Estrogenový receptor alfa - Estrogen-related receptor alpha

ESRRA
Protein ESRRA PDB 1lo1.png
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyESRRA, ERR1, ERRa, ERRalpha, ESRL1, NR3B1, receptor související s estrogenem alfa
Externí IDOMIM: 601998 HomoloGene: 136738 Genové karty: ESRRA
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomická poloha pro ESRRA
Genomická poloha pro ESRRA
Kapela11q13.1Start64,305,497 bp[1]
Konec64,316,743 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ESRRA 1487 na fs.png

PBB GE ESRRA 203193 na tn.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2101

n / a

Ensembl

ENSG00000173153

n / a

UniProt

P11474

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_001282450
NM_001282451
NM_004451

n / a

RefSeq (protein)

NP_001269379
NP_001269380
NP_004442

n / a

Místo (UCSC)Chr 11: 64,31 - 64,32 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Estrogenový receptor alfa (ERRα), také známý jako NR3B1 (podrodina jaderného receptoru 3, skupina B, člen 1), je a jaderný receptor že u lidí je kódován ESRRA (Alfa receptor související s estrogenem) gen.[3][4] ERRa byl původně klonován pomocí DNA sekvenční homologie k estrogenový receptor alfa (ERα, NR3A1 ),[4] ale následné experimenty s vazbou ligandu a transfekcí reportérového genu ukázaly, že estrogeny neregulují ERRa.[5] V současné době je ERRα považován za osiřelý jaderný receptor.[4][5]

Distribuce tkání

ERRα má širokou tkáňovou distribuci, ale nejvíce se exprimuje v tkáních, které přednostně používají mastné kyseliny jako zdroje energie, jako je ledviny, srdce, hnědá tuková tkáň, mozeček, střevo, a kosterní sval.[6] Nedávno byla ERRα detekována normálně kůra nadledvin tkáně, ve kterých jeho exprese pravděpodobně souvisí s vývojem nadledvin, s možnou rolí ve funkci nadledvin plodu, v DHEAS výroba v adrenarche, a také v steroid produkce postadrenarche / života dospělých.[7]

Funkce

The protein kódovaný tímto genem je a jaderný receptor který úzce souvisí s estrogenový receptor. Výsledky obou in vitro a in vivo studie naznačují, že ERRα je nezbytný pro aktivaci mitochondriálních genů i pro zvýšení mitochondriální biogeneze.[8][9] Tento protein funguje jako místně specifický (konsensuální TNAAGGTCA) regulátor transkripce a bylo také prokázáno, že interaguje s estrogenem a transkripčním faktorem TFIIB přímým kontaktem protein-protein. Vazebné a regulační aktivity tohoto proteinu byly prokázány při regulaci různých genů včetně laktoferin, osteopontin, acyl koenzym A dehydrogenáza se středním řetězcem (MCAD ) a receptor hormonu štítné žlázy geny. Bylo hlášeno, že ERRα může aktivovat reportéry obsahující prvky odpovědi na faktor steroidogeneze 1 (SF-1) v důsledku přechodných testů transfekce,[10] a možná role ERRα ve steroidogenezi ve vztahu k SF-1 byla následně prokázána v adrenokortikální buňky.[11] Transkripční aktivace CYP17A1 a SULT2A1 v nadledvinách byl navržen jako mechanismus účinku, který pravděpodobně odpovídá zvýšení hladin DHEAS v séru pomocí ERRα.[11] Bylo navrženo, aby ERRα působil jako transkripční aktivátor CYP11B1 a CYP11B2, což naznačuje, že tento jaderný receptor může být vyžadován pro výrobu kortizol a aldosteron v nadledvina.[12]

