SIM2 - SIM2 - Wikipedia
Single-minded homolog 2 je protein že u lidí je kódován SIM2 gen.[5][6] Hraje hlavní roli při rozvoji EU centrální nervový systém středová čára i stavba obličeje a hlavy.[7]
Funkce
SIM1 a SIM2 geny jsou Drosophila single-minded (sim) genové homology. Gen Drosophila sim kóduje a transkripční faktor to je hlavní regulátor neurogeneze buněk střední linie v centrálním nervovém systému. SIM2 mapy v rámci tzv Downův syndrom chromozomální oblast, konkrétně na q rameno z chromozom 21, pásmo 22.2.[7] Na základě polohy mapování, jeho potenciální funkce jako transkripčního represoru a podobnosti s Drosophila sim se navrhuje, aby SIM2 mohla přispívat k některým specifickým fenotypům Downova syndromu[6]
Interakce
SIM2 bylo prokázáno komunikovat s Aryl uhlovodíkový receptor nukleární translokátor.[8][9][10][11]
Když je gen SIM2 transfektován Buňky PC12, ovlivňuje normální cyklus zrání buněk. SIM2 inhibuje expresi cyklin E, což zase inhibuje schopnost buňky projít skrz G1 / S kontrolní bod a potlačuje proliferační schopnost buňky. také reguluje přítomnost p27, růst inhibitorový protein. Přítomnost p27 inhibuje aktivaci regulace buněčného cyklu kinázy.[12]
Stav nemoci
Existují tři stavy genu: + / +, +/- a - / -. Když je gen exprimován jako SIM2 - / -, je považován za narušený a je vidět mnoho fyzických malformací, zejména v kraniofaciální plocha. Jednotlivci se SIM2 - / - mají buď úplnou, nebo částečnou sekundární patro rozštěp a malformace jazyka a pterygoidní procesy sfénoidní kosti. Tyto malformace způsobují aerofagie nebo polykání vzduchu a postnatální smrt. Těžká aerofagie vede k hromadění vzduchu v gastrointestinální trakt, což způsobilo roztažení břicha.[7]Předpokládá se, že nadměrná exprese genu SIM2 přináší některé fenotypové deformity, které jsou charakteristické pro Downův syndrom. Přítomnost SIM2 mRNA v mnoha částech mozku, o nichž je známo, že vykazují deformity u jedinců s Downovým syndromem, stejně jako u patro, orálně a jazykem epitel, čelistní a hyoidní kosti.[7]
SIM2 Short (SIM2s)
Existují dvě známé izoformy SIM2, které hrají různé role v různých tkáních. Ukázalo se, že izoforma SIM2 Short (SIM2s) je specificky exprimována v tkáni mléčné žlázy.[13] SIM2s je spojovací varianta, která postrádá exon 11 SIM2.[14] Bylo zkoumáno, že SIM2 působí při vývoji mléčné žlázy a má vlastnosti potlačující nádory konkrétně u rakoviny prsu.[13][15][16] U myšího vzorku, když nebyly SIM2s exprimovány v buňkách epitelu mléčné žlázy, došlo k vývojovým vadám vedoucím k charakteristikám podobným rakovině v buňkách.[16] Vadami byla zvýšená buněčná proliferace, buněčná invaze do místního stromatu, ztráta buněčné polarity a ztráta molekul buněčné adheze E-kadherinu.[16] Tato pozorování naznačují, že SIM2 jsou nezbytné pro správný vývoj mléčné žlázy.[16] Experimenty znovu zavádějící SIM2 do lidských buněk rakoviny prsu umožnily pozorovat vlastnosti potlačující nádor. Porovnání normálních lidských buněk prsu s lidskými buňkami rakoviny prsu s imunohistochemickým barvením ukázalo, že SIM2 byly exprimovány více v normálu než v rakovině.[13] Opětovné zavedení exprese SIM2 v buňkách rakoviny prsu ukázalo snížení růstu, proliferace a invazivity.[13] SIM2 potlačuje působení genu matrix metaloproteázy-3 (MMP3), který zahrnuje buněčnou migraci, progresi rakoviny a epiteliální k mezenchymálním přechodům (EMT).[13] SIM2 také potlačuje transkripční faktor SLUG, který zase potlačuje EMT.[16] Potlačení EMT umožňuje, aby zůstal E-kadherin a aby buňka nepodstoupila patologickou EMT spojenou s tvorbou nádoru.[16] Tyto akce ukazují nádorové supresivní účinky SIM2 v prsním epitelu.
