Protein související s 1 jaderným receptorem - Nuclear receptor related-1 protein
The 1 protein související s jaderným receptorem (NURR1) také známý jako NR4A2 (podrodina jaderného receptoru 4, skupina A, člen 2) je a protein že u lidí je kódován NR4A2 gen.[5] NURR1 je členem jaderný receptor rodina intracelulární transkripční faktory.
NURR1 hraje klíčovou roli při údržbě dopaminergní systém mozku.[6] Mutace v tomto genu byly spojeny s poruchami souvisejícími s dopaminergní dysfunkcí, včetně Parkinsonova choroba a schizofrenie. Může být spojena s nesprávnou regulací tohoto genu revmatoidní artritida. Pro tento gen byly identifikovány čtyři varianty transkriptu kódující čtyři odlišné izoformy. Mohou existovat další alternativní varianty sestřihu, ale jejich celovečerní povaha nebyla stanovena.[7]
Tento protein je považován za zásadní pro vývoj fenotypu dopaminu ve středním mozku, protože u myší bez NURR1 chybí exprese tohoto fenotypu. To dále potvrzují studie, které ukazují, že při vynucování exprese NURR1 v naivních prekurzorových buňkách dochází k úplné expresi genu pro fenotyp dopaminu.[8]
Zatímco NURR1 je klíčový protein, jsou zapotřebí další faktory, protože výzkum ukazuje, že pouze exprese NURR1 nedokáže stimulovat tuto fenotypovou genovou expresi. Jedním z těchto navrhovaných faktorů je transkripční faktor 2 s křídlovou spirálou (Foxa2). Studie zjistily, že tyto dva faktory jsou ve stejné oblasti vývoje dopaminergních neuronů, oba tyto faktory byly přítomny, aby měly expresi pro dopaminový fenotyp. [8]
Nurr1 a zánět
Byl proveden výzkum týkající se role Nurr1 při zánětu a může poskytnout důležité informace při léčbě poruch způsobených dopaminergním onemocněním neuronů. Zánět v CNS může být výsledkem aktivovaných mikroglií (analogů makrofágů pro centrální nervový systém) a dalších prozánětlivých faktorů, jako je bakteriální lipopolysacharid (LPS). LPS se váže na toll-like receptory (TLR), které indukují expresi zánětlivých genů podporou transkripčních faktorů závislých na signálu. Aby se zjistilo, které buňky jsou dopaminergní, experimenty měřily enzym tyrosinhydroxylázu (TH), který je potřebný pro syntézu dopaminu. Ukázalo se, že Nurr1 chrání dopaminergní neurony před zánětem vyvolaným LPS snížením exprese zánětlivých genů v mikrogliích a astrocytech. Když byla krátká vlásenka pro Nurr1 exprimována v mikrogliích a astrocytech, tyto buňky produkovaly zánětlivé mediátory, jako je TNFa, NO syntáza a IL-1β, což podporuje závěr, že snížený Nurr1 podporuje zánět a vede k buněčné smrti dopaminergních neuronů. Nurr1 interaguje s komplexem transkripčního faktoru NF-kB-p65 na promotorech zánětlivých genů. Nurr1 je však závislý na dalších faktorech, aby se mohl účastnit těchto interakcí. Nurr1 musí být sumoylován a jeho ko-regulační faktor, glykogen syntáza kináza 3, musí být fosforylován, aby k těmto interakcím mohlo dojít. Sumolyated Nurr1 rekrutuje CoREST, komplex vyrobený z několika proteinů, který sestavuje enzymy modifikující chromatin. Komplex Nurr1 / CoREST inhibuje transkripci zánětlivých genů.[9]
Struktura
Jedno vyšetřování provedlo výzkum struktury a zjistilo, že Nurr1 neobsahuje dutinu vázající ligand, ale náplast naplněnou hydrofobními postranními řetězci. Na tuto hydrofobní náplast se váží nepolární aminokyselinové zbytky regulátorů Nurr1, SMRT a NCoR. Analýza terciární struktury ukázala, že vazebný povrch domény vázající ligand je umístěn na drážkách 11. a 12. alfa helixu. Tato studie také zjistila, že základní strukturní komponenty této hydrofobní náplasti jsou tři aminokyselinové zbytky, F574, F592, L593; mutace kteréhokoli z těchto tří inhibuje aktivitu LBD.[10]
Aplikace
Nurr1 indukuje tyrosin hydroxyláza (TH) exprese, která nakonec vede k diferenciaci na dopaminergní neurony. Bylo prokázáno, že Nurr1 indukuje diferenciaci v prekurzorových buňkách CNS in vitro, ale k dosažení plné zralosti a dopaminergní diferenciace vyžadují další faktory.[11] Modulace Nurr1 proto může být slibná pro generování dopaminergních neuronů pro výzkum Parkinsonovy nemoci, přesto má implantace těchto indukovaných buněk jako terapeutické léčby omezené výsledky.
