HSF1 - HSF1

HSF1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyHSF1, HSTF1, transkripční faktor tepelného šoku 1
Externí IDOMIM: 140580 MGI: 96238 HomoloGene: 74556 Genové karty: HSF1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 8 (lidský)
Chr.Chromozom 8 (lidský)[1]
Chromozom 8 (lidský)
Genomic location for HSF1
Genomic location for HSF1
Kapela8q24.3Start144,291,591 bp[1]
Konec144,314,720 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3297

15499

Ensembl

ENSG00000185122
ENSG00000284774

ENSMUSG00000022556

UniProt

Q00613

P38532

RefSeq (mRNA)

NM_005526

NM_008296

RefSeq (protein)

NP_005517

NP_001318081
NP_001318082
NP_001318083
NP_001318143
NP_032322

Místo (UCSC)Chr 8: 144,29 - 144,31 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Faktor tepelného šoku 1 (HSF1) je protein že u lidí je kódován HSF1 gen.[4] HSF1 je u eukaryot vysoce konzervovaný a je primárním mediátorem transkripčních odpovědí na proteotoxický stres s důležitými rolemi v nestresové regulaci, jako je vývoj a metabolismus.[5]

Struktura

Lidský HSF1 se skládá z několika domén, které regulují jeho vazbu a aktivitu.

HSF1 Domain Cartoon.jpg

Doména vázající DNA (DBD)

Tato N-koncová doména přibližně 100 aminokyselin je nejvíce konzervovanou oblastí v Rodina proteinů HSF a skládá se ze smyčky helix-turn-helix. DBD každého monomeru HSF1 rozpoznává sekvenci nGAAn na cílové DNA. Opakované sekvence nGAAn pentameru vytvářejí prvky tepelného šoku (HSE), aby se vázaly aktivní trimery HSF1.[6]

Oligomerizační doména (domény s leucinovým zipem)

Dvě oblasti odpovědné za oligomerizaci mezi monomery HSF1 jsou domény leucinového zipu (LZ) 1-3 a 4[7] (tyto oblasti se také běžně označují jako HR-A / B a HR-C).[6] LZ1-3 se nachází těsně za DBD, zatímco LZ4 se nachází mezi RD a C-terminálem TAD. Za nestresových podmínek je spontánní aktivace HSF1 negativně regulována interakcí mezi LZ1-3 a LZ4. Když je vyvolána stresem, oblast LZ1-3 se odtrhne od oblasti LZ4 a vytvoří trimer s dalšími doménami HSF1 LZ1-3, aby vytvořila trojitou svinutou cívku.[7]

Regulační doména (RD)

Struktury C-terminálu RD a TAD HSF1 nebyly jasně vyřešeny kvůli jejich dynamické povaze.[8] Je však známo, že RD se nachází mezi dvěma oblastmi oligomerizační domény. Ukázalo se, že RD reguluje TAD prostřednictvím negativní kontroly potlačením TAD při absenci stresu, což je role, která je indukovatelně regulována posttranslační úpravy.[6][7]

Trans-Aktivační doména (TAD)

Tato C-koncová oblast zahrnuje posledních 150 aminokyselin proteinu HSF1 a obsahuje 2 TAD (TAD1 a TAD2). TAD1, který sedí na aminokyselinách 401-420, je do značné míry hydrofobní a předpokládá se, že bude mít alfa-helikální konformaci. Ukázalo se, že TAD1 přímo interaguje s cílovou DNA a řídí tak transkripční aktivaci HSF1. Struktura TAD2, aminokyseliny 431-529, se neočekává jako spirálovitá, protože kromě hydrofobních a kyselých obsahuje i prolinové zbytky.[6] Funkce HSF1 TAD je stále do značné míry necharakterizovaná, ale bylo prokázáno, že Hsp70 se váže na tuto doménu, což by mohlo popsat mechanismus, kterým Hsp70 negativně reguluje HSF1.[7]

Funkce

Protein HSF1 reguluje reakce na tepelný šok (HSR) u lidí tím, že působí jako hlavní transkripční faktor pro proteiny tepelného šoku. HSR hraje ochrannou roli tím, že zajišťuje správné skládání a distribuci proteinů v buňkách. Tato cesta je indukována nejen teplotním stresem, ale také řadou dalších stresorů, jako jsou hypoxické podmínky a expozice kontaminujícím látkám.[7] HSF1 transaktivuje geny pro mnoho cytoprotektivních proteinů zapojených do tepelného šoku, opravy poškození DNA a metabolismu. To ilustruje všestrannou roli HSF1 nejen v reakci na tepelný šok, ale také ve stárnutí a chorobách.[7]

