rozdělit do dvou širokých tříd podle jejich mechanismu působení a subcelulární distribuce v nepřítomnosti ligandu.

Malé lipofilní látky, jako jsou přírodní hormony, difundují buněčnou membránou a váží se na jaderné receptory umístěné v cytosolu (typ I NR) nebo jádru (typ II NR) buňky. Vazba způsobuje konformační změnu v receptoru, která v závislosti na třídě receptoru spouští kaskádu následných událostí, které směrují NR na místa regulace transkripce DNA, což vede k regulaci exprese genu nahoru nebo dolů. Obecně fungují jako homo / heterodimery.[26] Kromě toho byly také identifikovány dvě další třídy, typ III, které jsou variantou typu I, a typ IV, které vážou DNA jako monomery.[4]

Podle toho lze jaderné receptory rozdělit do následujících čtyř mechanistických tříd:[4][5]

Typ I.

Vazba ligandu na jaderné receptory typu I v cytosolu vede k disociace z proteiny tepelného šoku, homo-dimerizace, translokace (tj., aktivní transport ) z cytoplazma do buněčné jádro a vazba na specifické sekvence DNA známý jako prvky hormonální odpovědi (HRE). Jaderné receptory typu I se vážou na HRE skládající se ze dvou polovičních míst oddělených proměnnou délkou DNA a druhé poloviční místo má sekvenci obrácenou od prvního (obrácené opakování). Jaderné receptory typu I zahrnují členy podčeledi 3, například androgenní receptor, estrogenové receptory, glukokortikoidový receptor, a receptor progesteronu.[27]

Bylo poznamenáno, že některé z nukleárních receptorů podrodiny 2 NR se mohou vázat na přímé opakování místo obrácené opakování HRE. Kromě toho některé jaderné receptory, které se vážou buď jako monomery nebo dimery, přičemž pouze jedna vazebná doména DNA receptoru se váže na jediné poloviční místo HRE. Tyto jaderné receptory jsou brány v úvahu osiřelé receptory, protože jejich endogenní ligandy nejsou dosud známy.

Jaderný receptor / DNA komplex pak získává další proteiny, které přepsat DNA po proudu od HRE do messenger RNA a nakonec protein, což způsobí změnu funkce buňky.

Typ II

Receptory typu II, na rozdíl od typu I, jsou zadržovány v jádře bez ohledu na stav vazby ligandu a navíc se váží jako hetero-dimery (obvykle s RXR ) na DNA.[26] Při absenci ligandu jsou jaderné receptory typu II často komplexovány corepressor bílkoviny. Vazba ligandu na jaderný receptor způsobuje disociaci korepresoru a nábor koaktivátor bílkoviny. Další proteiny včetně RNA polymeráza jsou pak přijati do komplexu NR / DNA, který přepisuje DNA na messenger RNA.

Jaderné receptory typu II zahrnují hlavně podčeledi 1, například receptor kyseliny retinové, retinoid X receptor a receptor hormonu štítné žlázy.[28]

Typ III

Jaderné receptory typu III (hlavně podrodina NR 2) jsou podobné receptorům typu I v tom, že obě třídy se vážou na DNA jako homodimery. Avšak jaderné receptory typu III se na rozdíl od typu I vážou místo přímého opakování obrácené opakování HRE.

Typ IV

Jaderné receptory typu IV se vážou buď jako monomery nebo dimery, ale pouze jedna vazebná doména DNA receptoru se váže na jediné poloviční místo HRE. Příklady receptorů typu IV lze nalézt ve většině podrodin NR.

Coregulatory proteiny

Hlavní článek: regulátory jaderných receptorů

Jaderné receptory vázané na prvky hormonální odezvy přijímají významný počet dalších proteinů (označovaných jako transkripční koregulátory ) které usnadňují nebo inhibují transkripci přidruženého cílového genu do mRNA.[29][30] Funkce těchto regulátorů jsou různé a zahrnují chromatin remodelace (zpřístupnění cílového genu transkripci více či méně) nebo přemosťovací funkce ke stabilizaci vazby dalších regulačních proteinů. Jaderné receptory se mohou specificky vázat na řadu koregulátorových proteinů, a tím ovlivňovat buněčné mechanismy přenosu signálu jak přímo, tak nepřímo.[31]

Koaktivátory

Vazba agonistických ligandů (viz níže uvedená část) na jaderné receptory indukuje konformaci receptoru, který se přednostně váže koaktivátor bílkoviny. Tyto proteiny mají často svou podstatu histon acetyltransferáza (HAT) aktivita, která oslabuje asociaci histony k DNA, a proto podporuje transkripci genů.

Jádrové kompresory

Vazba antagonistických ligandů na jaderné receptory naopak indukuje konformaci receptoru, který se přednostně váže corepressor bílkoviny. Tyto proteiny zase získávají histonové deacetylázy (HDAC), který posiluje asociaci histonů s DNA, a proto potlačuje genovou transkripci.

Agonismus vs. antagonismus

Strukturální základ mechanismu působení agonisty a antagonisty jaderných receptorů.[32] Zde zobrazené struktury tvoří doménu vázající ligand (LBD) estrogenového receptoru (zelený kreslený diagram) v komplexu s agonistou diethylstilbestrol (horní, PDB: 3ERD) Nebo antagonista 4-hydroxytamoxifen (dno, 3ERT). Ligandy jsou znázorněny jako sféry vyplňující prostor (bílá = uhlík, červená = kyslík). Když je agonista vázán na jaderný receptor, C-konec alfa šroubovice LDB (H12; světle modrá) je umístěna tak, že a koaktivátor protein (červený) se může vázat na povrch LBD. Zde je ukázána jen malá část koaktivátorového proteinu, takzvaný NR box obsahující motiv aminokyselinové sekvence LXXLL.[33] Antagonisté zabírají stejnou dutinu vázající ligand jaderného receptoru. Avšak antagonistické ligandy navíc mají prodloužení postranního řetězce, které stericky přemístí H12 tak, aby ve vesmíru zaujímal zhruba stejnou pozici, jakou se vážou koaktivátory. Vazba koaktivátoru na LBD je tedy blokována.