Vyřazovací studie
Studie ukázaly, že heterozygotní knockoutované myši pro gen NURR1 vykazují snížené uvolňování dopaminu. Zpočátku to bylo kompenzováno snížením rychlosti zpětného vychytávání dopaminu; v průběhu času však toto zpětné vychytávání nemohlo vyrovnat snížené množství uvolňovaného dopaminu. Spolu se ztrátou neuronů dopaminových receptorů to může vést k nástupu příznaků Parkinsonovy choroby.[12]
Interakce
Bylo prokázáno, že 1 protein související s jaderným receptorem komunikovat s:
- Beta-katenin,[13]
- Homeobox hypofýzy 3,[14]
- Receptor kyseliny retinové alfa,[15] a
- Receptor kyseliny retinové beta.[15]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000153234 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026826 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Okabe T, Takayanagi R, Imasaki K, Haji M, Nawata H, Watanabe T (duben 1995). "klonování cDNA transkripčního faktoru souvisejícího s NGFI-B / nur77 z apoptotické lidské T buněčné linie". Journal of Immunology. 154 (8): 3871–9. PMID 7706727.
- ^ Sacchetti P, Carpentier R, Ségard P, Olivé-Cren C, Lefebvre P (2006). „Několik signálních drah reguluje transkripční aktivitu osiřelého jaderného receptoru NURR1“. Výzkum nukleových kyselin. 34 (19): 5515–27. doi:10.1093 / nar / gkl712. PMC 1636490. PMID 17020917.
- ^ "Entrez Gene: NR4A2 jaderný receptor podčeleď 4, skupina A, člen 2".
- ^ A b Yi, Sang-Hoon; On, Xi-Biao; Rhee, Yong-Hee; Park, Chang-Hwan; Takizawa, Takumi; Nakashima, Kinichi; Lee, Sang-Hun (15. února 2014). „Foxa2 působí jako koaktivátor potencující expresi fenotypu DA indukovaného Nurr1 prostřednictvím epigenetické regulace“. Rozvoj. 141 (4): 761–772. doi:10.1242 / dev.095802. PMID 24496614. S2CID 16677797.
- ^ Saijo K, vítěz B, Carson CT, Collier JG, Boyer L, Rosenfeld MG, Gage FH, Glass CK (duben 2009). „Cesta Nurr1 / CoREST v mikrogliích a astrocytech chrání dopaminergní neurony před smrtí vyvolanou zánětem“. Buňka. 137 (1): 47–59. doi:10.1016 / j.cell.2009.01.038. PMC 2754279. PMID 19345186.
- ^ Codina A, Benoit G, Gooch JT, Neuhaus D, Perlmann T, Schwabe JW (prosinec 2004). „Identifikace nového interakčního povrchu regulátoru na vazebné doméně ligandu Nurr1 pomocí NMR stopy“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (51): 53338–45. doi:10,1074 / jbc.M409096200. PMID 15456745.
- ^ Kim JY, Koh HC, Lee JY, Chang MY, Kim YC, Chung HY, Son H, Lee YS, Studer L, McKay R, Lee SH (červen 2003). "Dopaminergní neuronální diferenciace od krysích embryonálních nervových prekurzorů nadměrnou expresí Nurr1". Journal of Neurochemistry. 85 (6): 1443–54. doi:10.1046 / j.1471-4159.2003.01780.x. PMID 12787064. S2CID 21991471.