Mechanismus účinku

Za nestresových podmínek existuje HSF1 primárně jako neaktivní monomer lokalizovaný v celém jádře a cytoplazmě. Ve své monomerní formě je aktivace HSF1 potlačována interakcí s chaperony, jako jsou proteiny tepelného šoku Hsp70 a Hsp90 a TRiC / CCT.[7][9] V případě proteotoxického stresu, jako je tepelný šok, jsou tyto chaperony uvolňovány z HSF1, aby plnily své úlohy skládání proteinů; současně je inhibován export HSF1 do cytoplazmy. Tyto akce umožňují HSF1 trimerizovat a akumulovat se v jádře, aby stimulovaly transkripci cílových genů.[6][7][10]

Klinický význam

HSF1 je slibný lékový cíl v rakovina a proteopatie.[11]

Bylo nedávno prokázáno, že geny aktivované HSF1 za podmínek tepelného šoku se liší od genů aktivovaných v maligních rakovinných buňkách, a tento panel genů HSF1 specifický pro rakovinu naznačoval špatnou prognózu rakoviny prsu. Schopnost rakovinných buněk používat HSF1 jedinečným způsobem dává tomuto proteinu významné klinické důsledky pro terapie a prognózy.[12]

V případě onemocnění skládání bílkovin, jako je Huntingtonova choroba (HD), indukce dráhy reakce na tepelný šok by se však ukázala jako prospěšná. V posledních letech se pomocí buněk, které exprimují polyglutaminová expanze nalezený v HD, bylo prokázáno, že hladiny HSR i HSF1 jsou po tepelném šoku sníženy. Tato snížená schopnost nemocných buněk reagovat na stres pomáhá vysvětlit toxicitu spojenou s určitými chorobami.[13]

Interakce

Bylo prokázáno, že HSF1 komunikovat s:

