Norethisteron-acetát - Norethisterone acetate

Norethisteron-acetát
Norethisteronacetát.svg
Norethisteron acetátová molekula ball.png
Klinické údaje
Obchodní názvyPrimolut-Nor, Aygestin, Gestakadin, Milligynon, Monogest, Norlutate, Primolut N, SH-420, Sovel, Styptin a další
Ostatní jménaNETA; NETAc; Norethindron acetát; SH-420; 17a-Ethynyl-19-nortestosteron 17p-acetát; 17α-Ethynylestra-4-en-17p-ol-3-on 17p-acetát
AHFS /Drugs.comMezinárodní názvy drog
MedlinePlusa604034
Trasy z
správa		Pusou
Třída drogProgestogen; Progestin; Ester progestogenu
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.000.121 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC22H28Ó3
Molární hmotnost340.463 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Norethisteron-acetát (NETA), také známý jako norethindron acetát a prodávány pod značkou Primolut-Nor mimo jiné je a progestin léky, které se používají v antikoncepční pilulky, menopauzální hormonální terapie a pro léčbu gynekologické poruchy.[1][2][3][4] Lék dostupný v nízkodávkových a vysokodávkových formulacích a používá se samostatně nebo v kombinaci s estrogen.[5][4][6][7] Je to přijato pusou.[6]

Vedlejší efekty NETA patří menstruační nepravidelnosti, bolesti hlavy, nevolnost, citlivost prsou, nálada Změny, akné, zvýšený růst vlasů, a další.[6] NETA je progestin nebo syntetický progestogen, a proto je agonista z receptor progesteronu, biologický cíl progestogenů jako progesteron.[1] Má slabé androgenní a estrogenní činnost a žádné další důležité hormonální aktivita.[1][8] Léčba je a proléčivo z norethisteron v těle.[9][10]

NETA byla patentováno v roce 1957 a pro lékařské použití byl představen v roce 1964.[11][12] Někdy je označován jako progestin „první generace“.[13][14] NETA je široce prodáván po celém světě.[4] Je k dispozici jako generické léky.[15]

Lékařské použití

NETA se používá jako hormonální antikoncepce v kombinaci s estrogen při léčbě gynekologické poruchy jako abnormální děložní krvácení, a jako součást menopauzální hormonální terapie pro léčbu menopauzální příznaky.[4]

Dostupné formuláře

NETA je k dispozici ve formě tablety k použití pusou samostatně i v kombinaci s estrogeny počítaje v to estradiol, estradiol valerát, a ethinylestradiol.[16][4] Transdermální náplasti kombinace 50 μg estradiolu denně a 0,14 nebo 0,25 mg / den NETA jsou k dispozici pod obchodními názvy CombiPatch a Estalis.[16][4]

NETA byl dříve k dispozici pro použití uživatelem intramuskulární injekce ve formě ampule obsahující 20 mg NETA, 5 mg estradiol benzoát, 8 mg estradiol valerát a 180 mg testosteron enanthate v olejový roztok pod značkou Ablacton Potlačit laktace v po porodu ženy.[17][18][19][20]

Kontraindikace

Viz také: Norethisteron § Kontraindikace, a Progestin § Kontraindikace

Vedlejší efekty

Viz také: Norethisteron § Vedlejší účinky, a Progestin § Vedlejší účinky

Vedlejší efekty NETA patří menstruační nepravidelnosti, bolesti hlavy, nevolnost, citlivost prsou, nálada Změny, akné, zvýšený růst vlasů, a další.[6]

Předávkovat

Viz také: Norethisteron § Předávkování, a Progestin § Předávkování

Interakce

Viz také: Norethisteron § Interakce, a Progestin § Interakce

Farmakologie

Viz také: Norethisteron § Farmakologie, a Norethisteron § Farmakokinetika
Norethisteron (17β-deacetyl-NETA), aktivní forma NETA.
Hladiny norethisteronu a ethinylestradiolu po 24 hodinách po jednorázové perorální dávce 10 mg NETA u postmenopauzálních žen.[21]

NETA je a proléčivo z norethisteron v těle.[9] Na orální požití se rychle přeměňuje na norethisteron esterázy v době střevní a první průchod jaterní metabolismus.[10] Proto, jako proléčivo norethisteronu, má NETA v podstatě stejné účinky, působí jako silný progestogen s dalšími slabými androgenní a estrogenní činnost (druhá prostřednictvím metabolit ethinylestradiol ).[1][8]

Pokud jde o ekvivalenci dávek, norethisteron a NETA se obvykle používají v příslušných dávkách 0,35 mg / den a 0,6 mg / den jako antikoncepce obsahující pouze gestagen a v příslušných dávkách 0,5–1 mg / den a 1–1,5 mg / den v kombinaci s ethinylestradiolem v kombinované orální antikoncepce.[8] Naopak, tyto dva léky byly použity v přibližně stejných dávkách v menopauzální hormonální terapie pro léčbu menopauzální příznaky.[8] NETA je asi o 12% vyšší molekulární váha než norethisteron kvůli přítomnosti jeho C17β acetát ester.[2]