- ^ Zhang L, Le W, Xie W, Dani JA (květen 2012). „Změny v dopaminové signalizaci související s věkem u myší s deficitem Nurr1 jako model Parkinsonovy nemoci“. Neurobiologie stárnutí. 33 (5): 1001.e7–16. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2011.03.022. PMC 3155628. PMID 21531044.
- ^ Zhang L, Cen L, Qu S, Wei L, Mo M, Feng J, Sun C, Xiao Y, Luo Q, Li S, Yang X, Xu P (duben 2016). „Zvýšení aktivity beta-kateninu prostřednictvím inhibice GSK3beta chrání buňky PC12 před toxicitou rotenonu indukcí Nurr1“. PLOS ONE. 11 (4): e0152931. Bibcode:2016PLoSO..1152931Z. doi:10.1371 / journal.pone.0152931. PMC 4821554. PMID 27045591.
- ^ Jacobs FM, van Erp S, van der Linden AJ, von Oerthel L, Burbach JP, Smidt MP (únor 2009). „Pitx3 zesiluje Nurr1 v terminální diferenciaci dopaminových neuronů uvolněním represí zprostředkovaných SMRT“. Rozvoj. 136 (4): 531–40. doi:10,1242 / dev.029769. PMID 19144721.
- ^ A b Perlmann T, Jansson L (duben 1995). „Nová cesta pro signalizaci vitaminu A zprostředkovanou heterodimerizací RXR s NGFI-B a NURR1“. Geny a vývoj. 9 (7): 769–82. doi:10,1101 / gad. 9.7.769. PMID 7705655.
Další čtení
- Le W, Appel SH (únor 2004). "Mutantní geny odpovědné za Parkinsonovu chorobu". Současný názor na farmakologii. 4 (1): 79–84. doi:10.1016 / j.coph.2003.09.005. PMID 15018843.
- Wedler B, Wüstenberg PW, Naumann G (červenec 1975). "[Léčba hypertonu u diabetes mellitus]". Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete. 30 (13): 437–42. PMID 4929.
- Perlmann T, Jansson L (duben 1995). „Nová cesta pro signalizaci vitaminu A zprostředkovanou heterodimerizací RXR s NGFI-B a NURR1“. Geny a vývoj. 9 (7): 769–82. doi:10,1101 / gad. 9.7.769. PMID 7705655.
- Forman BM, Umesono K, Chen J, Evans RM (květen 1995). „Unikátní cesty odezvy jsou stanoveny alosterickými interakcemi mezi nukleárními receptory hormonů“. Buňka. 81 (4): 541–50. doi:10.1016/0092-8674(95)90075-6. PMID 7758108. S2CID 3203590.
- Mages HW, Rilke O, Bravo R, Senger G, Kroczek RA (listopad 1994). „NE, lidský gen s okamžitou a časnou odpovědí, který úzce souvisí s receptorem pro steroidy / tyroidní hormony NAK1 / TR3“. Molekulární endokrinologie. 8 (11): 1583–91. doi:10.1210 / me.8.11.1583. PMID 7877627.
- Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace cDNA knihovny obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Torii T, Kawarai T, Nakamura S, Kawakami H (duben 1999). "Organizace genu Nurr1 lidského osiřelého jaderného receptoru". Gen. 230 (2): 225–32. doi:10.1016 / S0378-1119 (99) 00064-5. PMID 10216261.
- Ichinose H, Ohye T, Suzuki T, Sumi-Ichinose C, Nomura T, Hagino Y, Nagatsu T (duben 1999). "Molekulární klonování lidského genu Nurr1: charakterizace lidského genu a cDNA". Gen. 230 (2): 233–9. doi:10.1016 / S0378-1119 (99) 00065-7. PMID 10216262.