CEBPB,[14] HSF2,[15] HSPA1A,[16][17] HSPA4,[18][19] Protein tepelného šoku 90 kDa alfa (cytosolický) člen A1,[20][18] NCOA6,[21] RALBP1[20] a SYMPK.[22]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000284774 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000185122, ENSG00000284774 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Rabindran SK, Giorgi G, Clos J, Wu C (srpen 1991). „Molekulární klonování a exprese lidského faktoru tepelného šoku, HSF1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (16): 6906–10. doi:10.1073 / pnas.88.16.6906. PMC  52202. PMID  1871105.
  5. ^ Vihervaara A, Sistonen L (leden 2014). „HSF1 v kostce“. Journal of Cell Science. 127 (Pt 2): 261–6. doi:10.1242 / jcs.132605. PMID  24421309.
  6. ^ A b C d E Anckar J, Sistonen L (2011-06-15). "Regulace funkce HSF1 v reakci na tepelný stres: důsledky pro stárnutí a nemoc". Roční přehled biochemie. 80 (1): 1089–115. doi:10,1146 / annurev-biochem-060809-095203. PMID  21417720.
  7. ^ A b C d E F G h Dayalan Naidu S, Dinkova-Kostova AT (leden 2017). „Regulace faktoru tepelného šoku savců 1“. FEBS Journal. 284 (11): 1606–1627. doi:10.1111 / febs.13999. PMID  28052564.
  8. ^ Neudegger T, Verghese J, Hayer-Hartl M, Hartl FU, Bracher A (únor 2016). "Struktura lidského transkripčního faktoru tepelného šoku 1 v komplexu s DNA". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 23 (2): 140–6. doi:10.1038 / nsmb.3149. PMID  26727489. S2CID  684842.
  9. ^ „Entrez Gene: HSF1 transkripční faktor tepelného šoku 1“.
  10. ^ Shamovsky I, Nudler E (březen 2008). "Nové poznatky o mechanismu aktivace reakce na tepelný šok". Buněčné a molekulární biologické vědy. 65 (6): 855–61. doi:10.1007 / s00018-008-7458-r. PMID  18239856. S2CID  9912334.
  11. ^ Anckar J, Sistonen L (březen 2011). „Regulace funkce HSF1 v reakci na tepelný stres: důsledky pro stárnutí a nemoc“. Roční přehled biochemie. 80: 1089–115. doi:10,1146 / annurev-biochem-060809-095203. PMID  21417720.
  12. ^ Mendillo ML, Santagata S, Koeva M, Bell GW, Hu R, Tamimi RM, Fraenkel E, Ince TA, Whitesell L, Lindquist S (srpen 2012). „HSF1 řídí transkripční program odlišný od tepelného šoku a podporuje vysoce maligní lidské rakoviny“. Buňka. 150 (3): 549–62. doi:10.1016 / j.cell.2012.06.031. PMC  3438889. PMID  22863008.
  13. ^ Chafekar SM, Duennwald ML (23. 05. 2012). „Zhoršená odezva na tepelný šok v buňkách exprimujících huntingtin s plnou délkou polyglutaminu“. PLOS ONE. 7 (5): e37929. doi:10.1371 / journal.pone.0037929. PMC  3359295. PMID  22649566.
  14. ^ Xie Y, Chen C, Stevenson MA, Auron PE, Calderwood SK (duben 2002). „Faktor tepelného šoku 1 potlačuje transkripci genu IL-1 beta prostřednictvím fyzické interakce s jaderným faktorem interleukinu 6“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (14): 11802–10. doi:10,1074 / jbc.M109296200. PMID  11801594.
  15. ^ He H, Soncin F, Grammatikakis N, Li Y, Siganou A, Gong J, Brown SA, Kingston RE, Calderwood SK (září 2003). „Zvýšená exprese faktoru tepelného šoku (HSF) 2A stimuluje transkripci vyvolanou HSF1 během stresu“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (37): 35465–75. doi:10,1074 / jbc.M304663200. PMID  12813038.
  16. ^ Shi Y, Mosser DD, Morimoto RI (březen 1998). "Molekulární chaperony jako transkripční represory specifické pro HSF1". Geny a vývoj. 12 (5): 654–66. doi:10,1101 / gad.12.5.654. PMC  316571. PMID  9499401.
  17. ^ Zhou X, Tron VA, Li G, Trotter MJ (srpen 1998). „Transkripční faktor 1 tepelného šoku reguluje expresi proteinu 72 tepelného šoku v lidských keratinocytech vystavených ultrafialovému záření B“. The Journal of Investigative Dermatology. 111 (2): 194–8. doi:10.1046 / j.1523-1747.1998.00266.x. PMID  9699716.
  18. ^ A b Nair SC, Toran EJ, Rimerman RA, Hjermstad S, Smithgall TE, Smith DF (prosinec 1996). „Cesta multi-chaperonových interakcí společných pro různé regulační proteiny: estrogenový receptor, Fes tyrosin kináza, transkripční faktor tepelného šoku Hsf1 a arylový uhlovodíkový receptor“. Stres buněk a chaperony. 1 (4): 237–50. doi:10.1379 / 1466-1268 (1996) 001 <0237: apomci> 2.3.co; 2. PMC  376461. PMID  9222609.
  19. ^ Abravaya K, Myers MP, Murphy SP, Morimoto RI (červenec 1992). „Lidský protein tepelného šoku hsp70 interaguje s HSF, transkripčním faktorem, který reguluje expresi genu tepelného šoku“. Geny a vývoj. 6 (7): 1153–64. doi:10,1101 / gad 6.7.1153. PMID  1628823.
  20. ^ A b Hu Y, Mivechi NF (květen 2003). „HSF-1 interaguje s proteinem 1 vázajícím Ral v komplexu multiproteinů reagujících na stres s HSP90 in vivo“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (19): 17299–306. doi:10,1074 / jbc.M300788200. PMID  12621024.
  21. ^ Hong S, Kim SH, Heo MA, Choi YH, Park MJ, Yoo MA, Kim HD, Kang HS, Cheong J (únor 2004). „Koaktivátor ASC-2 zprostředkuje transaktivaci zprostředkovanou faktorem tepelného šoku 1 v závislosti na tepelném šoku“. FEBS Dopisy. 559 (1–3): 165–70. doi:10.1016 / S0014-5793 (04) 00028-6. PMID  14960326. S2CID  22383479.
  22. ^ Xing H, Mayhew CN, Cullen KE, Park-Sarge OK, Sarge KD (březen 2004). „HSF1 modulace Hsp70 mRNA polyadenylace prostřednictvím interakce se symplekinem“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (11): 10551–5. doi:10,1074 / jbc.M311719200. PMID  14707147.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.