SMAD (protein) - SMAD (protein)

Smads (nebo SMAD) tvoří rodinu strukturně podobných bílkoviny které jsou hlavními převodníky signálu pro receptory transformující růstový faktor beta (TGF-B) nadčeleď, které jsou kriticky důležité pro regulaci vývoje a růstu buněk. Zkratka odkazuje na homologie k Caenorhabditis elegans SMA ("malý" červový fenotyp) a Rodina MAD ("Matky proti Decapentaplegic") genů v Drosophila.

Existují tři odlišné podtypy Smadů: Smads regulované receptory (R-Smads ), společný partner Smads (Co-Smads) a inhibiční Smads (I-Smads ). Osm členů rodiny Smadů je rozděleno mezi tyto tři skupiny. Vyžínače dvou receptorem regulovaných SMAD a jednoho ko-SMAD působí jako transkripční faktory které regulují expresi určitých genů.[1][2]

Podtypy

R-Smads se skládají z Smad1, Smad2, Smad3, Smad5 a Smad8 / 9,[3] a podílejí se na přímé signalizaci z receptoru TGF-B.[4]

Smad4 je jediný známý lidský Co-Smad a má roli partnerství s R-Smads za účelem náboru koregulátorů do komplexu.[5]

Konečně, Smad6 a 7. díl jsou I-Smadové, kteří potlačují aktivitu R-Smadů.[6][7] Zatímco Smad7 je obecný inhibitor signálu TGF-B, Smad6 se konkrétněji spojuje se signalizací BMP. R / Co-Smads se primárně nacházejí v cytoplazmě, ale hromadí se v jádru po signalizaci TGF-B, kde se mohou vázat na DNA a regulovat transkripci. I-Smads se však převážně nacházejí v jádře, kde mohou působit jako přímé transkripční regulátory.[8]

Objev a nomenklatura

Před objevením Smadů nebylo jasné, jaké následné efektory jsou odpovědné za transdukci signálů TGF-B. Smads byly poprvé objeveny v Drosophila, ve kterých jsou známí jako matky proti dpp (Šílený),[poznámka 1] prostřednictvím genetického screeningu pro dominantní zesilovače decapentaplegic (dpp), Drosophila verze TGF-B.[10] Studie zjistily, že mutanti Mad null vykazovali podobné fenotypy jako mutanti dpp, což naznačuje, že Mad hrál důležitou roli v některých aspektech signální dráhy dpp.[10]

Podobná obrazovka provedena v Caenorhabditis elegans protein SMA (z gen sma pro malou velikost těla) odhalily tři geny, Sma-2, Sma-3 a Sma-4, které měly podobné mutantní fenotypy jako receptory podobné TGF-B Daf-4.[11] Lidský homolog Mad and Sma byl pojmenován Smad1, portmanteau dříve objevených genů. Při vstřikování do Xenopus u embryonálních zvířecích čepic bylo shledáno, že Smad1 je schopen reprodukovat mezodermové ventralizující účinky BMP4, člen rodiny TGF-B, má embrya. Dále bylo prokázáno, že Smad1 měl transaktivační schopnost lokalizovanou na karboxylovém konci, kterou lze zlepšit přidáním BMP4. Tento důkaz naznačuje, že Smad1 je částečně zodpovědný za přenos signálů TGF-B.[12]

Protein

Smads jsou zhruba mezi 400 a 500 aminokyselinami a skládají se ze dvou globulárních oblastí na amino a karboxy konci, spojených linkerovou oblastí. Tyto kulové oblasti jsou vysoce konzervované v R-Smads a Co-Smads a nazývají se Mad homologie 1 (MH1) na N-konci a MH2 na C-konci. Doména MH2 je také konzervována v I-Smads. Doména MH1 je primárně zapojena do vazby DNA, zatímco MH2 je zodpovědná za interakci s jinými Smadami a také za rozpoznávání transkripčních koaktivátorů a kopresorů.[13] R-Smads a Smad4 interagují s několika DNA motivy prostřednictvím MH1 domény. Tyto motivy zahrnují CAGAC a jeho variantu CAGCC, stejně jako 5-bp konsensuální sekvence GGC (GC) | (CG).[14][15] Receptorem fosforylované R-Smady mohou tvořit homotrimery, stejně jako heterotrimery se Smad4 in vitro, prostřednictvím interakcí mezi doménami MH2. Trimery jedné molekuly Smad4 a dvou receptorůfosforylovaný Molekuly R-Smad jsou považovány za hlavní efektory transkripční regulace TGF-β.[13] Linkerová oblast mezi MH1 a MH2 není jen spojkou, ale také hraje roli ve funkci a regulaci proteinu. Specificky jsou R-Smads fosforylovány v jádře v linkerové doméně pomocí CDK8 a 9 a tyto fosforylace modulují interakci Smad proteinů s transkripčními aktivátory a represory. Kromě toho po tomto fosforylačním kroku linker podstoupí druhé kolo fosforylací GSK3 a označí Smads pro jejich rozpoznání ubikvitinové ligázy a zaměřit je na proteazom zprostředkovaná degradace.[16] Aktivátory transkripce a ubikvitinové ligázy obsahují oba páry WW domény.[17] Tyto domény interagují s PY motivem přítomným v linkeru R-Smad, stejně jako s fosforylovanými zbytky umístěnými v blízkosti motivu. Ve skutečnosti různé fosforylační vzorce generované CDK8 / 9 a GSK3 definují specifické interakce buď s aktivátory transkripce, nebo s ubikvitinovými ligázami.[18][19] Pozoruhodné je, že spojovací oblast má nejvyšší koncentraci rozdílů aminokyselin mezi metazoany, i když fosforylační místa a PY motiv jsou vysoce konzervativní.