Vyřazovací model
Vědci mohou záměrně „vyřadit“ nebo způsobit narušení genu. K tomu hrají homologní rekombinace a eliminovat předpokládaný počáteční kodon a následujících 47 aminokyseliny. Pak EcoRI restrikční místo je zavedeno do chromozomu.[7]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000159263 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000062713 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Muenke M, Bone LJ, Mitchell HF, Hart I, Walton K, Hall-Johnson K, Ippel EF, Dietz-Band J, Kvaløy K, Fan CM (listopad 1995). „Fyzické mapování kritické oblasti holoprosencefalie v 21q22.3, vyloučení SIM2 jako kandidátského genu pro holoprosencefalii a mapování SIM2 do oblasti chromozomu 21 důležité pro Downův syndrom“. American Journal of Human Genetics. 57 (5): 1074–9. PMC 1801356. PMID 7485157.
- ^ A b „Entrez Gene: SIM2 single-minded homolog 2 (Drosophila)“.
- ^ A b C d E Shamblott, MJ; Bugg, EM; Lawler, AM; Gearhart, JD (2002). "Kraniofaciální abnormality vyplývající z cíleného narušení myšího genu Sim2". Dynamika vývoje. 224 (4): 373–380. doi:10.1002 / dvdy.10116. PMID 12203729. S2CID 22828235.
- ^ Probst MR, Fan CM, Tessier-Lavigne M, Hankinson O (únor 1997). „Dva myší homology jednomyslného proteinu Drosophila, které interagují s nukleárním translokátorovým proteinem myšího arylového uhlovodíkového receptoru“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (7): 4451–7. doi:10.1074 / jbc.272.7.4451. PMID 9020169.
- ^ Ooe N, Saito K, Mikami N, Nakatuka I, Kaneko H (leden 2004). „Identifikace nového základního faktoru helix-loop-helix-PAS, NXF, odhaluje kompetitivní a pozitivní regulační roli Sim2 v expresi genu dendriticko-cytoskeletonového modulátoru drebrinového genu“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (2): 608–16. doi:10.1128 / MCB.24.2.608-616.2004. PMC 343817. PMID 14701734.
- ^ Woods SL, Whitelaw ML (březen 2002). „Diferenciální aktivity myší single minded 1 (SIM1) a SIM2 na prvku hypoxické odpovědi. Cross-talk mezi základními transkripčními faktory homologie helix-loop-helix / per-Arnt-Sim“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (12): 10236–43. doi:10,1074 / jbc.M110752200. PMID 11782478.
- ^ Moffett P, Reece M, Pelletier J (září 1997). „Myší produkt genu Sim-2 inhibuje transkripci aktivní represí a funkční interferencí“. Molekulární a buněčná biologie. 17 (9): 4933–47. doi:10,1128 / mcb.17.9.4933. PMC 232345. PMID 9271372.
- ^ Meng, X; Shi, J; Peng, B; Zou, X; Zhang, C (2006). "Vliv myšího genu Sim2 na buněčný cyklus buňky PC12". Cell Biology International. 2006 (30): 349–353. doi:10.1016 / j.cellbi.2005.11.012. PMID 16530433. S2CID 46238281.
- ^ A b C d E Kwak, Hyeong-Il; Gustafson, Tanya; Metz, Richard P .; Laffin, Brian; Schedin, pepř; Porter, Weston W. (červenec 2006). „Inhibice růstu a invaze rakoviny prsu jednoduchými 2s“. Karcinogeneze. 28 (2): 259–266. doi:10.1093 / carcin / bgl122. PMID 16840439.
