GATA2 - GATA2

GATA2
PDB 1gnf EBI.jpg
Identifikátory
AliasyGATA2, DCML, IMD21, MONOMAC, NFE1B, protein vázající GATA 2
Externí IDOMIM: 137295 MGI: 95662 HomoloGene: 32030 Genové karty: GATA2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomické umístění pro GATA2
Genomické umístění pro GATA2
Kapela3q21.3Start128,479,427 bp[1]
Konec128,493,201 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2624

14461

Ensembl

ENSG00000179348

ENSMUSG00000015053

UniProt

P23769

O09100

RefSeq (mRNA)

NM_032638
NM_001145661
NM_001145662

NM_008090
NM_001355253

RefSeq (protein)

NP_001139133
NP_001139134
NP_116027

NP_032116
NP_001342182

Místo (UCSC)Chr 3: 128,48 - 128,49 MbChr 6: 88,19 - 88,21 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

GATA2 nebo Faktor vázání GATA 2 je transkripční faktor, tj. a jaderný protein který reguluje výraz z geny.[5] Reguluje mnoho genů, které jsou rozhodující pro embryonální vývoj, sebeobnovení, údržba a funkčnost tvorba krve, tvorba lymfatického systému a další tkáňové formování kmenové buňky. GATA2 je kódován GATA2 gen, gen, který často trpí zárodečná linie a somatický mutace, které vedou k široké škále familiárních a sporadických onemocnění. Gen a jeho produkt jsou cílem léčby těchto onemocnění.[6][7]

Inaktivující mutace z GATA2 způsobují snížení buněčných hladin GATA2 a rozvoj široké škály familiárních hematologických, imunologických, lymfatických a / nebo jiných poruch, které jsou seskupeny do společné nemoci nazývané Nedostatek GATA2. Méně často jsou tyto poruchy spojeny s nefamiliárními (tj. Sporadickými nebo získanými) GATA inaktivující mutace. Nedostatek GATA2 často začíná zdánlivě benigními abnormalitami, ale pokud se neléčí, postupuje do ohrožení života oportunní infekce, viry vyvolané rakoviny, selhání plic, myelodysplastický syndrom (tj. MDS) a / nebo Akutní myeloidní leukémie, hlavně Akutní myeloidní leukémie (AML), méně často chronická myelomonocytová leukémie (CMML) a zřídka a lymfoidní leukémie.[6][7]

Nadměrná exprese transkripčního faktoru GATA2, která není způsobena mutacemi v GATA2 Gen se zdá být sekundárním faktorem, který podporuje agresivitu non-familiární EVI1 pozitivní AML stejně jako postup rakovina prostaty.[8][9][10][11]

GATA2 gen

Gen GATA2 je členem evolučně konzervované Faktor transkripce GATA genová rodina. Všechno obratlovců dosud testované druhy, včetně lidí a myší, exprimují 6 GATA geny, GATA1 přes GATA6.[12] Člověk GATA2 Gen se nachází na dlouhém (nebo „q“) rameni chromozom 3 na pozici 21,3 (tj. lokus 3q21.3) a skládá se z 8 exony.[13] Dvě místa, označovaná jako C-ZnF a N-ZnF, genového kódu pro dvě Zinkový prst strukturální motivy transkripčního faktoru GATA2. Tato místa jsou rozhodující pro regulaci schopnosti transkripčního faktoru stimulovat jeho cílové geny.[14][15]