Zachování sekvence

Složky dráhy TGF-beta, a zejména R-Smads, Co-Smad a I-Smads, jsou zastoupeny v genomu všech dosud seřazených metazoanů. Úroveň zachování sekvence Co-Smad a R-Smads proteinů mezi druhy je extrémně vysoká. Tato úroveň zachování složek - a sekvencí - naznačuje, že obecné funkce dráhy TGF-beta zůstaly od té doby obecně nedotčené.[20][21] I-Smads konzervovaly MH2 domény, ale divergentní MH1 domény ve srovnání s R-Smads a Co-Smads.[22]

Role v signální cestě TGF-ß

R / Co-Smads

TGF-B ligandy vážou receptory skládající se z typu 1 a typu 2 serin / threonin kinázy, které slouží k šíření signálu intracelulárně. Vazba ligandu stabilizuje receptorový komplex skládající se ze dvou receptorů typu 1 a dvou receptorů typu 2.[23] Receptory typu 2 pak mohou fosforylovat receptory typu 1 v místech na doméně GS, které jsou N-terminálně k kinázové doméně typu 1.[23] Tato fosforylační událost aktivuje receptory typu 1, díky čemuž jsou schopné dále šířit signál TGF-B přes Smads. Receptory typu 1 fosforylují R-Smads na dvou C-koncových serinech, které jsou uspořádány do motivu SSXS. Smady jsou lokalizovány na buněčném povrchu proteiny Smad kotvy pro aktivaci receptorů (SARA), které je umisťují do blízkosti receptorových kináz typu 1, aby se usnadnila fosforylace.[24] Fosforylace R-Smad způsobí, že se oddělí od SARA, odhalí nukleární importní sekvenci a také podpoří jeho spojení s Co-Smad. Tento komplex Smad je poté lokalizován do jádra, kde je schopen vázat své cílové geny pomocí dalších asociovaných proteinů.[25]

I-Smads

I-Smads narušují signalizaci TGF-B prostřednictvím různých mechanismů, včetně prevence asociace R-Smads s receptory typu 1 a Co-Smads, down-regulace receptorů typu 1 a provádění transkripčních změn v jádře. Konzervovaná MH2 doména I-Smads je schopná vázat se na receptory typu 1, což z ní činí kompetitivní inhibitor vazby R-Smad. Po aktivaci R-Smad tvoří a heteromerní komplex s I-Smad, který brání jeho asociaci s Co-Smad. Kromě toho I-Smad rekrutuje ubikvitinovou ligázu, aby zacílil na aktivovaný R-Smad pro degradaci, čímž účinně umlčí signál TGF-B.[8] I-Smads v jádru také soutěží s komplexy R / Co-Smad o spojení s vazebnými prvky DNA.[26] Reportérové ​​testy ukazují, že fúze I-Smads s DNA-vazebnou oblastí reportérových genů snižuje jejich expresi, což naznačuje, že I-Smads fungují jako transkripční represory.[27]

Úloha v řízení buněčného cyklu

V dospělých buňkách TGF-B inhibuje progresi buněčného cyklu a zastavuje buňky v přechodu fáze G1 / S.[28] Tento jev je přítomen v epiteliálních buňkách mnoha orgánů a je částečně regulován signální cestou Smad. Přesný mechanismus ovládání se u jednotlivých typů buněk mírně liší.