Metabolismus

ERRα reguluje zapojené geny mitochondriální biogeneze,[13] glukoneogeneze,[14] oxidační fosforylace,[15] a metabolismus mastných kyselin,[16] a hnědá tuková tkáň termogeneze.[17][18] Nedávno byl identifikován jako důležitý regulátor savců cirkadiánní hodiny a jeho výstupní cesty na transkripční i fyziologické úrovni regulovaly expresi transkripčních faktorů zapojených do metabolismu homeostáza.[19] Bylo prokázáno, že ERRα je nutný pro udržení denní teploty cholesterol, glukóza, inzulín, žlučová kyselina a hladiny trygliceridu i pohybové rytmy u myší.[19] ERRα souvisí s mitochondriální funkcí, ale studie zahrnující ERRα knockout myši navrhl, že tento receptor, i když je postradatelný pro bazální buněčnou funkci, je rozhodně nezbytný k zajištění úrovně energie potřebné k reakci na fyziologické a patologické úrazy v různých tkáních,[5] nedostatek tohoto jaderného receptoru vedoucí k narušení metabolismu a absorpce tuků.[20]

Estrogenová signalizace

Estrogenový receptor alfa Bylo zjištěno, že (ERα) a receptor alfa související s estrogenem (ERRα) regulují mnoho stejných genů.[21][22] Dále se zdá, že ERRα moduluje aktivitu ERa v různých tkáních včetně prsu, dělohy a kostí.[23]

Ligandy

Ne endogenní ligandy ERRα byly dosud identifikovány, proto je ERRα klasifikován jako sirotčí receptor. Kromě toho jak biochemické, tak strukturální studie ukazují, že ERRa je konstitutivně aktivní v nepřítomnosti ligandu.[24] ERRα však interaguje s metabolicky indukovatelným koaktivátorem PGC1-α ve své oblasti AF2, která se někdy označuje jako „proteinový ligand“ ERRa.

The isoflavon fytoestrogeny genistein a daidzein jsou neselektivní agonisté ERR,[25] zatímco XCT790 byl identifikován jako silný a selektivní inverzní agonista ERRα.[26]