V závislosti na zapojeném receptoru, chemické struktuře ligandu a tkáni, která je ovlivněna, mohou ligandy nukleárního receptoru vykazovat dramaticky rozmanité účinky v rozmezí od agonismu přes antagonismus až po inverzní agonismus.[34]

Agonisté

Aktivita endogenních ligandů (například hormonů estradiol a testosteron ) když se váží na své příbuzné jaderné receptory, je to obvykle k upregulaci genové exprese. Tato stimulace genové exprese ligandem se označuje jako agonista Odezva. Agonistické účinky endogenních hormonů lze také napodobit určitými syntetickými ligandy, například glukokortikoidový receptor protizánětlivý lék dexamethason. Agonistické ligandy fungují indukcí konformace receptoru, která upřednostňuje vazbu koaktivátoru (viz horní polovina obrázku vpravo).

Antagonisté

Jiné syntetické ligandy nukleárních receptorů nemají žádný zjevný účinek na genovou transkripci v nepřítomnosti endogenního ligandu. Blokují však účinek agonisty prostřednictvím kompetitivní vazby na stejné vazebné místo v jaderném receptoru. Tyto ligandy se označují jako antagonisté. Příkladem antagonistického léku na nukleární receptory je mifepriston který se váže na glukokortikoid a progesteron receptory, a proto blokuje aktivitu endogenních hormonů kortizol a progesteron resp. Antagonistické ligandy fungují tak, že indukují konformaci receptoru, která brání koaktivátoru a podporuje vazbu corepresoru (viz spodní polovina obrázku vpravo).

Inverzní agonisté

A konečně, některé jaderné receptory podporují nízkou hladinu genové transkripce v nepřítomnosti agonistů (také označovaných jako bazální nebo konstitutivní aktivita). Syntetické ligandy, které snižují tuto bazální úroveň aktivity v jaderných receptorech, jsou známé jako inverzní agonisté.[35]

Selektivní modulátory receptorů

Řada léků, které působí prostřednictvím jaderných receptorů, vykazuje agonistickou odpověď v některých tkáních a antagonistickou odpověď v jiných tkáních. Toto chování může mít značné výhody, protože může umožnit zachování požadovaných příznivých terapeutických účinků léčiva při minimalizaci nežádoucích vedlejších účinků. Léky s tímto smíšeným profilem účinku agonista / antagonista jsou označovány jako selektivní modulátory receptorů (SRM). Mezi příklady patří selektivní modulátory androgenních receptorů (SARM ), Selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM ) a selektivní modulátory receptoru pro progesteron (SPRM ). Mechanismus účinku SRM se může lišit v závislosti na chemické struktuře ligandu a zapojeného receptoru, předpokládá se však, že mnoho SRM funguje tak, že podporuje konformaci receptoru, která je úzce vyvážena mezi agonismem a antagonismem. V tkáních, kde je koncentrace koaktivátor bílkovin je vyšší než korepresory, rovnováha je posunuta ve směru agonisty. Naopak v tkáních, kde korepresory dominuje, ligand se chová jako antagonista.[36]

Alternativní mechanismy

Fylogenetické strom lidských jaderných receptorů

Přepis

Nejběžnější mechanismus působení jaderných receptorů zahrnuje přímou vazbu jaderného receptoru na prvek reakce hormonů DNA. Tento mechanismus se označuje jako transaktivace. Některé jaderné receptory však mají nejen schopnost přímo se vázat na DNA, ale také na další transkripční faktory. Tato vazba často vede k deaktivaci druhého transkripčního faktoru v procesu známém jako transreprese.[37] Jedním příkladem jaderného receptoru, který je schopen transreprese, je glukokortikoidový receptor (GR). Dále některé GR ligandy známé jako selektivní agonisté glukokortikoidových receptorů (SEGRA ) jsou schopni aktivovat GR takovým způsobem, že GR silněji transreprimuje než transaktivuje. Tato selektivita zvyšuje oddělení mezi požadovaným protizánětlivý účinky a nežádoucí metabolické vedlejší účinky těchto selektivních glukokortikoidy.

Není genomický

Klasické přímé účinky jaderných receptorů na regulaci genů obvykle trvají hodiny, než se v buňkách projeví funkční účinek, a to kvůli velkému počtu přechodných kroků mezi aktivací jaderných receptorů a změnami v úrovni exprese proteinů. Bylo však pozorováno, že mnoho účinků aplikace jaderných hormonů, jako jsou změny v aktivitě iontových kanálů, nastává během několika minut, což je v rozporu s klasickým mechanismem působení jaderných receptorů. I když molekulární cíl pro tyto negenomové účinky jaderných receptorů nebyl přesvědčivě prokázán, předpokládá se, že existují varianty jaderných receptorů, které jsou spojeny s membránou místo toho, aby byly lokalizovány v cytosolu nebo jádru. Kromě toho tyto receptory spojené s membránou fungují prostřednictvím alternativy signální transdukce mechanismy nezahrnující regulaci genů.[38][39]

I když se předpokládá, že existuje několik membránových receptorů pro jaderné hormony, ukázalo se, že mnoho rychlých účinků vyžaduje kanonické jaderné receptory.[40][41] Testování relativní důležitosti genomových a negenomických mechanismů in vivo však bylo zabráněno absencí specifických molekulárních mechanismů pro negenomické účinky, které by mohly být blokovány mutací receptoru bez narušení jeho přímých účinků na genovou expresi.