Jeden mechanismus, kterým Smads usnadňují indukci TGF-B cytostáza je downregulací Moje C, což je transkripční faktor, který podporuje růst buněk. Myc také potlačuje p15 (Ink4b) a p21 (Cip1), což jsou inhibitory Cdk4 a Cdk2.[29] Pokud není přítomen TGF-B, existuje v cytoplazmě represorový komplex složený ze Smad3 a transkripčních faktorů E2F4 a p107. Pokud je však přítomen signál TGF-B, tento komplex se lokalizuje do jádra, kde se asociuje se Smad4 a váže se na TGF-B inhibiční prvek (TIE) promotoru Myc, aby potlačil svou transkripci.[30]

Kromě Myc se Smads také podílejí na downregulaci proteinů inhibujících vazbu DNA (ID). ID jsou transkripční faktory, které regulují geny podílející se na buněčné diferenciaci, udržují mnohočetnou účinnost v kmenových buňkách a podporují nepřetržité cyklování buněk.[31] Downregulace ID proteinů je tedy cestou, kterou by signalizace TGF-B mohla zastavit buněčný cyklus. Na obrazovce DNA microarray bylo zjištěno, že Id2 a Id3 jsou potlačeny TGF-B, ale indukovány signalizací BMP. Vyřazení genů Id2 a Id3 v epitelových buňkách zvyšuje inhibici buněčného cyklu pomocí TGF-B, což ukazuje, že jsou důležité při zprostředkování tohoto cytostatického účinku.[32] Smads jsou přímým i nepřímým inhibitorem exprese Id. Signál TGF-B spouští fosforylaci Smad3, která zase aktivuje ATF3, transkripční faktor, který je indukován během buněčného stresu. Smad3 a ATF3 se poté koordinují a potlačují transkripci Id1, což vede k jeho downregulaci.[33] Nepřímo je downregulace Id sekundárním účinkem Myc represe ze strany Smad3. Protože Myc je induktor Id2, downregulování Myc bude mít také za následek sníženou signalizaci Id2, což přispívá k zastavení buněčného cyklu.[31]

Studie ukazují, že Smad3, ale ne Smad2, je nezbytným efektorem pro cytostatické účinky TGF-B. Odstranění endogenního Smad3 prostřednictvím interference RNA bylo dostatečné k interferenci s cytostázou TGF-B. Deplece Smad2 podobným způsobem však spíše zastavila, než zastavila, zástavu buněčného cyklu indukovanou TGF-B. To naznačuje, že zatímco Smad3 je nezbytný pro cytostatický účinek TGF-B, poměr Smad3 k Smad2 moduluje intenzitu odpovědi. Nadměrná exprese Smad2 ke změně tohoto poměru však neměla žádný účinek na cytostatickou odpověď. Proto jsou nezbytné další experimenty, aby se definitivně prokázalo, že poměr Smad3 k Smad2 reguluje intenzitu cytostatického účinku v reakci na TGF-B.[34]

Bylo také zjištěno, že proteiny Smad jsou přímými regulátory transkripce Cdk4. Reportérské testy, ve kterých luciferáza byl umístěn pod promotor Cdk4, ukázal zvýšenou expresi luciferázy, když byl Smad4 cílen siRNA. Represe Smad2 a 3 neměla žádný významný účinek, což naznačuje, že Cdk4 je přímo regulován Smad4.[35]

Klinický význam

Role Smadu v rakovině

Poruchy signalizace Smad mohou mít za následek rezistenci TGF-B, což způsobí dysregulaci buněčného růstu. Deregulace signalizace TGF-B se podílí na mnoha typech rakoviny, včetně rakoviny pankreatu, tlustého střeva, prsu, plic a prostaty.[36] Smad4 je nejčastěji mutován u lidských rakovin, zejména u rakoviny slinivky a tlustého střeva. Smad4 je inaktivován téměř u poloviny všech karcinomů pankreatu. Výsledkem bylo, že Smad4 byl po svém objevení poprvé označen jako Deleted in Pancreatic Cancer Locus 4 (DPC4).[37] Mutace Germline Smad4 jsou částečně zodpovědné za genetické dispozice pro lidské familiární juvenilní polypóza, což vystavuje člověka vysokému riziku vzniku potenciálně rakovinového zažívacího traktu polypy. Experimentální podpůrné důkazy pro toto pozorování vycházejí ze studie, která ukazuje, že u heterozygotních myší s vyřazením Smad4 (+/-) se do 100 týdnů rovnoměrně vyvinuly gastrointestinální polypy.[38] Mnoho familiárních mutantů Smad4 se vyskytuje na doméně MH2, což narušuje schopnost proteinu tvořit se homo- nebo hetero-oligomery, což zhoršuje transdukci signálu TGF-B.[39]