- ^ Metz, Richard P .; Kwak, Hyeong-Il; Gustafson, Tanya; Laffin, Brian; Porter, Weston W. (únor 2006). „Diferenciální regulace transkripce myší jednosměrné 2 s“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (16): 10839–10848. doi:10,1074 / jbc.m508858200. PMID 16484282.
- ^ Wellberg, Elizabeth; Metz, Richard P .; Parker, Caitlin; Porter, Weston W. (březen 2010). „Transkripční faktor bHLH / PAS dvouznačný 2 s podporuje laktogenní diferenciaci mléčné žlázy“. Rozvoj. 137 (6): 945–952. doi:10.1242 / dev.041657. PMC 2834457. PMID 20150276.
- ^ A b C d E F Laffin, Brian; Wellburg, Elizabeth; Kwak, Hyeong-Il; Burghardt, Robert C .; Metz, Richard P .; Gustafson, Tanya; Schedin, pepř; Porter, Weston W. (březen 2008). „Ztráta singleminded-2 v myší mléčné žláze indukuje epiteliálně-mezenchymální přechod spojený se zvýšenou regulací slimáka a matice metaloproteázy 2“. Molekulární a buněčná biologie. 28 (6): 1936–1946. doi:10.1128 / mcb.01701-07. PMC 2268409. PMID 18160708.
Další čtení
- Dahmane N, Charron G, Lopes C, Yaspo ML, Maunoury C, Decorte L, Sinet PM, Bloch B, Delabar JM (září 1995). „Oblast kritická pro Downův syndrom obsahuje gen homologní s Drosophila sim exprimovaný během vývoje krysy a lidského centrálního nervového systému“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (20): 9191–5. Bibcode:1995PNAS ... 92.9191D. doi:10.1073 / pnas.92.20.9191. PMC 40950. PMID 7568099.
- Chen H, Chrast R, Rossier C, Gos A, Antonarakis SE, Kudoh J, Yamaki A, Shindoh N, Maeda H, Minoshima S (květen 1995). „Jednomyslný a Downov syndrom?“. Genetika přírody. 10 (1): 9–10. doi:10.1038 / ng0595-9. PMID 7647800. S2CID 12087372.
- Yamaki A, Noda S, Kudoh J, Shindoh N, Maeda H, Minoshima S, Kawasaki K, Shimizu Y, Shimizu N (červenec 1996). „Savčí single-minded (SIM) gen: myší cDNA struktura a diencefalická exprese naznačují kandidátský gen pro Downův syndrom.“ Genomika. 35 (1): 136–43. doi:10.1006 / geno.1996.0332. PMID 8661114.
- Fan CM, Kuwana E, Bulfone A, Fletcher CF, Copeland NG, Jenkins NA, Crews S, Martinez S, Puelles L, Rubenstein JL, Tessier-Lavigne M (leden 1996). „Expresní vzorce dvou myších homologů Drosophila single-minded naznačují možné role v embryonálních vzorcích a v patogenezi Downova syndromu“. Molekulární a buněčné neurovědy. 7 (1): 1–16. doi:10,1006 / mcne.1996.0001. PMID 8812055. S2CID 11411254.
- Osoegawa K, Okano S, Kato Y, Nishimura Y, Soeda E (červen 1996). "Ostrov CpG o velikosti 19 kb asociovaný s jednosměrným genem 2 v chromozomální oblasti Downova syndromu". Výzkum DNA. 3 (3): 175–9. CiteSeerX 10.1.1.588.7194. doi:10.1093 / dnares / 3.3.175. PMID 8905236.
- Probst MR, Fan CM, Tessier-Lavigne M, Hankinson O (únor 1997). „Dva myší homology jednomyslného proteinu Drosophila, které interagují s nukleárním translokátorovým proteinem myšího arylového uhlovodíkového receptoru“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (7): 4451–7. doi:10.1074 / jbc.272.7.4451. PMID 9020169.
- Chrast R, Scott HS, Chen H, Kudoh J, Rossier C, Minoshima S, Wang Y, Shimizu N, Antonarakis SE (červen 1997). „Klonování dvou lidských homologů jednomyslného genu Drosophila SIM1 na chromozomu 6q a SIM2 na 21q v chromozomální oblasti Downova syndromu“. Výzkum genomu. 7 (6): 615–24. doi:10,1101 / gr. 7.6.615. PMC 310662. PMID 9199934.