Nedávno bylo zjištěno, že se cholesterol váže na ERRα a aktivuje jej, což může být endogenní ligand pro receptor.[27] Účinky cholesterolu, statiny, a bisfosfonáty na osteoklastogeneze v kostní tkáni vyžadují ERRα; podle toho indukovaný cholesterol úbytek kostní hmoty nebo bisfosfonát osteoprotekce chybí v ERRα knockout myši.[27] Navíc spojené se statiny myopatie a potlačení vyvolané cholesterolem cytokin vylučování podle makrofágy jsou sníženy absencí nebo inhibicí ERRα.[27] Jako taková je modulace signalizace ERRα klíčovým mediátorem v působení statinů (změnami hladin cholesterolu) a bisfosfonátů.[27]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000173153 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Entrez Gene: ESRRA estrogen-related receptor alpha“.
  4. ^ A b C Giguère V, Yang N, Segui P, Evans RM (leden 1988). "Identifikace nové třídy receptorů steroidních hormonů". Příroda. 331 (6151): 91–4. Bibcode:1988Natur.331 ... 91G. doi:10.1038 / 331091a0. PMID  3267207. S2CID  4275394.
  5. ^ A b C Deblois G, Giguère V (srpen 2011). "Funkční a fyziologická genomika estrogenových receptorů (ERR) ve zdraví a nemoci". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1812 (8): 1032–40. doi:10.1016 / j.badis.2010.12.009. PMID  21172432.
  6. ^ Bookout AL, Jeong Y, Downes M, Yu RT, Evans RM, Mangelsdorf DJ (srpen 2006). „Anatomické profilování exprese jaderných receptorů odhaluje hierarchickou transkripční síť“. Buňka. 126 (4): 789–99. doi:10.1016 / j.cell.2006.06.049. PMC  6211849. PMID  16923397.
  7. ^ Felizola SJ, Nakamura Y, Hui XG, Satoh F, Morimoto R, M McNamara K, Midorikawa S, Suzuki S, Rainey WE, Sasano H (leden 2013). „Receptor α související s estrogenem v normální kůře nadledvin a adrenokortikálních nádorech: účast na vývoji a onkogenezi“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 365 (2): 207–11. doi:10.1016 / j.mce.2012.10.020. PMC  4097865. PMID  23123734.
  8. ^ Schreiber SN, Emter R, Hock MB, Knutti D, Cardenas J, Podvinec M, Oakeley EJ, Kralli A (duben 2004). „Estrogenový receptor alfa (ERRalpha) funguje v mitochondriální biogenezi indukované koaktivátorem PPARgamma 1alfa (PGC-1alfa)“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (17): 6472–7. Bibcode:2004PNAS..101,6472S. doi:10.1073 / pnas.0308686101. PMC  404069. PMID  15087503.
  9. ^ Villena JA, Hock MB, Chang WY, Barcas JE, Giguère V, Kralli A (leden 2007). „Sirotčí jaderný receptor související s estrogenem alfa je nezbytný pro adaptivní termogenezi“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (4): 1418–23. Bibcode:2007PNAS..104.1418V. doi:10.1073 / pnas.0607696104. PMC  1783094. PMID  17229846.
  10. ^ Bonnelye E, Vanacker JM, Dittmar T, Begue A, Desbiens X, Denhardt DT, Aubin JE, Laudet V, Fournier B (červen 1997). „Sirotový receptor ERR-1 je transkripční aktivátor exprimovaný během vývoje kostí“. Molekulární endokrinologie. 11 (7): 905–16. doi:10.1210 / MEND.11.7.9948. PMID  9178750.
  11. ^ A b Seely J, Amigh KS, Suzuki T, Mayhew B, Sasano H, Giguere V, Laganière J, Carr BR, Rainey WE (srpen 2005). „Transkripční regulace dehydroepiandrosteron sulfotransferázy (SULT2A1) receptorem alfa souvisejícím s estrogenem“. Endokrinologie. 146 (8): 3605–13. doi:10.1210 / cs.2004-1619. PMID  15878968.
  12. ^ Cheng LC, Pai TW, Li LA (leden 2012). "Regulace lidských promotorů CYP11B1 a CYP11B2 transponovatelnými prvky a konzervovanými cis prvky". Steroidy. 77 (1–2): 100–9. doi:10.1016 / j.steroids.2011.10.010. PMID  22079243. S2CID  140208125.
  13. ^ Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V, Troy A, Cinti S, Lowell B, Scarpulla RC, Spiegelman BM (červenec 1999). „Mechanismy řídící mitochondriální biogenezi a dýchání pomocí termogenního koaktivátoru PGC-1“. Buňka. 98 (1): 115–24. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80611-X. PMID  10412986. S2CID  16143809.
  14. ^ Yoon JC, Puigserver P, Chen G, Donovan J, Wu Z, Rhee J, Adelmant G, Stafford J, Kahn CR, Granner DK, Newgard CB, Spiegelman BM (září 2001). "Kontrola jaterní glukoneogeneze pomocí transkripčního koaktivátoru PGC-1". Příroda. 413 (6852): 131–8. Bibcode:2001 Natur.413..131Y. doi:10.1038/35093050. PMID  11557972. S2CID  11184579.