Navzdory důkazům, které ukazují, že Smad3 je v signalizaci TGF-B kritičtější než Smad2, je rychlost mutací Smad3 u rakoviny nižší než u Smad2.[40][41] Choriokarcinom nádorové buňky jsou odolné vůči signalizaci TGF-B a také postrádají expresi Smad3. Studie ukazují, že opětovné zavedení Smad3 do buněk choriokarcinomu je dostatečné ke zvýšení hladin TIMP-1 (tkáňový inhibitor metaloproteázy-1), mediátoru antiinvazivního účinku TGF-B, a tím obnovení signalizace TGF-B. Opětovné zavedení přípravku Smad3 však nebylo dostatečné k záchraně antiinvazivního účinku TGF-B. To naznačuje, že další signální mechanismy kromě Smad3 jsou vadné v choriokarcinomu rezistentním na TGF-B.[37]

Role Smadu v Alzheimerově chorobě

Alzheimerova choroba pacienti vykazují zvýšené hladiny TGF-B a fosforylovaného Smad2 v jejich hipokampální neurony.[42] Toto zjištění je zdánlivě paradoxní, protože u TGF-B se již dříve prokázalo, že má neuroprotektivní účinky na pacienty s Alzheimerovou chorobou. To naznačuje, že některý aspekt signalizace TGF-B je vadný, což způsobuje, že TGF-B ztrácí své neuroprotektivní účinky. Výzkum ukázal, že fosforylovaný Smad2 je v hipokampálních neuronech pacientů s Alzheimerovou chorobou ektopicky lokalizován spíše v cytoplasmatických granulích než v jádru. Konkrétně byly uvnitř nalezeny ektopicky lokalizované fosforylované Smad2 amyloidové plaky a připojeno k neurofibrilární spleti. Tyto údaje naznačují, že Smad2 se podílí na rozvoji Alzheimerovy choroby.[43] Nedávné studie ukazují, že peptidyl-prolyl cis-trans izomeráza NIMA interagující 1 (PIN1) se podílí na podpoře abnormální lokalizace Smad2. Bylo zjištěno, že Pin1 se lokalizuje společně s Smad2 / 3 a fosforyluje se tau proteiny uvnitř cytoplazmatických granulí, což naznačuje možnou interakci. Transfekce buněk exprimujících Smad2 s Pin1 způsobuje degradaci Smad2 zprostředkovanou proteazomy, stejně jako zvýšenou asociaci Smad2 s fosforylovaným tau. Tato zpětnovazební smyčka je obousměrná; Smad2 je také schopen zvýšit syntézu mRNA Pin1. Dva proteiny by tedy mohly být zachyceny v „bludném cyklu“ regulace. Pin1 způsobuje, že jak sám, tak i Smad2 jsou spojeny v nerozpustných neurofibrilárních spleti, což vede k nízkým hladinám obou rozpustných proteinů. Smad2 poté podporuje syntézu Pin1 RNA, aby se pokusila kompenzovat, což vede pouze k další degradaci Smad2 a asociaci s neurofibrilárními spleti.[44]

Signalizace TGF-B / Smad u onemocnění ledvin

Dysregulace signalizace TGF-B / Smad je možným patogenním mechanismem chronické onemocnění ledvin. TGF-B1 v ledvinách podporuje akumulaci extracelulární matrix (ECM) zvýšením jeho produkce a inhibicí jeho degradace, která je charakteristická pro ledviny fibróza.[45] Signál TGF-B1 je transdukován R-Smads Smad2 a Smad3, u nichž bylo zjištěno, že oba jsou nadměrně exprimovány v nemocných ledvinách.[46] Myši s knockoutem Smad3 vykazují sníženou progresi renální fibrózy, což naznačuje její význam při regulaci onemocnění.[47] Naopak, inhibice Smad2 v ledvinových buňkách (úplné vyřazení Smad2 jsou embryonální letální) ve skutečnosti vede k závažnější fibróze, což naznačuje, že Smad2 působí antagonisticky k Smad3 v progresi renální fibrózy.[48] Na rozdíl od R-Smads je protein Smad7 typicky nedostatečně exprimován v nemocných ledvinových buňkách. Tato ztráta inhibice TGF-B vede ke zvýšenému množství aktivního Smad2 / 3, které přispívá k progresi renální fibrózy, jak je popsáno výše.[49]