The GATA2 Gen má alespoň pět samostatných míst, která vážou nukleární faktory, které regulují jeho expresi. Jedno zvláště důležité takové místo se nachází v intron 4. Tento web, označovaný jako 9,5 kb enhancer, je umístěn 9,5 kilobáze (tj. kb) po proudu od genu místo zahájení přepisu a je kriticky důležitý zesilovač exprese genu.[14] Nařízení z GATA2 výraz je velmi složitý. Například v hematologických kmenových buňkách se samotný transkripční faktor GATA2 váže na jedno z těchto míst a je přitom součástí funkčně důležitého Pozitivní zpětná vazba autoregulační obvod přičemž transkripční faktor působí na podporu své vlastní produkce; ve druhém příkladu pozitivního zpětnovazebního obvodu stimuluje GATA2 produkci Interleukin 1 beta a CXCL2 které nepřímo simulují GATA2 výraz. V příkladu a negativní zpětná vazba obvodu, transkripční faktor GATA2 nepřímo způsobí aktivaci Receptor spojený s G proteinem, GPR65, který pak také nepřímo působí na represi GATA2 genová exprese.[14][15] Ve druhém příkladu negativní zpětné vazby stimuluje transkripční faktor GATA2 expresi GATA1 transkripční faktor, který zase může vytlačovat transkripční faktor GATA2 z jeho vazebných míst stimulujících gen, čímž omezuje působení GATA2.[16]

Člověk GATA2 gen je vyjádřený v hematologických buňkách kostní dřeně na kmenová buňka a později progenitorová buňka fáze jejich rozvoj. Zvýšení a / nebo snížení exprese genu reguluje sebeobnovení přežití a postup těchto nezralých buněk k jejich konečným zralým formám, viz. erytrocyty, určité typy lymfocyty (tj. B buňky, NK buňky, a T pomocné buňky ), monocyty, neutrofily, krevní destičky, plasmacytoidní dendritické buňky, makrofágy a žírné buňky.[14][17][18] Gen je rovněž kritický pro tvorbu lymfatický systém, zejména pro vývoj jejích ventilů. Lidský gen je také exprimován v endotel, některé nehematologické kmenové buňky, centrální nervový systém a v menší míře prostata, endometrium a některé rakovinné tkáně.[6][12][14]

The Gata2 Gen u myší má strukturu podobnou svému lidskému protějšku, Delece obou rodičovských Gata2 geny u myší jsou smrtelné 10. den embryogeneze v důsledku úplného selhání v tvorba zralých krevních buněk. Inaktivace jedné myši Gata2 gen není ani smrtelný, ani spojený s většinou příznaků lidského nedostatku GATA2; tato zvířata však vykazují ~ 50% snížení jejich hematopoetické kmenové buňky spolu se sníženou schopností repopulovat kostní dřeň příjemců myší. Poslední zjištění, klinické studie u lidí a experimenty na lidských tkáních podporují závěr, že u lidí jsou oba rodičovské GATA2 geny jsou vyžadovány pro dostatečný počet hematopoetických kmenových buněk, aby se vynořil z hemogenní endotel v době embryogeneze a pro tyto buňky a následující progenitorové buňky přežít, samoobnovení, a odlišit do zralých buněk.[14][17][19] Jak stárnoucí jedinci s nedostatkem GATA2, jejich nedostatek v hematopoetických kmenových buňkách se zhoršuje, pravděpodobně v důsledku faktorů, jako jsou infekce nebo jiné stresy. V důsledku toho se příznaky a příznaky jejich onemocnění objevují a / nebo postupně zhoršují.[9] Role deficitu GATA2 při vzniku jakéhokoli typu leukémie není objasněna. Podobně role nadměrné exprese GATA2 v non-familiární AML, stejně jako vývoj blastické krize v chronická myelogenní leukémie a progrese rakoviny prostaty není známa.[9][15]

Mutace

Skóre různých typů deaktivace GATA mutace byly spojeny s nedostatkem GATA2; tyto zahrnují shifthift, směřovat, vložení, spojovací místo a vymazání mutace rozptýlené po celém genu, ale koncentrované v oblasti kódující místa C-ZnF, N-ZnF a 9,5 kb transkripčního faktoru GATA2. Vzácné případy nedostatku GATA2 zahrnují velké mutační delece, které zahrnují lokus 3q21.3 plus sousedící sousední geny; tyto mutace se zdají být pravděpodobnější než jiné typy GATA mutace způsobující zvýšenou náchylnost k virovým infekcím, vývojovým lymfatickým poruchám a neurologickým poruchám.[6][17]

Jeden GATA2 mutace je a zisk typu funkce, tj. je spojena spíše se zvýšením aktivity než s hladinami GATA2. Tato mutace nahrazuje valin za leucin v poloze 359 aminokyselin (tj. V místě N-ZnF) transkripčního faktoru a byla detekována u jedinců podstupujících vysoká krize chronické myeloidní leukémie.[9][20]