Molekulární mechanismus pro negenomovou signalizaci prostřednictvím jaderného receptoru hormonu štítné žlázy TRβ zahrnuje fosfatidylinositol 3-kinázu (PI3K ).[42] Tuto signalizaci lze zablokovat jediným tyrosin na fenylalanin substituce v TRβ bez narušení přímé regulace genů.[43] Když byly myši vytvořeny s touto jedinou konzervativní substitucí aminokyselin v TRp,[43] synaptický zrání a plasticita v hipokampus byla narušena téměř stejně účinně jako úplné blokování syntézy hormonů štítné žlázy.[44] Tento mechanismus se zdá být zachován u všech savců, ale ne u TRα nebo jiné jaderné receptory. Fosfotyrosinově závislá asociace TRp s PI3K tedy poskytuje potenciální mechanismus pro integraci regulace vývoje a metabolismu pomocí hormonů štítné žlázy a receptorových tyrosin kináz. Signalizace hormonu štítné žlázy prostřednictvím PI3K může navíc změnit genovou expresi.[45]

Členové rodiny

Následuje seznam 48 známých lidských jaderných receptorů (a jejich ortology u jiných druhů)[14][46] roztříděno podle sekvenční homologie.[6][7] Seznam také obsahuje vybrané členy rodiny, kterým chybí lidské ortology (symbol NRNC zvýrazněn žlutě).

PodčeleďSkupinaČlen
Symbol NRNC[6]ZkratkanázevGenLigand (y)
1Podobně jako hormon štítné žlázyAReceptor hormonu štítné žlázyNR1A1TRαReceptor hormonu štítné žlázy-αTHRAhormon štítné žlázy
NR1A2TRβReceptor hormonu štítné žlázy-βTHRB
BReceptor kyseliny retinovéNR1B1RARαReceptor kyseliny retinové-αRARAvitamin A. a příbuzné sloučeniny
NR1B2RARβReceptor kyseliny retinové-βRARB
NR1B3RARγReceptor kyseliny retinové-yRARG
CReceptor aktivovaný proliferátorem peroxisomuNR1C1PPARαReceptor-α aktivovaný proliferátorem peroxizomuPPARAmastné kyseliny, prostaglandiny
NR1C2PPAR-p / 8Receptor β / δ aktivovaný proliferátorem peroxizomuPPARD
NR1C3PPARyReceptor-y aktivovaný proliferátorem peroxizomuPPARG
DRev-ErbANR1D1Rev-ErbAαRev-ErbAαNR1D1heme
NR1D2Rev-ErbAβRev-ErbAαNR1D2
EE78C
(členovec, trematoda, mullosc, hlístice)[46][47]		NR1E1Eip78CEkdysonem indukovaný protein 78CEip78C
FSirotový receptor související s RARNR1F1RORαSirotový receptor-α související s RARRORAcholesterol, ATRA
NR1F2RORβSirotový receptor-β související s RARRORB
NR1F3RORγS RAR související sirotkový receptor-yRORC
GCNR14 (hlístice)[46]NR1G1sex-1Steroidní hormonový receptor cnr14[48]sex-1
HReceptor jater X. -jakoNR1H1EcREkdysonový receptor, EcR (členovec)EcRekdysteroidy
NR1H2LXRβJaterní X receptor-βNR1H2oxysteroly
NR1H3LXRαJaterní X receptor-αNR1H3
NR1H4FXRFarnesoid X receptorNR1H4
NR1H5[49]FXR-βFarnesoid X receptor-β
(pseudogen u člověka)		NR1H5P
JáPodobný receptoru vitaminu D.NR1I1VDRReceptor vitaminu D.VDRVitamín D
NR1I2PXRPregnan X receptorNR1I2xenobiotika
NR1I3AUTOKonstitutivní receptor androstanuNR1I3androstan
JJako HR96[46]NR1J1Hr96 /Daf-12Receptor jaderného hormonu HR96Hr96cholestrol /kyselina dafachronová[50]
NR1J2
NR1J3
K.Hr1-like[46]NR1K1Hr1Receptor jaderného hormonu HR1
2Receptor podobný retinoiduAHepatocytový jaderný faktor-4NR2A1HNF4αHepatocytový jaderný faktor-4-αHNF4Amastné kyseliny
NR2A2HNF4yHepatocytový jaderný faktor-4-γHNF4G
BReceptor retinoidů XNR2B1RXRαReceptor retinoidů X-αRXRAretinoidy
NR2B2RXRβReceptor retinoidu X-pRXRB
NR2B3RXRγRetinoid X receptor-yRXRG
NR2B4USPUltraspirálový protein (členovec)uspfosfolipidy[51]
CTestikulární receptorNR2C1TR2Testikulární receptor 2NR2C1
NR2C2TR4Testikulární receptor 4NR2C2
ETLX / PNRNR2E1TLXHomolog genu Drosophila bez ocasuNR2E1
NR2E3PNRSpecifický jaderný receptor fotoreceptorové buňkyNR2E3
FCOUP /UCHONR2F1COUP-TFIKuřecí ovalbumin upstream promotor-transkripční faktor I.NR2F1
NR2F2COUP-TFIIKuřecí ovalbumin upstream promotor-transkripční faktor IINR2F2kyselina retinová (slabý)[52]
NR2F6EAR-2Související s V-erbANR2F6
3Podobně jako estrogenový receptorAEstrogenový receptorNR3A1ERαEstrogenový receptor-αESR1estrogeny
NR3A2ERβEstrogenový receptor-βESR2
BReceptor související s estrogenemNR3B1ERRαEstrogenový receptor-αESRRA
NR3B2ERRβReceptor-β související s estrogenemESRRB
NR3B3ERRγEstrogenový receptor-yESRRG
C3-ketosteroidní receptoryNR3C1GRGlukokortikoidový receptorNR3C1kortizol
NR3C2PANMineralokortikoidový receptorNR3C2aldosteron
NR3C3PRProgesteronový receptorPGRprogesteron
NR3C4ARAndrogenní receptorARtestosteron
DPodobně jako estrogenový receptor
(v lophotrochozoa )[53]		NR3D
EPodobně jako estrogenový receptor
(v cnidaria )[54]		NR3E
FPodobně jako estrogenový receptor
(v placozoa )[54]		NR3F
4Nervový růstový faktor podobný IBANGFIB / NURR1 / NOR1NR4A1NGFIBNervový růstový faktor IBNR4A1
NR4A2NURR1Souvisí s jaderným receptorem 1NR4A2
NR4A3NOR1Sirotový receptor odvozený od neuronu 1NR4A3
5Steroidogenní
Faktorové		ASF1 / LRH1NR5A1SF1Steroidogenní faktor 1NR5A1fosfatidylinositoly
NR5A2LRH-1Homolog receptoru jaterNR5A2fosfatidylinositoly
BHr39-likeNR5B1[46]HR39 /FTZ-F1Receptor jaderného hormonu fushi tarazu faktor I betaHr39
6Jaderný faktor podobný zárodečným buňkámAGCNFNR6A1GCNFJaderný faktor zárodečných buněkNR6A1
7NR se dvěma doménami vázajícími DNA[46][55]
(ploštěnci, měkkýši, členovci)		A2DBD-NRαNR7A1
B2DBD-NRβNR7B1
C2DBD-NRγNR7C1členovec "α / β"
8NR8[56] (eumetazoa )ANR8ANR8A1CgNR8A1Jaderný receptor 8AKG49571
0Různé (chybí LBD nebo DBD)Aknr / knrl / egon[46] (členovci)NR0A1KNIZygotic gap protein knirpsknl
BDAX / SHPNR0B1DAX1Obrácení pohlaví citlivé na dávkování, kritická oblast hypoplázie nadledvin, na chromozomu X, gen 1NR0B1
NR0B2SHPMalý heterodimerový partnerNR0B2