Poznámky

  1. ^ Šílené mutace lze umístit do alelické série na základě relativní závažnosti zesílení mateřských účinků slabých alel dpp, což vysvětluje název „matky proti dpp“.[9]

Reference

  1. ^ Derynck R, Zhang Y, Feng XH (prosinec 1998). „Smads: transkripční aktivátory odpovědí TGF-beta“. Buňka. 95 (6): 737–40. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81696-7. PMID  9865691. S2CID  17711163.
  2. ^ Massagué J, Seoane J, Wotton D (prosinec 2005). "Faktory transkripce Smad". Geny a vývoj. 19 (23): 2783–810. doi:10.1101 / gad.1350705. PMID  16322555.
  3. ^ Wu JW, Hu M, Chai J, Seoane J, Huse M, Li C, Rigotti DJ, Kyin S, Muir TW, Fairman R, Massagué J, Shi Y (prosinec 2001). "Krystalová struktura fosforylovaného Smad2. Rozpoznání fosfoserinu doménou MH2 a poznatky o funkci Smad v signalizaci TGF-beta". Molekulární buňka. 8 (6): 1277–89. doi:10.1016 / S1097-2765 (01) 00421-X. PMID  11779503.
  4. ^ Massagué J (říjen 2012). "TGFβ signalizace v kontextu". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 13 (10): 616–30. doi:10.1038 / nrm3434. PMC  4027049. PMID  22992590.
  5. ^ Shi Y, Hata A, Lo RS, Massagué J, Pavletich NP (červenec 1997). "Strukturální základ pro mutační inaktivaci nádorového supresoru Smad4". Příroda. 388 (6637): 87–93. Bibcode:1997 Natur.388R..87S. doi:10.1038/40431. PMID  9214508. S2CID  4424997.
  6. ^ Macias MJ, Martin-Malpartida P, Massagué J (červen 2015). "Strukturní determinanty funkce Smad v signalizaci TGF-β". Trendy v biochemických vědách. 40 (6): 296–308. doi:10.1016 / j.tibs.2015.03.012. PMC  4485443. PMID  25935112.
  7. ^ Itoh F, Asao H, Sugamura K, Heldin CH, ten Dijke P, Itoh S (srpen 2001). „Podpora signalizace kostního morfogenetického proteinu prostřednictvím negativní regulace inhibičních Smadů“. Časopis EMBO. 20 (15): 4132–42. doi:10.1093 / emboj / 20.15.4132. PMC  149146. PMID  11483516.
  8. ^ A b Yan X, Liao H, Cheng M, Shi X, Lin X, Feng XH, Chen YG (leden 2016). „Protein Smad7 interaguje s receptory regulovanými Smads (R-Smads), aby inhiboval transformující růstový faktor-β (TGF-β) / Smad signalizaci“. The Journal of Biological Chemistry. 291 (1): 382–92. doi:10,1074 / jbc.M115,694281. PMC  4697173. PMID  26555259.
  9. ^ "Genové jméno - Matky proti dpp". Interaktivní muška, Drosophila. Společnost pro vývojovou biologii.
  10. ^ A b Sekelsky JJ, Newfeld SJ, Raftery LA, Chartoff EH, Gelbart WM (březen 1995). "Genetická charakterizace a klonování matek proti dpp, gen potřebný pro dekapentaplegickou funkci u Drosophila melanogaster". Genetika. 139 (3): 1347–58. PMC  1206461. PMID  7768443.
  11. ^ Savage C, Das P, Finelli AL, Townsend SR, Sun CY, Baird SE, Padgett RW (leden 1996). „Geny Caenorhabditis elegans sma-2, sma-3 a sma-4 definují konzervovanou rodinu komponent transformace růstového faktoru beta“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (2): 790–4. Bibcode:1996PNAS ... 93..790S. doi:10.1073 / pnas.93.2.790. PMC  40134. PMID  8570636.
  12. ^ Liu F, Hata A, Baker JC, Doody J, Cárcamo J, Harland RM, Massagué J (červen 1996). "Lidský šílený protein působící jako transkripční aktivátor regulovaný BMP". Příroda. 381 (6583): 620–3. Bibcode:1996 Natur.381..620L. doi:10.1038 / 381620a0. PMID  8637600. S2CID  4367462.
  13. ^ A b Shi Y, Massagué J (červen 2003). "Mechanismy signalizace TGF-β z buněčné membrány do jádra". Buňka. 113 (6): 685–700. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00432-X. PMID  12809600. S2CID  16860578.