Patologická inhibice

Analýzy osob s AML odhalily mnoho případů nedostatku GATA2, u nichž jeden rodič GATA2 gen nebyl mutován, ale umlčen podle hypermethylace jeho promotor genů. K začlenění této hypermethylací indukované formy deficitu GATA2 do diagnostické kategorie deficitu GATA2 jsou zapotřebí další studie.[19]

Patologická stimulace

Nemutační stimulace GATA2 exprese a následná agresivita v AMI-pozitivní AML se objevují kvůli schopnosti EVI1, transkripční faktor, který přímo stimuluje expresi GATA2 gen.[10][11] Důvod nadměrné exprese GATA2, která začíná v raných stádiích rakoviny prostaty, je nejasný, ale může zahrnovat schopnost FOXA1 jednat nepřímo, aby stimuloval výraz GATA2 gen.[11]

GATA2

Transkripční faktor plné délky GATA2 je středně velký protein skládající se ze 480 aminokyselin. Z jeho dvou zinkových prstů C-ZnF (umístěný směrem k proteinu C-konec ) je odpovědný za vazbu na konkrétní DNA míst, zatímco jeho N-ZnF (nachází se směrem k proteinům N-konec ) je zodpovědný za interakci s různými dalšími jaderné proteiny které regulují jeho činnost. Transkripční faktor také obsahuje dva transaktivační domény a jednu negativní regulační doménu komunikovat s jinými jadernými proteiny k regulaci její aktivity směrem nahoru a dolů.[14][21] Při podpoře embryonálního a / nebo dospělého typu krvetvorba (tj. zrání hematologických a imunologických buněk), GATA2 interaguje s jinými transkripční faktory (viz., RUNX1, SCL / TAL1, GFI1, GFI1b, MYB, IKZF1, Transkripční faktor PU.1, LYL1 ) a buněčné receptory (viz., MPL, GPR56 ).[15] V široké škále tkání GATA2 interaguje podobně HDAC3,[22] LMO2,[23] POU1F1,[24] POU5F1,[25] PML[26] SPI1,[27] a ZBTB16.[28]

GATA2 se váže na konkrétní sekvence nukleové kyseliny viz. (T / A (GATA) A / G) na promotér a zesilovač míst svých cílových genů a tím buď stimuluje nebo potlačuje expresi těchto cílových genů. V lidské DNA však existují tisíce míst s touto nukleotidovou sekvencí, ale z neznámých důvodů se GATA2 váže na <1% z nich. Kromě toho se všichni členové rodiny transkripčních faktorů GATA váží na stejnou nukleotidovou sekvenci a při tom mohou v určitých případech sloužit k interferenci s vazbou GATA2 nebo dokonce k přemístění GATA2, který je již vázán na tato místa. Například posunutí vazby GATA2 k této sekvenci pomocí GATA1 transkripční faktor se jeví jako důležitý pro normální vývoj některých typů hematologických kmenových buněk. Tento jev posunutí se nazývá „přepínač GATA“. Ve všech případech je působení GATA2, zvláště s odkazem na jeho interakce s mnoha dalšími faktory regulujícími gen, při kontrole jeho cílových genů extrémně složité a není plně pochopeno.[6][14][15][16]

GATA2související poruchy

Inaktivace GATA2 mutace

Hlavní článek: Nedostatek GATA2

Familiární a sporadické inaktivující mutace v jednom ze dvou rodičů GATA2 geny způsobí snížení, tj. a haploinsufficiency, v buněčných úrovních transkripčního faktoru GATA2. V důsledku toho se u jednotlivců běžně vyvine onemocnění nazývané Nedostatek GATA2. Deficit GATA2 je skupina různých klinických projevů, ve kterých haploinsufficience GATA2 vede v průběhu času k vývoji hematologických, imunologických, lymfatických a / nebo jiných projevů, které mohou začít jako zjevně benigní abnormality, ale běžně postupují k život ohrožujícímu oportunní infekce, rakoviny vyvolané virovou infekcí, myelodysplastický syndrom a / nebo leukémie, zejména AML.[6][7] Různé prezentace nedostatku GATA2 zahrnují všechny případy Monocytopenie a Mycobacterium Avium Complex / nedostatek lymfocytů dendritických buněk, B a NK (tj. MonoMAC) a Embergerův syndrom stejně jako významné procento případů familiární myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie, vrozená neutropenie, chronická myelomonocytová leukémie, aplastická anémie a několik další prezentace.[6][7][29][30]