Ze dvou rodin 0 má 0A rodinný 1 podobný DBD a 0B má velmi unikátní LBD. Druhá DBD rodiny 7 pravděpodobně souvisí s rodinou 1 DBD. Tři pravděpodobně rodiny 1 NR z Biomphalaria glabrata vlastnit DBD spolu s rodinným LBD podobným 0B.[46] Umístění C. elegans nhr-1 (Q21878) je sporný: ačkoli většina zdrojů jej uvádí jako NR1K1,[46] manuální anotace na WormBase považuje to za člena NR2A.[57] Bývala skupina 2D, pro kterou byl jediným členem Drosophilia HR78 / NR1D1 (Q24142) a ortology, ale později byla sloučena do skupiny 2C kvůli vysoké podobnosti a vytvořila „skupinu 2C / D“.[46] Vyřazovací studie na myších a ovocných muškách podporují takovou sloučenou skupinu.[58]

Vývoj

Tématem debaty byla identita nukleárního receptoru předků jako ligand vázajícího nebo jako sirotčí receptor. Tato debata začala před více než dvaceti pěti lety, kdy byly první ligandy identifikovány jako steroidní hormony a hormony štítné žlázy.[59] Krátce poté identifikace receptoru ekdysonu v Drosophile zavedla myšlenku, že jaderné receptory jsou hormonální receptory, které vážou ligandy s nanomolární afinitou. V té době byly třemi známými ligandy jaderných receptorů steroidy, retinoidy a hormon štítné žlázy az těchto tří byly steroidy i retinoidy produkty metabolismu terpenoidů. Předpokládalo se tedy, že rodový receptor by byl ligován pomocí terpenoidní molekuly.[60]

V roce 1992 vedlo srovnání domény vázající DNA všech známých jaderných receptorů ke konstrukci fylogenického stromu jaderných receptorů, který naznačoval, že všechny jaderné receptory sdílely společného předka.[61] Výsledkem bylo zvýšené úsilí při odhalování stavu prvního jaderného receptoru a do roku 1997 byla navržena alternativní hypotéza: jaderný receptor předků byl osiřelým receptorem a postupem času získal schopnost vázat ligand.[7] Tato hypotéza byla navržena na základě následujících argumentů:

  1. Sekvence jaderných receptorů, které byly identifikovány v prvních metazoanech (cnidarians a Schistosoma) byli všichni členy skupin receptorů COUP-TF, RXR a FTZ-F1. COUP-TF i FTZ-F1 jsou osiřelé receptory a RXR se váže pouze na ligand u obratlovců.[62]
  2. Zatímco osiřelé receptory byly známé homology členovců, nebyly identifikovány žádné ortology ligandovaných receptorů obratlovců mimo obratlovce, což naznačuje, že osiřelé receptory jsou starší než ligandované receptory.[63]
  3. Sirotčí receptory se nacházejí mezi všemi šesti podskupinami jaderných receptorů, zatímco receptory závislé na ligandu se nacházejí mezi třemi.[7] Jelikož se tedy věřilo, že receptory závislé na ligandu jsou převážně členy nedávných podskupin, zdálo se logické, že získaly schopnost vázat ligandy nezávisle.
  4. Fylogenetická poloha daného jaderného receptoru ve stromu koreluje s jeho vazebnou doménou na DNA a schopnostmi dimerizace, ale neexistuje žádný identifikovaný vztah mezi ligandově závislým jaderným receptorem a chemickou povahou jeho ligandu. Kromě toho neměly evoluční vztahy mezi ligandově závislými receptory velký smysl, protože úzce související receptory podrodin vázaly ligandy pocházející ze zcela odlišných biosyntetických drah (např. TRs a RAR). Na druhé straně podrodiny, které nejsou evolučně příbuzné, váží podobné ligandy (RAR i RXR vážou all-trans, respektive 9-cis retinovou kyselinu).[63]
  5. V roce 1997 bylo zjištěno, že jaderné receptory neexistovaly ve statických vypínacích a konformačních formách, ale že ligand by mohl změnit rovnováhu mezi těmito dvěma stavy. Dále bylo zjištěno, že jaderné receptory mohou být regulovány způsobem nezávislým na ligandu, a to buď fosforylací nebo jinými posttranslačními modifikacemi. To tedy poskytlo mechanismus pro regulaci ancestrálního osiřelého receptoru způsobem nezávislým na ligandu a vysvětlilo, proč byla doména vázající ligand konzervována.[63]