  14. ^ Macias MJ, Martin-Malpartida P, Massagué J (červen 2015). "Strukturní determinanty funkce Smad v signalizaci TGF-β". Trendy v biochemických vědách. 40 (6): 296–308. doi:10.1016 / j.tibs.2015.03.012. PMC  4485443. PMID  25935112.
  15. ^ Martin-Malpartida P, Batet M, Kaczmarska Z, Freier R, Gomes T, Aragón E, Zou Y, Wang Q, Xi Q, Ruiz L, Vea A, Márquez JA, Massagué J, Macias MJ (prosinec 2017). „Strukturální základ pro rozpoznávání 5-bp GC motivů širokým genomem transkripčními faktory SMAD“. Příroda komunikace. 8 (1): 2070. Bibcode:2017NatCo ... 8.2070M. doi:10.1038 / s41467-017-02054-6. PMC  5727232. PMID  29234012.
  16. ^ Alarcón C, Zaromytidou AI, Xi Q, Gao S, Yu J, Fujisawa S, Barlas A, Miller AN, Manova-Todorova K, Macias MJ, Sapkota G, Pan D, Massagué J (listopad 2009). „Jaderné CDK řídí transkripční aktivaci a obrat Smad v drahách BMP a TGF-beta“. Buňka. 139 (4): 757–69. doi:10.1016 / j.cell.2009.09.035. PMC  2818353. PMID  19914168.
  17. ^ Macias MJ, Wiesner S, Sudol M (únor 2002). "Domény WW a SH3, dvě různá lešení pro rozpoznávání liginů bohatých na prolin". FEBS Dopisy. 513 (1): 30–7. doi:10.1016 / S0014-5793 (01) 03290-2. PMID  11911877. S2CID  8224830.
  18. ^ Aragón E, Goerner N, Zaromytidou AI, Xi Q, Escobedo A, Massagué J, Macias MJ (červen 2011). „Přepínač obratu akce Smad provozovaný čtenáři domény WW s fosfoserinovým kódem“. Geny a vývoj. 25 (12): 1275–88. doi:10.1101 / gad.2060811. PMC  3127429. PMID  21685363..
  19. ^ Aragón E, Goerner N, Xi Q, Gomes T, Gao S, Massagué J, Macias MJ (říjen 2012). „Strukturální základ pro všestranné interakce Smad7 s regulačními WW doménami v cestách TGF-β“. Struktura. 20 (10): 1726–36. doi:10.1016 / j.str.2012.07.014. PMC  3472128. PMID  22921829.
  20. ^ Huminiecki L, Goldovsky L, Freilich S, Moustakas A, Ouzounis C, Heldin CH (únor 2009). „Vznik, vývoj a diverzifikace signální dráhy TGF-beta v živočišné říši“. BMC Evoluční biologie. 9: 28. doi:10.1186/1471-2148-9-28. PMC  2657120. PMID  19192293.
  21. ^ Richards GS, Degnan BM (2009). „Úsvit vývojové signalizace v metazoa“. Cold Spring Harbor Symposia o kvantitativní biologii. 74: 81–90. doi:10,1101 / sqb.2009.74.028. PMID  19903747.
  22. ^ Souchelnytskyi S, Nakayama T, Nakao A, Morén A, Heldin CH, Christian JL, ten Dijke P (září 1998). „Fyzická a funkční interakce myší a Xenopus Smad7 s kostními morfogenetickými proteinovými receptory a receptory transformujícího růstového faktoru-beta“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (39): 25364–70. doi:10.1074 / jbc.273.39.25364. PMID  9738003.
  23. ^ A b Shi Y, Massagué J (červen 2003). "Mechanismy signalizace TGF-beta z buněčné membrány do jádra". Buňka. 113 (6): 685–700. doi:10.1016 / s0092-8674 (03) 00432-x. PMID  12809600. S2CID  16860578.
  24. ^ Qin BY, Chacko BM, Lam SS, de Caestecker MP, Correia JJ, Lin K (prosinec 2001). "Strukturní základ aktivace Smad1 fosforylací receptorové kinázy". Molekulární buňka. 8 (6): 1303–12. doi:10.1016 / s1097-2765 (01) 00417-8. PMID  11779505.
  25. ^ Xu L, Kang Y, Cöl S, Massagué J (srpen 2002). „Nukleocytoplazmatická přeprava Smad2 nukleoporiny CAN / Nup214 a Nup153 přivádí signální komplexy TGFbeta v cytoplazmě a jádru“. Molekulární buňka. 10 (2): 271–82. doi:10.1016 / s1097-2765 (02) 00586-5. PMID  12191473.
  26. ^ Zhang S, Fei T, Zhang L, Zhang R, Chen F, Ning Y, Han Y, Feng XH, Meng A, Chen YG (červen 2007). „Smad7 antagonizuje signalizaci transformujícího růstového faktoru beta v jádru tím, že interferuje s tvorbou funkčního komplexu Smad-DNA“. Molekulární a buněčná biologie. 27 (12): 4488–99. doi:10.1128 / MCB.01636-06. PMC  1900056. PMID  17438144.