Aktivace GATA2 mutace

Zisk L359V funkční mutace (viz výše část o mutaci) zvyšuje aktivitu transkripčního faktoru GATA2. Mutace se vyskytuje během blastické krize chronické myeloidní leukémie a navrhuje se, aby hrála roli při transformaci chronické a / nebo zrychlené fáze tohoto onemocnění do fáze blastické krize.[9][20]

Represe z GATA2

Represe z GATA2 výraz kvůli methylace z propagační weby v genu GATA2 se navrhuje, aby mutace v tomto genu byla alternativní příčinou syndromu nedostatku GATA2.[19] Tento umlčení epigenetického genu také se vyskytuje u určitých typů nemalobuněčný karcinom plic a předpokládá se, že má ochranný účinek na progresi onemocnění.[21][31]

Nadměrná exprese GATA2

Zvýšené hladiny transkripčního faktoru GATA2 v důsledku nadměrné exprese jeho genu GATA2 jsou běžným nálezem v AML. Je spojena se špatnou prognózou, zdá se, že podporuje progresi onemocnění, a proto se navrhuje jako cíl terapeutické intervence. Tato nadměrná exprese není způsobena mutací, nýbrž je způsobena alespoň částečně nadměrnou expresí EVI1, transkripční faktor, který stimuluje expresi GATA2.[8] GATA2 nadměrná exprese se vyskytuje také u rakoviny prostaty, kde se zdá, že se zvyšuje metastáza v raných stadiích onemocnění závislých na androgenu a stimulovat přežití a proliferaci buněk rakoviny prostaty aktivací androgenní dráhy v neznámém mechanismu nezávislý na androgenech (tj. onemocnění odolné vůči kastraci)).[10][11]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000179348 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000015053 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Lee ME, Temizer DH, Clifford JA, Quertermous T (25. srpna 1991). „Klonování proteinu vázajícího GATA, který reguluje expresi genu endotelinu-1 v endoteliálních buňkách“. J. Biol. Chem. 266 (24): 16188–92. PMID  1714909.
  6. ^ A b C d E F G Crispino JD, Horwitz MS (duben 2017). „Mutace faktoru GATA u hematologické choroby“. Krev. 129 (15): 2103–2110. doi:10.1182 / krev-2016-09-687889. PMC  5391620. PMID  28179280.
  7. ^ A b C d Hirabayashi S, Wlodarski MW, Kozyra E, Niemeyer CM (srpen 2017). „Heterogenita myeloidních novotvarů souvisejících s GATA2“. International Journal of Hematology. 106 (2): 175–182. doi:10.1007 / s12185-017-2285-2. PMID  28643018.
  8. ^ A b Vicente C, Vazquez I, Conchillo A, García-Sánchez MA, Marcotegui N, Fuster O, González M, Calasanz MJ, Lahortiga I, Odero MD (březen 2012). „Nadměrná exprese GATA2 předpovídá nepříznivou prognózu u pacientů s akutní myeloidní leukémií a je spojena s výraznými molekulárními abnormalitami“. Leukémie. 26 (3): 550–4. doi:10.1038 / leu.2011.235. PMID  21904383.
  9. ^ A b C d E Mir MA, Kochuparambil ST, Abraham RS, Rodriguez V, Howard M, Hsu AP, Jackson AE, Holland SM, Patnaik MM (duben 2015). „Spektrum myeloidních novotvarů a imunitní nedostatečnost spojená s zárodečnými mutacemi GATA2“. Cancer Medicine. 4 (4): 490–9. doi:10,1002 / cam4,384. PMC  4402062. PMID  25619630.
