Receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu alfa - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha

PPARA
Protein PPARA PDB 1i7g.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPPARA, NR1C1, PPAR, PPARalfa, hPPAR, receptor aktivovaný proliferátorem peroxisomu alfa
Externí IDMGI: 104740 HomoloGene: 21047 Genové karty: PPARA
Umístění genu (člověk)
Chromozom 22 (lidský)
Chr.Chromozom 22 (lidský)[1]
Chromozom 22 (lidský)
Genomické umístění pro PPARA
Genomické umístění pro PPARA
Kapela22q13.31Start46,150,521 bp[1]
Konec46,243,756 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PPARA 206870 na fs.png

PBB GE PPARA gnf1h00859 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5465

19013

Ensembl

ENSG00000186951

ENSMUSG00000022383

UniProt

Q07869
Q86SF0

P23204

RefSeq (mRNA)

NM_001113418
NM_011144

RefSeq (protein)

NP_001001928
NP_005027
NP_001349801
NP_001349802

NP_001106889
NP_035274

Místo (UCSC)Chr 22: 46,15 - 46,24 MbChr 15: 85,73 - 85,8 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu alfa (PPAR-a), také známý jako NR1C1 (podrodina jaderného receptoru 1, skupina C, člen 1), je a jaderný receptor protein, který je u lidí kódován PPARA gen.[5] Dohromady s delta receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu a receptor gama aktivovaný proliferátorem peroxisomu „PPAR-alfa je součástí podčeledi receptory aktivované proliferátorem peroxisomu. Byl to první člen rodiny PPAR, který byl klonován v roce 1990 Stephenem Greenem a byl identifikován jako jaderný receptor pro rozmanitou třídu hlodavců hepatokarcinogeny který způsobuje šíření peroxisomy.[6]

Výraz

PPAR-a je primárně aktivován vazbou ligandu. Endogenní ligandy zahrnují mastné kyseliny, jako jsou kyselina arachidonová stejně jako ostatní polynenasycené mastné kyseliny a různé sloučeniny odvozené od mastných kyselin, jako jsou někteří členové skupiny Kyselina 15-hydroxyikosatetraenová rodina metabolitů kyseliny arachidonové, např. 15 (S) -HETE, 15 (R) -HETE a 15 (S) -HpETE a 13-hydroxyoktadekadienová kyselina, a kyselina linolová metabolit. Mnoho z účinků kyselina palmitolejová jsou způsobeny jeho aktivací PPAR-alfa.[7] Syntetické ligandy zahrnují fibrát léky, které se používají k léčbě hyperlipidemie a různorodá sada insekticidů, herbicidů, změkčovadel a organických rozpouštědel souhrnně označovaných jako peroxizomové proliferátory.

Funkce

Myší játra PPARalfa transkriptom
Lidský hepatocyt PPARalpha transkriptom

PPAR-α je transkripční faktor a hlavní regulátor lipidového metabolismu v játrech. PPAR-alfa se aktivuje za podmínek nedostatku energie a je nezbytný pro proces ketogeneze, klíčová adaptivní reakce na prodloužené hladovění.[8][9] Aktivace PPAR-alfa podporuje absorpci, využití a katabolismus mastných kyselin upregulací genů zapojených do transportu mastných kyselin, vazby a aktivace mastných kyselin a peroxisomální a mitochondriální mastné kyseliny β-oxidace.[10]

Distribuce tkání

Exprese PPAR-α je nejvyšší v tkáních, které oxidují mastné kyseliny rychlým tempem. U hlodavců nejvyšší mRNA hladiny exprese PPAR-alfa se nacházejí v játrech a hnědé tukové tkáni, následované srdcem a ledvinami.[11] Nižší hladiny exprese PPAR-alfa se nacházejí v tenkém a tlustém střevě, kosterním svalstvu a nadledvinách. Zdá se, že lidský PPAR-alfa je exprimován rovnoměrněji v různých tkáních, s vysokou expresí v játrech, střevech, srdci a ledvinách.

Vyřazovací studie

Studie využívající myši bez funkčního PPAR-alfa naznačují, že PPAR-a je nezbytný pro indukci proliferace peroxisomu různou sadou syntetických sloučenin označovaných jako peroxizomové proliferátory.[12] Myši postrádající PPAR-alfa mají také zhoršenou odpověď na lačno, charakterizovanou hlavními metabolickými poruchami, včetně nízkých plazmatických hladin ketolátky, hypoglykémie, a tučná játra.[8]

Farmakologie

PPAR-α je farmaceutický cíl fibráty, třída léků používaných při léčbě dyslipidemie. Fibráty účinně snižují sérum triglyceridy a zvyšuje sérum HDL -cholesterol.[13] Přestože byly pozorovány klinické přínosy léčby fibráty, celkové výsledky jsou smíšené a vedly k výhradám k širokému použití fibrátů k léčbě ischemická choroba srdeční, na rozdíl od statiny. Agonisté PPAR-alfa mohou mít terapeutickou hodnotu pro léčbu nealkoholické ztučnění jater. PPAR-alfa může být také určitým místem působení antikonvulziva.[14][15]

Cílové geny

PPAR-α řídí biologické procesy změnou exprese velkého počtu cílových genů. Funkční role PPAR-alfa tedy přímo souvisí s biologickou funkcí jeho cílových genů. Studie profilování genové exprese ukázaly, že počet cílových genů PPAR-alfa je stovky.[10] Klasické cílové geny PPAR-alfa zahrnují PDK4, ACOX1, a CPT1. Analýza genové exprese s nízkou a vysokou propustností umožnila vytvoření komplexních map ilustrujících roli PPAR-alfa jako hlavního regulátoru metabolismu lipidů prostřednictvím regulace mnoha genů zapojených do různých aspektů metabolismu lipidů. Tyto mapy zkonstruované pro myší játra a lidská játra, umístit PPAR-alfa do středu regulačního uzlu ovlivňujícího příjem mastných kyselin a intracelulární vazbu, mitochondriální β-oxidace a oxidace peroxisomálních mastných kyselin, ketogeneze, obrat triglyceridů, glukoneogeneze, a žluč syntéza / sekrece.