- Moffett P, Reece M, Pelletier J (září 1997). „Myší produkt genu Sim-2 inhibuje transkripci aktivní represí a funkční interferencí“. Molekulární a buněčná biologie. 17 (9): 4933–47. doi:10,1128 / mcb.17.9.4933. PMC 232345. PMID 9271372.
- Dahmane N, Ghezala GA, Gosset P, Chamoun Z, Dufresne-Zacharia MC, Lopes C, Rabatel N, Gassanova-Maugenre S, Chettouh Z, Abramowski V, Fayet E, Yaspo ML, Korn B, Blouin JL, Lehrach H, Poutska A, Antonarakis SE, Sinet PM, Créau N, Delabar JM (únor 1998). „Transkripční mapa 2,5 MB CBR-ERG oblasti chromozomu 21 účastnícího se Downova syndromu“. Genomika. 48 (1): 12–23. doi:10.1006 / geno.1997.5146. PMID 9503011.
- Ema M, Ikegami S, Hosoya T, Mimura J, Ohtani H, Nakao K, Inokuchi K, Katsuki M, Fujii-Kuriyama Y (srpen 1999). „Mírné zhoršení učení a paměti u myší nadměrně exprimujících gen mSim2 na chromozomu 16: zvířecí model Downova syndromu“. Lidská molekulární genetika. 8 (8): 1409–15. doi:10,1093 / hmg / 8,8 1409. PMID 10400987.
- Yamaki A, Tochigi J, Kudoh J, Minoshima S, Shimizu N, Shimizu Y (květen 2001). "Molekulární mechanismy exprese lidského genu 2 (SIM2): identifikace promotorového místa v genomové sekvenci SIM2". Gen. 270 (1–2): 265–75. doi:10.1016 / S0378-1119 (01) 00450-4. PMID 11404025.
- Woods SL, Whitelaw ML (březen 2002). „Diferenciální aktivity myší single minded 1 (SIM1) a SIM2 na prvku hypoxické odpovědi. Cross-talk mezi základními transkripčními faktory homologie helix-loop-helix / per-Arnt-Sim“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (12): 10236–43. doi:10,1074 / jbc.M110752200. PMID 11782478.
- Deyoung MP, Scheurle D, Damania H, Zylberberg C, Narayanan R (2003). „Downov syndrom spojený s jedním smýšlejícím genem jako nový nádorový marker“. Protinádorový výzkum. 22 (6A): 3149–57. PMID 12530058.
- DeYoung MP, Tress M, Narayanan R (duben 2003). „Identifikace genu SIM2-s kritického lokusu s Downovým syndromem jako cíle lékové terapie pro solidní nádory“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (8): 4760–5. Bibcode:2003PNAS..100.4760D. doi:10.1073 / pnas.0831000100. PMC 153629. PMID 12676991.
- DeYoung MP, Tress M, Narayanan R (říjen 2003). "Downův syndrom spojený s genem Single Minded 2 jako cíl léčby rakoviny slinivky břišní". Dopisy o rakovině. 200 (1): 25–31. doi:10.1016 / S0304-3835 (03) 00409-9. PMID 14550949.
- Yamaki A, Kudoh J, Shimizu N, Shimizu Y (leden 2004). „Nový jaderný lokalizační signál v lidských jednomyslných proteinech SIM1 a SIM2“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 313 (3): 482–8. doi:10.1016 / j.bbrc.2003.11.168. PMID 14697214.
- Ooe N, Saito K, Mikami N, Nakatuka I, Kaneko H (leden 2004). „Identifikace nového základního faktoru helix-loop-helix-PAS, NXF, odhaluje kompetitivní a pozitivní regulační roli Sim2 v expresi genu dendriticko-cytoskeletonového modulátoru drebrinového genu“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (2): 608–16. doi:10.1128 / MCB.24.2.608-616.2004. PMC 343817. PMID 14701734.