  10. ^ A b C Rodriguez-Bravo V, Carceles-Cordon M, Hoshida Y, Cordon-Cardo C, Galsky MD, Domingo-Domenech J (leden 2017). „Role GATA2 při smrtelné agresivitě rakoviny prostaty“. Recenze přírody. Urologie. 14 (1): 38–48. doi:10.1038 / nrurol.2016.225. PMC  5489122. PMID  27872477.
  11. ^ A b C d Obinata D, Takayama K, Takahashi S, Inoue S (únor 2017). „Přeslech androgenového receptoru s transkripčními spolupracovníky: potenciální terapeutické cíle pro kastraci rezistentní rakovinu prostaty“. Rakoviny. 9 (3): 22. doi:10,3390 / rakoviny9030022. PMC  5366817. PMID  28264478.
  12. ^ A b Chlon TM, Crispino JD (listopad 2012). "Kombinatorická regulace specifikace tkáně faktory GATA a FOG". Rozvoj. 139 (21): 3905–16. doi:10,1242 / dev.080440. PMC  3472596. PMID  23048181.
  13. ^ „GATA2 GATA binding protein 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI“.
  14. ^ A b C d E F G h Wlodarski MW, Collin M, Horwitz MS (duben 2017). „Nedostatek GATA2 a související myeloidní novotvary“. Semináře z hematologie. 54 (2): 81–86. doi:10.1053 / j.seminhematol.2017.05.002. PMC  5650112. PMID  28637621.
  15. ^ A b C d E Katsumura KR, Bresnick EH (duben 2017). „GATA faktorová revoluce v hematologii“. Krev. 129 (15): 2092–2102. doi:10.1182 / krev-2016-09-687871. PMC  5391619. PMID  28179282.
  16. ^ A b Shimizu R, Yamamoto M (srpen 2016). "Hematologické poruchy související s GATA". Experimentální hematologie. 44 (8): 696–705. doi:10.1016 / j.exphem.2016.05.010. PMID  27235756.
  17. ^ A b C Spinner MA, Sanchez LA, Hsu AP, Shaw PA, Zerbe CS, Calvo KR, Arthur DC, Gu W, Gould CM, Brewer CC, Cowen EW, Freeman AF, Olivier KN, Uzel G, Zelazny AM, Daub JR, Spalding CD , Claypool RJ, Giri NK, Alter BP, Mace EM, Orange JS, Cuellar-Rodriguez J, Hickstein DD, Holland SM (únor 2014). „Nedostatek GATA2: proteanská porucha krvetvorby, lymfatického systému a imunity“. Krev. 123 (6): 809–21. doi:10.1182 / krev-2013-07-515528. PMC  3916876. PMID  24227816.
  18. ^ Bigley V, Cytlak U, Collin M (únor 2018). „Imunodeficience lidských dendritických buněk“. Semináře z buněčné a vývojové biologie. 86: 50–61. doi:10.1016 / j.semcdb.2018.02.020. PMID  29452225.
  19. ^ A b C Hsu AP, McReynolds LJ, Holland SM (únor 2015). „Nedostatek GATA2“. Aktuální názor na alergii a klinickou imunologii. 15 (1): 104–9. doi:10.1097 / ACI.0000000000000126. PMC  4342850. PMID  25397911.
  20. ^ A b Zhang SJ, Ma LY, Huang QH, Li G, Gu BW, Gao XD, Shi JY, Wang YY, Gao L, Cai X, Ren RB, Zhu J, Chen Z, Chen SJ (únor 2008). „Mutace zesílení funkce GATA-2 při akutní myeloidní transformaci chronické myeloidní leukémie“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (6): 2076–81. doi:10.1073 / pnas.0711824105. PMC  2538883. PMID  18250304.
  21. ^ A b Fujiwara T (červen 2017). „Faktory transkripce GATA: základní principy a související lidské poruchy“. Tohoku Journal of Experimental Medicine. 242 (2): 83–91. doi:10,1620 / tjem.242,83. PMID  28566565.
  22. ^ Ozawa Y, Towatari M, Tsuzuki S, Hayakawa F, Maeda T, Miyata Y, Tanimoto M, Saito H (říjen 2001). „Histon deacetyláza 3 se asociuje a potlačuje transkripční faktor GATA-2“. Krev. 98 (7): 2116–23. doi:10.1182 / krev.v98.7.2116. PMID  11567998.