Během příštích 10 let byly provedeny experimenty k testování této hypotézy a brzy se objevily protiargumenty:

  1. Jaderné receptory byly identifikovány v nově sekvenovaném genomu demosponge Amphimedon queenslandica, člen Porifera, nejstarší metazoanský kmen. The A. queenslandica genom obsahuje dva jaderné receptory známé jako AqNR1 a AqNR2 a oba byly charakterizovány tak, že se vážou a jsou regulovány ligandy.[64]
  2. Homology pro ligandově závislé receptory obratlovců byly nalezeny mimo obratlovce u měkkýšů a platyhelmint. Dále bylo zjištěno, že jaderné receptory nalezené u cnidariánů mají u savců strukturní ligandy, které by mohly odrážet situaci předků.
  3. Dva domnělé osiřelé receptory, HNF4 a USP pomocí strukturní a hmotnostní spektrometrické analýzy bylo zjištěno, že vážou mastné kyseliny a fosfolipidy.[51]
  4. Bylo zjištěno, že jaderné receptory a ligandy jsou mnohem méně specifické, než se dříve myslelo. Retinoidy mohou vázat savčí receptory jiné než RAR a RXR, jako jsou PPAR, RORb nebo COUP-TFII. Kromě toho je RXR citlivý na širokou škálu molekul včetně retinoidů, mastných kyselin a fosfolipidů.[65]
  5. Studie vývoje steroidních receptorů ukázala, že rodový steroidní receptor by mohl vázat ligand, estradiol. Naopak estrogenový receptor nalezený v měkkýších je konstitutivně aktivní a neváže se na hormony související s estrogenem. To tedy poskytlo příklad toho, jak by receptor závislý na předcích ligandů mohl ztratit schopnost vázat ligandy.[66]

Kombinace tohoto nedávného důkazu, stejně jako hloubková studie fyzické struktury domény vázající ligand jaderného receptoru, vedla ke vzniku nové hypotézy týkající se stavu předků jaderného receptoru. Tato hypotéza naznačuje, že rodový receptor může fungovat jako lipidový senzor se schopností vázat, i když spíše slabě, několik různých hydrofobních molekul, jako jsou retinoidy, steroidy, hemy a mastné kyseliny. Díky své schopnosti interagovat s řadou sloučenin by tento receptor prostřednictvím duplikací buď ztratil schopnost aktivity závislé na ligandu, nebo by se specializoval na vysoce specifický receptor pro konkrétní molekulu.[65]

Dějiny

Níže je uveden stručný výběr klíčových událostí v historii výzkumu jaderných receptorů.[67]