- Chen YH, Tsai MT, Shaw CK, Chen CH (prosinec 2001). „Mutační analýza lidského genu NR4A2, základního genu pro dopaminergní neurogenezi středního mozku, u schizofrenních pacientů“. American Journal of Medical Genetics. 105 (8): 753–7. doi:10,1002 / ajmg.10036. PMID 11803525.
- Ishiguro H, Okubo Y, Ohtsuki T, Yamakawa-Kobayashi K, Arinami T (leden 2002). „Mutační analýza retinoidního X receptoru beta, jaderného receptoru 1 a peroxisomového proliferátoru aktivovaného genu alfa receptoru u schizofrenie a závislosti na alkoholu: možná haplotypová asociace genu receptoru 1 souvisejícího s jadernou závislostí na závislosti na alkoholu“. American Journal of Medical Genetics. 114 (1): 15–23. doi:10,1002 / ajmg.1620. PMID 11840500.
- McEvoy AN, Murphy EA, Ponnio T, Conneely OM, Bresnihan B, FitzGerald O, Murphy EP (březen 2002). „Aktivace transkripce nukleárního osiřelého receptoru NURR1 pomocí NF-kappa B a proteinu vázajícího prvek na vazbu na cyklický adenosin 5'-monofosfát v synoviální tkáni revmatoidní artritidy“. Journal of Immunology. 168 (6): 2979–87. doi:10,4049 / jimmunol.168.6.2979. PMID 11884470.
- Xu PY, Liang R, Jankovic J, Hunter C, Zeng YX, Ashizawa T, Lai D, Le WD (březen 2002). „Sdružení homozygotní varianty 7048G7049 v šestém intronu genu Nurr1 s Parkinsonovou chorobou“. Neurologie. 58 (6): 881–4. doi:10.1212 / týden 58.6.881. PMID 11914402. S2CID 19632736.
- Bannon MJ, Pruetz B, Manning-Bog AB, Whitty CJ, Michelhaugh SK, Sacchetti P, Granneman JG, Mash DC, Schmidt CJ (duben 2002). „Snížená exprese transkripčního faktoru NURR1 v dopaminových neuronech zneužívajících kokainu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (9): 6382–5. Bibcode:2002PNAS ... 99.6382B. doi:10.1073 / pnas.092654299. PMC 122957. PMID 11959923.
- Le WD, Xu P, Jankovic J, Jiang H, Appel SH, Smith RG, Vassilatis DK (leden 2003). "Mutace v NR4A2 spojené s familiární Parkinsonovou chorobou". Genetika přírody. 33 (1): 85–9. doi:10.1038 / ng1066. PMID 12496759. S2CID 10699494.
- Satoh J, Kuroda Y (prosinec 2002). „Konstitutivní a indukovatelná exprese Nurr1, klíčového regulátoru diferenciace dopaminergních neuronů, v lidských neurálních a jiných neurálních buněčných liniích“. Neuropatologie. 22 (4): 219–32. doi:10.1046 / j.1440-1789.2002.00460.x. PMID 12564761. S2CID 30708166.
- Iwayama-Shigeno Y, Yamada K, Toyota T, Shimizu H, Hattori E, Yoshitsugu K, Fujisawa T, Yoshida Y, Kobayashi T, Toru M, Kurumaji A, Detera-Wadleigh S, Yoshikawa T (duben 2003). „Distribuce haplotypů odvozených ze tří běžných variant genu NR4A2 u japonských pacientů se schizofrenií“. American Journal of Medical Genetics. Část B, Neuropsychiatrická genetika. 118B (1): 20–4. doi:10,1002 / ajmg.b.10053. PMID 12627459. S2CID 35675105.
- Kim KS, Kim CH, Hwang DY, Seo H, Chung S, Hong SJ, Lim JK, Anderson T, Isacson O (květen 2003). „Osiřelý jaderný receptor Nurr1 přímo transaktivuje aktivitu promotoru genu pro tyrosinhydroxylázu buněčně specifickým způsobem“. Journal of Neurochemistry. 85 (3): 622–34. doi:10.1046 / j.1471-4159.2003.01671.x. PMID 12694388. S2CID 6219768.
externí odkazy
- Nurr1 + jaderný + receptor v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)