Interakce

Bylo prokázáno, že PPAR-α komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000186951 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022383 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Sher T, Yi HF, McBride OW, Gonzalez FJ (červen 1993). "cDNA klonování, chromozomální mapování a funkční charakterizace receptoru aktivovaného lidským peroxisomovým proliferátorem". Biochemie. 32 (21): 5598–604. doi:10.1021 / bi00072a015. PMID  7684926.
  6. ^ Issemann I, Green S (říjen 1990). "Aktivace člena nadrodiny receptoru steroidních hormonů proliferátory peroxisomu". Příroda. 347 (6294): 645–54. Bibcode:1990 Natur.347..645I. doi:10.1038 / 347645a0. PMID  2129546. S2CID  4306126.
  7. ^ de Souza CO, Vannice GK, Rosa Neto JC, Calder PC (2018). „Je kyselina palmitolejová věrohodná nefarmakologická strategie prevence nebo kontroly chronických metabolických a zánětlivých poruch?“ (PDF). Molekulární výživa a výzkum potravin. 62 (1). doi:10.1002 / mnfr.201700504. PMID  28980402.
  8. ^ A b Kersten S, Seydoux J, Peters JM, Gonzalez FJ, Desvergne B, Wahli W (červen 1999). „Alfa receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu zprostředkovává adaptivní reakci na půst“. J Clin Invest. 103 (11): 1489–98. doi:10,1172 / JCI6223. PMC  408372. PMID  10359558.
  9. ^ Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). „Regulace metabolismu ketonů a role PPARα“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (12): E2093. doi:10,3390 / ijms17122093. PMC  5187893. PMID  27983603.
  10. ^ A b Kersten S (2014). "Integrovaná fyziologie a systémová biologie PPARα". Molekulární metabolismus. 3 (4): 354–371. doi:10.1016 / j.molmet.2014.02.002. PMC  4060217. PMID  24944896.
  11. ^ Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauça M, Wahli W (leden 1995). „Diferenciální exprese receptorů aktivovaných proliferátorem peroxisomu (PPAR): tkáňová distribuce PPAR-alfa, -beta a -gama u dospělé krysy“. Endokrinologie. 137 (1): 354–66. doi:10.1210 / endo.137.1.8536636. PMID  8536636.
  12. ^ Lee SS, Pineau T, Drago J, Lee EJ, Owens JW, Kroetz DL, Fernandez-Salguero PM, Westphal H, Gonzalez FJ (červen 1995). „Cílené narušení alfa izoformy genu receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem u myší má za následek zrušení pleiotropních účinků proliferátorů peroxisomu“. Mol Cell Biol. 15 (6): 3012–22. doi:10.1128 / MCB.15.6.3012. PMC  230532. PMID  7539101.
  13. ^ Staels B, Maes M, Zambon A (září 2008). "Peroxisome Fibrates a budoucí PPARα agonisté v léčbě kardiovaskulárních onemocnění". Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 5 (9): 542–53. doi:10.1038 / ncpcardio1278. PMID  18628776. S2CID  23332777.
  14. ^ Puligheddu M, Pillolla G, Melis M, Lecca S, Marrosu F, De Montis MG, Scheggi S, Carta G, Murru E, Aroni S, Muntoni AL, Pistis M (2013). „PPAR-alfa agonisté jako nová antiepileptika: preklinické nálezy“. PLOS ONE. 8 (5): e64541. Bibcode:2013PLoSO ... 864541P. doi:10.1371 / journal.pone.0064541. PMC  3664607. PMID  23724059.
  15. ^ Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C, Russo R, D'Agostino G, Petrosino S, Guida F, Gatta L, van Luijtelaar G, Maione S, Di Marzo V, Calignano A, De Sarro G (2013). „Antiepileptický účinek N-palmitoylethanolaminu prostřednictvím aktivace receptoru CB1 a PPAR-α v genetickém modelu absence epilepsie“. Neurofarmakologie. 69: 115–26. doi:10.1016 / j.neuropharm.2012.11.017. PMID  23206503. S2CID  27701532.
  16. ^ A b Sumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (únor 2003). „Důkazy, že receptor alfa aktivovaný proliferátorem peroxisomu je v komplexu s proteinem tepelného šoku 90 kDa a proteinem 2 spojeným s virem hepatitidy B X“. J. Biol. Chem. 278 (7): 4467–73. doi:10,1074 / jbc.M211261200. PMID  12482853.
  17. ^ A b Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (prosinec 1997). „p300 funguje jako koaktivátor pro receptor alfa aktivovaný proliferátorem peroxisomu“. J. Biol. Chem. 272 (52): 33435–43. doi:10.1074 / jbc.272.52.33435. PMID  9407140.
  18. ^ A b Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (květen 1999). „Identifikace jádrového receptoru jaderného receptoru jako proteinu interagujícího s receptorem aktivovaným proliferátorem peroxisomu“. J. Biol. Chem. 274 (22): 15901–7. doi:10.1074 / jbc.274.22.15901. PMID  10336495.
  19. ^ Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (červen 1998). „Regulační role RIP140 při aktivaci jaderných receptorů“. Mol. Endokrinol. 12 (6): 864–81. doi:10.1210 / oprava 12.6.0123. PMID  9626662.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.