Viz také

Reference

  1. ^ A b PDB: 3E00​; Chandra V, Huang P, Hamuro Y, Raghuram S, Wang Y, Burris TP, Rastinejad F (listopad 2008). "Struktura intaktního komplexu PPAR-gama-RXR- nukleární receptor na DNA". Příroda. 456 (7220): 350–6. doi:10.1038 / nature07413. PMC  2743566. PMID  19043829.
  2. ^ Evans RM (květen 1988). „Nadrodina receptorů steroidů a hormonů štítné žlázy“. Věda. 240 (4854): 889–95. Bibcode:1988Sci ... 240..889E. doi:10.1126 / science.3283939. PMC  6159881. PMID  3283939.
  3. ^ Olefsky JM (říjen 2001). "Minireview série jaderných receptorů". The Journal of Biological Chemistry. 276 (40): 36863–4. doi:10,1074 / jbc.R100047200. PMID  11459855. S2CID  5497175.
  4. ^ A b C Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (prosinec 1995). „Nadrodina jaderných receptorů: druhé desetiletí“. Buňka. 83 (6): 835–9. doi:10.1016 / 0092-8674 (95) 90199-X. PMC  6159888. PMID  8521507.
  5. ^ A b Novac N, Heinzel T (prosinec 2004). "Jaderné receptory: přehled a klasifikace". Aktuální drogové cíle. Zánět a alergie. 3 (4): 335–46. doi:10.2174/1568010042634541. PMID  15584884.
  6. ^ A b C Výbor pro nomenklaturu jaderných receptorů (duben 1999). "Jednotný nomenklaturní systém pro nadrodinu jaderných receptorů". Buňka. 97 (2): 161–3. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80726-6. PMID  10219237. S2CID  36659104.
  7. ^ A b C d Laudet V (prosinec 1997). „Vývoj nadrodiny jaderných receptorů: časná diverzifikace od rodového receptoru předků“. Journal of Molecular Endocrinology. 19 (3): 207–26. doi:10.1677 / jme.0.0190207. PMID  9460643. S2CID  16419929.
  8. ^ Escriva H, Langlois MC, Mendonça RL, Pierce R, Laudet V (květen 1998). "Vývoj a diverzifikace nadrodiny jaderných receptorů". Annals of the New York Academy of Sciences. 839 (1): 143–6. Bibcode:1998NYASA.839..143E. doi:10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10747.x. PMID  9629140. S2CID  11164838.
  9. ^ Reitzel AM, Pang K, Ryan JF, Mullikin JC, Martindale MQ, Baxevanis AD, Tarrant AM (únor 2011). „Jaderné receptory z ctenoforu Mnemiopsis leidyi postrádají doménu vázající DNA na zinkový prst: ztráta specifická pro rodovou linii nebo stav předků při vzniku nadrodiny jaderných receptorů?“. EvoDevo. 2 (1): 3. doi:10.1186/2041-9139-2-3. PMC  3038971. PMID  21291545.
  10. ^ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, Ortlund EA, Degnan BM, Thornton JW (říjen 2010). "Vývoj proteinů pomocí molekulárního vrtání: diverzifikace nadrodiny jaderných receptorů od předka závislého na ligandu". PLOS Biology. 8 (10): e1000497. doi:10.1371 / journal.pbio.1000497. PMC  2950128. PMID  20957188.
  11. ^ Sluder AE, Maina CV (duben 2001). "Jaderné receptory u hlístic: témata a variace". Trendy v genetice. 17 (4): 206–13. doi:10.1016 / S0168-9525 (01) 02242-9. PMID  11275326.
  12. ^ Cheatle Jarvela AM, Pick L (2017). "Funkce a vývoj jaderných receptorů ve vývoji embryí hmyzu". Aktuální témata ve vývojové biologii. 125: 39–70. doi:10.1016 / bs.ctdb.2017.01.003. ISBN  9780128021729. PMID  28527580.
  13. ^ Schaaf MJ (2017). "Výzkum jaderných receptorů u zebrafish". Journal of Molecular Endocrinology. 59 (1): R65 – R76. doi:10.1530 / JME-17-0031. PMID  28438785.
  14. ^ A b Zhang Z, Burch PE, Cooney AJ, Lanz RB, Pereira FA, Wu J, Gibbs RA, Weinstock G, Wheeler DA (duben 2004). „Genomická analýza rodiny jaderných receptorů: nový pohled na strukturu, regulaci a vývoj z genomu krysy“. Výzkum genomu. 14 (4): 580–90. doi:10,1101 / gr. 2160004. PMC  383302. PMID  15059999.
  15. ^ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (prosinec 2006). „Kolik drogových cílů existuje?“. Recenze přírody. Objev drog. 5 (12): 993–6. doi:10.1038 / nrd2199. PMID  17139284. S2CID  11979420.
  16. ^ Benoit G, Cooney A, Giguere V, Ingraham H, Lazar M, Muscat G, Perlmann T, Renaud JP, Schwabe J, Sladek F, Tsai MJ, Laudet V (prosinec 2006). „International Union of Pharmacology. LXVI. Orphan nuclear receptors“. Farmakologické recenze. 58 (4): 798–836. doi:10.1124 / pr.58.4.10. PMID  17132856. S2CID  2619263.
  17. ^ Mohan R, Heyman RA (2003). "Modulátory jaderných receptorů pro vzácná onemocnění". Aktuální témata v medicinální chemii. 3 (14): 1637–47. doi:10.2174/1568026033451709. PMID  14683519.
  18. ^ Kumar R, Thompson EB (květen 1999). "Struktura jaderných hormonálních receptorů". Steroidy. 64 (5): 310–9. doi:10.1016 / S0039-128X (99) 00014-8. PMID  10406480. S2CID  18333397.
  19. ^ Klinge CM (květen 2000). "Interakce estrogenového receptoru s koaktivátory a kopresory". Steroidy. 65 (5): 227–51. doi:10.1016 / S0039-128X (99) 00107-5. PMID  10751636. S2CID  41160722.
  20. ^ A b Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA (říjen 2003). "Aktivační funkce 1 a 2 jaderných receptorů: molekulární strategie pro transkripční aktivaci". Molekulární endokrinologie. 17 (10): 1901–9. doi:10.1210 / me.2002-0384. PMID  12893880.
  21. ^ Weatherman RV, Fletterick RJ, Scanlan TS (1999). "Ligandy nukleárních receptorů a domény vázající ligand". Roční přehled biochemie. 68: 559–81. doi:10,1146 / annurev.biochem. 68.1.559. PMID  10872460.
  22. ^ Chandra V, Huang P, Potluri N, Wu D, Kim Y, Rastinejad F (březen 2013). „Integrace více domén do struktury komplexu jaderných receptorů HNF-4α“. Příroda. 495 (7441): 394–8. Bibcode:2013Natur.495..394C. doi:10.1038 / příroda11966. PMC  3606643. PMID  23485969.
  23. ^ Lou X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Webb P, Gustafsson JA (březen 2014). "Struktura retinoidního X receptoru α-jaterního X receptoru β (RXRα-LXRβ) heterodimeru na DNA". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 21 (3): 277–81. doi:10.1038 / nsmb.2778. PMID  24561505. S2CID  23226682.