  27. ^ Pulaski L, Landström M, Heldin CH, Souchelnytskyi S (duben 2001). „Fosforylace Smad7 na Ser-249 neinterferuje s jeho inhibiční rolí při transformaci signalizace závislé na růstovém faktoru beta, ale ovlivňuje aktivaci transkripce závislou na Smad7“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (17): 14344–9. doi:10.1074 / jbc.M011019200. PMID  11278814.
  28. ^ Siegel PM, Massagué J (listopad 2003). „Cytostatické a apoptotické účinky TGF-beta při homeostáze a rakovině“. Recenze přírody. Rakovina. 3 (11): 807–21. doi:10.1038 / nrc1208. PMID  14557817. S2CID  22700076.
  29. ^ Warner BJ, Blain SW, Seoane J, Massagué J (září 1999). „Myc downregulation by transforming growth factor beta required for activated of the p15 (Ink4b) G (1) pathway“. Molekulární a buněčná biologie. 19 (9): 5913–22. doi:10,1128 / mcb.19,9.5913. PMC  84444. PMID  10454538.
  30. ^ Chen CR, Kang Y, Siegel PM, Massagué J (červenec 2002). „E2F4 / 5 a p107 jako Smad kofaktory spojující receptor TGFbeta s represí c-myc“. Buňka. 110 (1): 19–32. doi:10.1016 / s0092-8674 (02) 00801-2. PMID  12150994. S2CID  8945574.
  31. ^ A b Lasorella A, Benezra R, Iavarone A (únor 2014). "ID proteiny: hlavní regulátory rakovinných kmenových buněk a agresivita nádoru". Recenze přírody. Rakovina. 14 (2): 77–91. doi:10.1038 / nrc3638. PMID  24442143. S2CID  31055227.
  32. ^ Kowanetz M, Valcourt U, Bergström R, Heldin CH, Moustakas A (květen 2004). „Id2 a Id3 definují účinnost buněčných proliferačních a diferenciačních reakcí na transformující růstový faktor beta a kostní morfogenetický protein“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (10): 4241–54. doi:10.1128 / mcb.24.10.4241-4254.2004. PMC  400464. PMID  15121845.
  33. ^ Kang Y, Chen CR, Massagué J (duben 2003). „Samovolná odpověď TGFbeta spojená se stresovou signalizací: Smad zapojuje faktor stresové reakce ATF3 pro represi Id1 v epitelových buňkách“. Molekulární buňka. 11 (4): 915–26. doi:10.1016 / s1097-2765 (03) 00109-6. PMID  12718878.
  34. ^ Kim SG, Kim HA, Jong HS, Park JH, Kim NK, Hong SH, Kim TY, Bang YJ (říjen 2005). „Endogenní poměr Smad2 a Smad3 ovlivňuje cytostatickou funkci Smad3“. Molekulární biologie buňky. 16 (10): 4672–83. doi:10,1091 / mbc.E05-01-0054. PMC  1237073. PMID  16093355.
  35. ^ Ueberham U, Hilbrich I, Ueberham E, Rohn S, Glöckner P, Dietrich K, Brückner MK, Arendt T (prosinec 2012). „Transkripční kontrola kinázy 4 závislé na buněčném cyklu proteiny Smad - důsledky pro Alzheimerovu chorobu“. Neurobiologie stárnutí. 33 (12): 2827–40. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2012.01.013. PMID  22418736. S2CID  5853206.
  36. ^ Samanta D, Datta PK (leden 2012). „Změny v cestě Smadu u lidských rakovin“. Frontiers in Bioscience. 17: 1281–93. doi:10.2741/3986. PMC  4281477. PMID  22201803.
  37. ^ A b Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, da Costa LT, Rozenblum E, Weinstein CL, Fischer A, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE (leden 1996). „DPC4, kandidátský tumor supresorový gen v lidském chromozomu 18q21.1“. Věda. 271 (5247): 350–3. Bibcode:1996Sci ... 271..350H. doi:10.1126 / science.271.5247.350. PMID  8553070. S2CID  37694954.
  38. ^ Takaku K, Miyoshi H, Matsunaga A, Oshima M, Sasaki N, Taketo MM (prosinec 1999). "Žaludeční a duodenální polypy u myší s knockoutem Smad4 (Dpc4)". Výzkum rakoviny. 59 (24): 6113–7. PMID  10626800.