  23. ^ Osada H, Grutz G, Axelson H, Forster A, Rabbitts TH (říjen 1995). „Sdružení transkripčních faktorů erytroidu: komplexy zahrnující protein LIM RBTN2 a protein zinek-prst GATA1“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92 (21): 9585–9. doi:10.1073 / pnas.92.21.9585. PMC  40846. PMID  7568177.
  24. ^ Dasen JS, O'Connell SM, Flynn SE, Treier M, Gleiberman AS, Szeto DP, Hooshmand F, Aggarwal AK, Rosenfeld MG (květen 1999). „Reciproční interakce Pit1 a GATA2 zprostředkovávají stanovení typu hypofýzových buněk indukovaným gradientním signálem“. Buňka. 97 (5): 587–98. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 80770-9. PMID  10367888. S2CID  15737684.
  25. ^ Fogarty NM, McCarthy A, Snijders KE, Powell BE, Kubikova N, Blakeley P, Lea R, Elder K, Wamaitha SE, Kim D, Maciulyte V, Kleinjung J, Kim JS, Wells D, Vallier L, Bertero A, Turner JM , Niakan KK (říjen 2017). „Úpravy genomu odhalují roli OCT4 v lidské embryogenezi“. Příroda. 550 (7674): 67–73. doi:10.1038 / nature24033. PMC  5815497. PMID  28953884.
  26. ^ Tsuzuki S, Towatari M, Saito H, Enver T (září 2000). „Potenciace aktivity GATA-2 prostřednictvím interakcí s proteinem promyelocytární leukemie (PML) a alfa onkoproteinem generovaným t (15; 17) receptorem pro kyselinu PML-retinovou“. Mol. Buňka. Biol. 20 (17): 6276–86. doi:10.1128 / mcb.20.17.6276-6286.2000. PMC  86102. PMID  10938104.
  27. ^ Zhang P, Behre G, Pan J, Iwama A, Wara-Aswapati N, Radomska HS, Auron PE, Tenen DG, Sun Z (červenec 1999). „Negativní vzájemné rozhovory mezi hematopoetickými regulátory: GATA proteiny potlačují PU.1“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (15): 8705–10. doi:10.1073 / pnas.96.15.8705. PMC  17580. PMID  10411939.
  28. ^ Tsuzuki S, Enver T (květen 2002). „Interakce GATA-2 s proteinem promyelocytární leukemie se zinkovým prstem (PLZF), jeho homologem FAZF a receptorem alfa-onkoproteinu generovaným receptorem PLZF-retinové kyseliny t (11; 17)“. Krev. 99 (9): 3404–10. doi:10.1182 / krev.v99.9.3404. PMID  11964310. S2CID  35192406.
  29. ^ Bannon SA, DiNardo CD (květen 2016). „Dědičné predispozice k myelodysplastickému syndromu“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (6): 838. doi:10,3390 / ijms17060838. PMC  4926372. PMID  27248996.
  30. ^ West AH, Godley LA, Churpek JE (březen 2014). „Familiární myelodysplastický syndrom / akutní leukemické syndromy: přehled a užitečnost pro translační vyšetřování“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1310: 111–8. doi:10.1111 / nyas.12346. PMC  3961519. PMID  24467820.
  31. ^ Tessema M, Yingling CM, Snider AM, Do K, Juri DE, Picchi MA, Zhang X, Liu Y, Leng S, Tellez CS, Belinsky SA (červen 2014). „GATA2 je epigeneticky potlačován u lidských a myších plicních nádorů a není nezbytný pro přežití mutovaného karcinomu plic KRAS“. Journal of Thoracic Oncology. 9 (6): 784–93. doi:10.1097 / JTO.0000000000000165. PMC  4132640. PMID  24807155.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.