  24. ^ PDB: 2C7A​; Roemer SC, Donham DC, Sherman L, Pon VH, Edwards DP, Churchill ME (prosinec 2006). „Struktura komplexu progesteron-receptor-deoxyribonukleová kyselina: nové interakce potřebné pro vazbu na prvky reakce na polomístě“. Molekulární endokrinologie. 20 (12): 3042–52. doi:10.1210 / me.2005-0511. PMC  2532839. PMID  16931575.
  25. ^ PDB: 3L0L​; Jin L, Martynowski D, Zheng S, Wada T, Xie W, Li Y (květen 2010). "Strukturální základ pro hydroxycholesteroly jako přírodní ligandy osiřelého jaderného receptoru RORgamma". Molekulární endokrinologie. 24 (5): 923–9. doi:10.1210 / me.2009-0507. PMC  2870936. PMID  20203100.
  26. ^ A b Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, Bornberg-Bauer E, Robertson DL, Oliver SG (červenec 2007). „Atlas interakce bílkovin pro jaderné receptory: vlastnosti a kvalita dimerizační sítě založené na uzlech“. Biologie systémů BMC. 1: 34. doi:10.1186/1752-0509-1-34. PMC  1971058. PMID  17672894.
  27. ^ Linja MJ, Porkka KP, Kang Z, Savinainen KJ, Jänne OA, Tammela TL, Vessella RL, Palvimo JJ, Visakorpi T (únor 2004). "Exprese regulátorů androgenních receptorů v rakovině prostaty". Klinický výzkum rakoviny. 10 (3): 1032–40. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-0990-3. PMID  14871982. S2CID  8038717.
  28. ^ Klinge CM, Bodenner DL, Desai D, Niles RM, Traish AM (květen 1997). „Vazba jaderných receptorů typu II a estrogenového receptoru na prvky estrogenové odpovědi s plnou a poloviční polohou in vitro“. Výzkum nukleových kyselin. 25 (10): 1903–12. doi:10.1093 / nar / 25.10.1903. PMC  146682. PMID  9115356.
  29. ^ Glass CK, Rosenfeld MG (leden 2000). „Výměna koregulátoru v transkripčních funkcích jaderných receptorů“. Geny a vývoj. 14 (2): 121–41. doi:10.1101 / gad.14.2.121 (neaktivní 10. 11. 2020). PMID  10652267.CS1 maint: DOI neaktivní od listopadu 2020 (odkaz)
  30. ^ Aranda A, Pascual A (červenec 2001). „Receptory jaderných hormonů a genová exprese“. Fyziologické recenze. 81 (3): 1269–304. doi:10.1152 / physrev.2001.81.3.1269. hdl:10261/79944. PMID  11427696. S2CID  5972234.
  31. ^ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (June 2009). "Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?". BioEssays. 31 (6): 629–41. doi:10.1002/bies.200800138. PMID  19382224. S2CID  205469320.
  32. ^ Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engström O, Ohman L, Greene GL, Gustafsson JA, Carlquist M (October 1997). "Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor". Příroda. 389 (6652): 753–8. Bibcode:1997Natur.389..753B. doi:10.1038/39645. PMID  9338790. S2CID  4430999.
  33. ^ Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (prosinec 1998). "Strukturní základ rozpoznávání estrogenového receptoru / koaktivátoru a antagonismus této interakce tamoxifenem". Buňka. 95 (7): 927–37. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81717-1. PMID  9875847. S2CID  10265320.
  34. ^ Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (November 2004). "Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily". Recenze přírody. Objev drog. 3 (11): 950–64. doi:10.1038/nrd1551. PMID  15520817. S2CID  205475111.
  35. ^ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, Horlick RA, Mohan R (November 2004). "Identification of a selective inverse agonist for the orphan nuclear receptor estrogen-related receptor alpha". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (23): 5593–6. doi:10.1021/jm049334f. PMID  15509154.
  36. ^ Smith CL, O'Malley BW (February 2004). "Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators". Endokrinní hodnocení. 25 (1): 45–71. doi:10.1210/er.2003-0023. PMID  14769827.
  37. ^ Pascual G, Glass CK (October 2006). "Nuclear receptors versus inflammation: mechanisms of transrepression". Trendy v endokrinologii a metabolismu. 17 (8): 321–7. doi:10.1016/j.tem.2006.08.005. PMID  16942889. S2CID  19612552.
  38. ^ Björnström L, Sjöberg M (June 2004). "Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signalling". Nuclear Receptor. 2 (1): 3. doi:10.1186/1478-1336-2-3. PMC  434532. PMID  15196329.
  39. ^ Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). "Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses". Výzkum rakoviny prsu. 7 (1): R101–12. doi:10.1186/bcr958. PMC  1064104. PMID  15642158.
  40. ^ Kousteni S, Bellido T, Plotkin LI, O'Brien CA, Bodenner DL, Han L, Han K, DiGregorio GB, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS, Roberson PK, Weinstein RS, Jilka RL, Manolagas SC (March 2001). "Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity". Buňka. 104 (5): 719–30. doi:10.1016/S0092-8674(01)00268-9. PMID  11257226. S2CID  10642274.
  41. ^ Storey NM, Gentile S, Ullah H, Russo A, Muessel M, Erxleben C, Armstrong DL (March 2006). "Rapid signaling at the plasma membrane by a nuclear receptor for thyroid hormone". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (13): 5197–201. Bibcode:2006PNAS..103.5197S. doi:10.1073/pnas.0600089103. PMC  1458817. PMID  16549781.
  42. ^ Storey NM, O'Bryan JP, Armstrong DL (January 2002). "Rac and Rho mediate opposing hormonal regulation of the ether-a-go-go-related potassium channel". Aktuální biologie. 12 (1): 27–33. doi:10.1016/S0960-9822(01)00625-X. PMID  11790300. S2CID  8608805.
  43. ^ A b Martin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, Scappini EL, Gloss B, Erxleben C, Williams JG, Stapleton HM, Gentile S, Armstrong DL (September 2014). "A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo". Endokrinologie. 155 (9): 3713–24. doi:10.1210/en.2013-2058. PMC  4138568. PMID  24932806.