  39. ^ Woodford-Richens KL, Rowan AJ, Gorman P, Halford S, Bicknell DC, Wasan HS, Roylance RR, Bodmer WF, Tomlinson IP (srpen 2001). „Mutace SMAD4 v kolorektálním karcinomu se pravděpodobně vyskytují před chromozomální nestabilitou, ale po divergenci dráhy mikrosatelitní nestability“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (17): 9719–23. Bibcode:2001PNAS ... 98,9719 W.. doi:10.1073 / pnas.171321498. PMC  55519. PMID  11481457.
  40. ^ Levy L, Hill CS (únor 2006). „Změny v komponentách signálních drah nadrodiny TGF-beta u lidské rakoviny“. Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 17 (1–2): 41–58. doi:10.1016 / j.cytogfr.2005.09.009. PMID  16310402.
  41. ^ Sjöblom T, Jones S, Wood LD, Parsons DW, Lin J, Barber TD, Mandelker D, Leary RJ, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Buckhaults P, Farrell C, Meeh P, Markowitz SD, Willis J, Dawson D , Willson JK, Gazdar AF, Hartigan J, Wu L, Liu C, Parmigiani G, Park BH, Bachman KE, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE (říjen 2006). "Konsenzuální kódující sekvence lidských rakovin prsu a kolorektálního karcinomu". Věda. 314 (5797): 268–74. Bibcode:2006Sci ... 314..268S. doi:10.1126 / science.1133427. PMID  16959974. S2CID  10805017.
  42. ^ Lee HG, Ueda M, Zhu X, Perry G, Smith MA (prosinec 2006). „Ektopická exprese fosfo-Smad2 u Alzheimerovy choroby: odpojení dráhy transformujícího růstového faktoru-beta?“. Journal of Neuroscience Research. 84 (8): 1856–61. doi:10.1002 / jnr.21072. PMID  16998902.
  43. ^ Ueberham U, Ueberham E, Gruschka H, ​​Arendt T (říjen 2006). "Změněné subcelulární umístění fosforylovaných Smadů u Alzheimerovy choroby". Evropský žurnál neurovědy. 24 (8): 2327–34. doi:10.1111 / j.1460-9568.2006.05109.x. PMID  17074053.
  44. ^ Li Y, Li ZX, Jin T, Wang ZY, Zhao P (2017). „Patologie Tau podporuje reorganizaci extracelulární matrice a inhibuje tvorbu perineuronálních sítí regulací exprese a distribuce syntáz kyseliny hyaluronové“. Journal of Alzheimer's Disease. 57 (2): 395–409. doi:10,3233 / JAD-160804. PMC  5366250. PMID  28234253.
  45. ^ Eddy AA, Neilson EG (listopad 2006). „Chronická progrese onemocnění ledvin“. Časopis Americké nefrologické společnosti. 17 (11): 2964–6. doi:10.1681 / ASN.2006070704. PMID  17035605.
  46. ^ Huang XR, Chung AC, Wang XJ, Lai KN, Lan HY (červenec 2008). „Myši nadměrně exprimující latentní TGF-beta1 jsou chráněny před renální fibrózou u obstrukčního onemocnění ledvin“. American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin. 295 (1): F118–27. doi:10.1152 / ajprenal.00021.2008. PMC  2494503. PMID  18448597.
  47. ^ Neelisetty S, Alford C, Reynolds K, Woodbury L, Nlandu-Khodo S, Yang H, Fogo AB, Hao CM, Harris RC, Zent R, Gewin L (září 2015). „Fibróza ledvin není snížena blokováním signalizace transformujícího růstového faktoru β v intersticiálních buňkách produkujících matrici“. Ledviny International. 88 (3): 503–14. doi:10.1038 / ki.2015.51. PMC  4556568. PMID  25760325.
  48. ^ Yuan W, Varga J (říjen 2001). „Transformace růstového faktoru-beta potlačující matrix metaloproteinázu-1 v dermálních fibroblastech zahrnuje Smad3“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (42): 38502–10. doi:10,1074 / jbc.M107081200. PMID  11502752.
  49. ^ Böttinger EP, Bitzer M (říjen 2002). „Signalizace TGF-beta u onemocnění ledvin“. Časopis Americké nefrologické společnosti. 13 (10): 2600–10. doi:10.1097 / 01.asn.0000033611.79556.ae. PMID  12239251.

externí odkazy