  15. ^ Mootha VK, Handschin C, Arlow D, Xie X, St Pierre J, Sihag S, Yang W, Altshuler D, Puigserver P, Patterson N, Willy PJ, Schulman IG, Heyman RA, Lander ES, Spiegelman BM (duben 2004). „Erralpha a Gabpa / b specifikují expresi genu pro oxidativní fosforylaci závislou na PGC-1alfa, která je změněna v diabetickém svalu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (17): 6570–5. Bibcode:2004PNAS..101,6570 mil. doi:10.1073 / pnas.0401401101. PMC  404086. PMID  15100410.
  16. ^ Huss JM, Torra IP, Staels B, Giguère V, Kelly DP (říjen 2004). „Receptor alfa související s estrogenem řídí signalizaci alfa receptoru aktivovanou proliferátorem peroxisomu při transkripční kontrole energetického metabolismu v srdečním a kosterním svalu“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (20): 9079–91. doi:10.1128 / MCB.24.20.9079-9091.2004. PMC  517878. PMID  15456881.
  17. ^ Villena JA, Hock MB, Chang WY, Barcas JE, Giguère V, Kralli A (leden 2007). „Sirotčí jaderný receptor související s estrogenem alfa je nezbytný pro adaptivní termogenezi“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (4): 1418–23. Bibcode:2007PNAS..104.1418V. doi:10.1073 / pnas.0607696104. PMC  1783094. PMID  17229846.
  18. ^ Emmett MJ, Lim HW, Jager J, Richter HJ, Adlanmerini M, Peed LC, Briggs ER, Steger DJ, Ma T, Sims CA, Baur JA, Pei L, Won KJ, Seale P, Gerhart-Hines Z, Lazar MA ( Června 2017). „Histon deacetyláza 3 připravuje hnědou tukovou tkáň na akutní termogenní výzvu“. Příroda. 546 (7659): 544–548. Bibcode:2017Natur.546..544E. doi:10.1038 / příroda22819. PMC  5826652. PMID  28614293.
  19. ^ A b Dufour CR, Levasseur MP, Pham NH, Eichner LJ, Wilson BJ, Charest-Marcotte A, Duguay D, Poirier-Héon JF, Cermakian N, Giguère V (červen 2011). Mangelsdorf DJ (vyd.). „Genomická konvergence mezi ERRα, PROX1 a BMAL1 v řízení výstupů metabolických hodin“. Genetika PLOS. 7 (6): e1002143. doi:10.1371 / journal.pgen.1002143. PMC  3121748. PMID  21731503.
  20. ^ Luo J, Sladek R, Carrier J, Bader JA, Richard D, Giguère V (listopad 2003). „Snížená tuková hmota u myší postrádajících osiřelý jaderný receptor související s estrogenem alfa“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (22): 7947–56. doi:10.1128 / MCB.23.22.7947-7956.2003. PMC  262360. PMID  14585956.
  21. ^ Vanacker JM, Bonnelye E, Chopin-Delannoy S, Delmarre C, Cavaillès V, Laudet V (květen 1999). "Transkripční aktivity osiřelého jaderného receptoru ERR alfa (receptor alfa související s estrogenovým receptorem)". Molekulární endokrinologie. 13 (5): 764–73. CiteSeerX  10.1.1.321.1698. doi:10.1210 / me.13.5.764. PMID  10319326.
  22. ^ Vanacker JM, Pettersson K, Gustafsson JA, Laudet V (srpen 1999). „Transkripční cíle sdílené receptory souvisejícími s estrogenovými receptory (ERR) a estrogenovými receptory (ER) alfa, ale nikoli ERbeta“. Časopis EMBO. 18 (15): 4270–9. doi:10.1093 / emboj / 18.15.4270. PMC  1171503. PMID  10428965.
  23. ^ Stein RA, McDonnell DP (prosinec 2006). „Receptor alfa související s estrogenem jako terapeutický cíl při rakovině“. Rakovina související s endokrinním systémem. 13 Suppl 1: S25–32. doi:10.1677 / erc.1.01292. PMID  17259555.
  24. ^ Kallen J, Schlaeppi JM, Bitsch F, Filipuzzi I, Schilb A, Riou V, Graham A, Strauss A, Geiser M, Fournier B (listopad 2004). „Důkazy transkripční aktivace nezávislé na ligandu lidského estrogenového receptoru alfa (ERRalpha): krystalová struktura vazebné domény ligandu ERRalpha v komplexu s koaktivátorem receptoru aktivovaným peroxisomovým proliferátorem-1alfa“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (47): 49330–7. doi:10,1074 / jbc.M407999200. PMID  15337744.
  25. ^ Suetsugi M, Su L, Karlsberg K, Yuan YC, Chen S (listopad 2003). „Flavonové a isoflavonové fytoestrogeny jsou agonisty receptorů souvisejících s estrogenem“. Výzkum molekulární rakoviny. 1 (13): 981–91. PMID  14638870.
  26. ^ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, Horlick RA, Mohan R (listopad 2004). "Identifikace selektivního inverzního agonisty pro osiřelý jaderný receptor s estrogenem související s receptorem alfa". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (23): 5593–6. doi:10.1021 / jm049334f. PMID  15509154.
  27. ^ A b C d Wei W, Schwaid AG, Wang X, Wang X, Chen S, Chu Q, Saghatelian A, Wan Y (březen 2016). „Aktivace ligandu ERRα cholesterolem zprostředkovává účinky statinu a bisfosfonátu“. Buněčný metabolismus. 23 (3): 479–91. doi:10.1016 / j.cmet.2015.12.010. PMC  4785078. PMID  26777690.

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.