  44. ^ Gilbert ME (January 2004). "Alterations in synaptic transmission and plasticity in area CA1 of adult hippocampus following developmental hypothyroidism". Výzkum mozku. Vývojový výzkum mozku. 148 (1): 11–8. doi:10.1016/j.devbrainres.2003.09.018. PMID  14757514.
  45. ^ Moeller LC, Broecker-Preuss M (August 2011). "Transcriptional regulation by nonclassical action of thyroid hormone". Thyroid Research. 4 Suppl 1: S6. doi:10.1186/1756-6614-4-S1-S6. PMC  3155112. PMID  21835053.
  46. ^ A b C d E F G h i j k Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7 April 2015). "The nuclear receptors of Biomphalaria glabrata and Lottia gigantea: implications for developing new model organisms". PLOS ONE. 10 (4): e0121259. Bibcode:2015PLoSO..1021259K. doi:10.1371/journal.pone.0121259. PMC  4388693. PMID  25849443.
  47. ^ Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (February 2002). "Dirofilaria immitis encodes Di-nhr-7, a putative orthologue of the Drosophila ecdysone-regulated E78 gene". Molekulární a biochemická parazitologie. 119 (2): 169–77. doi:10.1016/s0166-6851(01)00412-1. PMID  11814569.
  48. ^ "sex-1 (gene)". WormBase : Nematode Information Resource.
  49. ^ Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, Remmel B, Voss H, Kaiser C, Albers M, Cheruvallath Z, Jackson D, Casari G, Koegl M, Pääbo S, Mous J, Kremoser C, Deuschle U (February 2003). "Identification of farnesoid X receptor beta as a novel mammalian nuclear receptor sensing lanosterol". Molekulární a buněčná biologie. 23 (3): 864–72. doi:10.1128/mcb.23.3.864-872.2003. PMC  140718. PMID  12529392.
  50. ^ "FlyBase Gene Report: DmelHr96". FlyBase. Citováno 14. srpna 2019.
  51. ^ A b Schwabe JW, Teichmann SA (January 2004). "Nuclear receptors: the evolution of diversity". Science's STKE. 2004 (217): pe4. doi:10.1126/stke.2172004pe4. PMID  14747695. S2CID  20835274.
  52. ^ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et al. (Září 2008). "Identification of COUP-TFII orphan nuclear receptor as a retinoic acid-activated receptor". PLOS Biology. 6 (9): e227. doi:10.1371/journal.pbio.0060227. PMC  2535662. PMID  18798693.
  53. ^ Markov GV, Gutierrez-Mazariegos J, Pitrat D, Billas IM, Bonneton F, Moras D, et al. (Březen 2017). "Origin of an ancient hormone/receptor couple revealed by resurrection of an ancestral estrogen". Vědecké zálohy. 3 (3): e1601778. Bibcode:2017SciA....3E1778M. doi:10.1126/sciadv.1601778. PMC  5375646. PMID  28435861.
  54. ^ A b Khalturin K, Billas I, Chebaro Y, Reitzel AM, Tarrant AM, Laudet V, Markov GV (November 2018). "NR3E receptors in cnidarians : a new family of steroid receptor relatives extends the possible mechanisms for ligand binding". J Steroid Biochem Mol Biol. 184: 11–19. doi:10.1016/j.jsbmb.2018.06.014. PMC  6240368. PMID  29940311.
  55. ^ Wu W, Niles EG, Hirai H, LoVerde PT (February 2007). "Evolution of a novel subfamily of nuclear receptors with members that each contain two DNA binding domains". BMC Evoluční biologie. 7: 27. doi:10.1186/1471-2148-7-27. PMC  1810520. PMID  17319953.
  56. ^ Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (August 2015). "Evolution of a novel nuclear receptor subfamily with emphasis on the member from the Pacific oyster Crassostrea gigas". Gen. 567 (2): 164–72. doi:10.1016/j.gene.2015.04.082. PMID  25956376.
  57. ^ "nhr-1 (gene)". WormBase : Nematode Information Resource.
  58. ^ Marxreiter S, Thummel CS (February 2018). "Adult functions for the Drosophila DHR78 nuclear receptor". Dynamika vývoje. 247 (2): 315–322. doi:10.1002/dvdy.24608. PMC  5771960. PMID  29171103.
  59. ^ Evans RM (May 1988). "The steroid and thyroid hormone receptor superfamily". Věda. 240 (4854): 889–95. Bibcode:1988Sci...240..889E. doi:10.1126/science.3283939. PMC  6159881. PMID  3283939.
  60. ^ Moore DD (January 1990). "Diversity and unity in the nuclear hormone receptors: a terpenoid receptor superfamily". Nový biolog. 2 (1): 100–5. PMID  1964083.
  61. ^ Laudet V, Hänni C, Coll J, Catzeflis F, Stéhelin D (March 1992). "Evolution of the nuclear receptor gene superfamily". Časopis EMBO. 11 (3): 1003–13. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05139.x. PMC  556541. PMID  1312460.
  62. ^ Escriva H, Safi R, Hänni C, Langlois MC, Saumitou-Laprade P, Stehelin D, Capron A, Pierce R, Laudet V (June 1997). "Ligand binding was acquired during evolution of nuclear receptors". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (13): 6803–8. Bibcode:1997PNAS...94.6803E. doi:10.1073/pnas.94.13.6803. PMC  21239. PMID  9192646.
  63. ^ A b C Escriva H, Delaunay F, Laudet V (August 2000). "Ligand binding and nuclear receptor evolution". BioEssays. 22 (8): 717–27. doi:10.1002/1521-1878(200008)22:8<717::AID-BIES5>3.0.CO;2-I. PMID  10918302.
  64. ^ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, Ortlund EA, Degnan BM, Thornton JW (October 2010). "Protein evolution by molecular tinkering: diversification of the nuclear receptor superfamily from a ligand-dependent ancestor". PLOS Biology. 8 (10): e1000497. doi:10.1371/journal.pbio.1000497. PMC  2950128. PMID  20957188.
  65. ^ A b Markov GV, Laudet V (March 2011). "Origin and evolution of the ligand-binding ability of nuclear receptors". Molekulární a buněčná endokrinologie. Evolution of Nuclear Hormone Receptors. 334 (1–2): 21–30. doi:10.1016/j.mce.2010.10.017. PMID  21055443. S2CID  33537979.
  66. ^ Thornton JW, Need E, Crews D (září 2003). "Resurrecting the ancestral steroid receptor: ancient origin of estrogen signaling". Věda. 301 (5640): 1714–7. Bibcode:2003Sci ... 301.1714T. doi:10.1126 / science.1086185. PMID  14500980. S2CID  37628350.
  67. ^ Tata JR (June 2005). "One hundred years of hormones". Zprávy EMBO. 6 (6): 490–6. doi:10.1038/sj.embor.7400444. PMC  1369102. PMID  15940278.

externí odkazy