Mikronizace Bylo zjištěno, že NETA několikanásobně zvyšuje svoji účinnost u zvířat a žen.[22][23][24][25] The endometriální transformace dávka mikronizované NETA na cyklus je 12 až 14 mg, zatímco u nemikronizované NETA je 30 až 60 mg.[22]

NETA metabolizuje na ethinylestradiol rychlostí 0,20 až 0,33% v rozmezí dávek 10 až 40 mg.[26][27] Maximální hladiny ethinylestradiolu s dávkou NETA 10, 20 nebo 40 mg byly 58, 178 a 231 pg / ml.[26][27] Pro srovnání, dávka 30 až 40 μg perorálního ethinylestradiolu obvykle vede k maximální hladině ethinylestradiolu 100 až 135 pg / ml.[27] Z hlediska expozice ethinylestradiolu tedy může být 10 až 20 mg NETA ekvivalentní 20 až 30 μg ethinylestradiolu a 40 mg NETA může být podobné 50 μg ethinylestradiolu.[27] Vzhledem k jeho estrogenní aktivitě prostřednictvím ethinylestradiolu byly navrženy vysoké dávky NETA pro doplnění léčby endometrióza bez doplňování estrogenu.[26] Tvorba ethinylestradiolu s vysokými dávkami NETA může zvýšit riziko žilní tromboembolismus.[27]

Relativní afinity (%) z norethisteron, metabolity a proléčiva
SloučeninaTypAPRARERGRPANSHBGCBG
Norethisteron–67–751500–10–3160
5α-dihydronorethisteronMetabolit252700???
3α, 5α-tetrahydronorethisteronMetabolit100–10???
3α, 5β-TetrahydronorethisteronMetabolit?00????
3β, 5a-tetrahydronorethisteronMetabolit100–80???
EthinylestradiolMetabolit15–251–31121–300.180
Norethisteron-acetátProléčivo205100??
Norethisteron enanthateProléčivo???????
NoretynodrelProléčivo6020000
EtynodiolProléčivo1011–180???
Etynodiol diacetátProléčivo10000??
LynestrenolProléčivo11300??
Poznámky: Hodnoty jsou procenta (%). Odkaz ligandy (100%) byly promegeston pro PR, metribolon pro AR, estradiol pro ER, dexamethason pro GR, aldosteron pro PAN, dihydrotestosteron pro SHBG, a kortizol pro CBG. Poznámky pod čarou: A = Aktivní nebo neaktivní metabolit, proléčivo nebo ani norethisteron. Zdroje: Viz šablona.

Chemie

Viz také: Seznam progestogenů, Ester progestogenu, Seznam esterů progestogenu, a Seznam androgenů / anabolických steroidů

NETA, také známý jako norethinyltestosteron-acetát, stejně jako 17α-ethynyl-19-nortestosteron 17β-acetát nebo 17α-ethynylestra-4-en-17β-ol-3-on 17β-acetát, je progestin nebo syntetický progestogen, z 19-nortestosteron skupina a syntetická estrane steroid.[2][5] Je to C17β acetát ester norethisteronu.[2][5] NETA je a derivát z testosteron s ethynylová skupina v poloze C17α, methylová skupina v poloze C19 odstraněn a acetátový ester připojen v poloze C17p.[2][5] Kromě testosteronu je to kombinovaný derivát nandrolon (19-nortestosteron) a ethisteron (17α-ethynyltestosteron).[2][5]

Syntéza

Chemické syntézy NETA byly zveřejněny.[28]

Dějiny

Schering AG v červnu 1957 podala žádost o patent pro společnost NETA a patent byl vydán v prosinci 1960.[11] Droga byla poprvé uvedena na trh společností Parke-Davis tak jako Norlestrin v Spojené státy v březnu 1964.[11][12] Tohle bylo kombinovaná formulace 2,5 mg NETA a 50 μg ethinylestradiol a byl označen jako orální antikoncepce.[11][12] Zahrnuty i další rané obchodní značky NETA používané v perorálních kontraceptivách Minovlar a Anovlar.[11]

Společnost a kultura

Obecné názvy

Norethisteron-acetát je HOSPODA, BANM, a JAN NETA while norethindron acetát je jeho USAN a USP.[2][5][4]

Názvy značek

NETA je prodávána pod různými značkami po celém světě, včetně Primolut-Nor (hlavní), Aygestin (NÁS ), Gestakadin, Milligynon, Monogest, Norlutate (NÁS, CA ), Primolut N, SH-420 (Spojené království ), Sovel a Styptin mimo jiné.[2][5][4]

Formulace a obchodní značky společnosti norethisteron a estery
SloženíDávkaNázvy značekPoužití
Pouze NETNízká (např. 0,35 mg)Násobek[A]Perorální antikoncepce obsahující pouze gestagen
Pouze NET nebo NETAVysoká (např. 5 mg, 10 mg)Násobek[b]Gynekologické poruchy a další použití
Pouze NETEInjekce (např. 200 mg)Násobek[C]Injekční antikoncepce obsahující pouze gestagen
NET nebo NETA s ethinylestradiolNízká (např. 0,4 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,5 mg)Násobek[d]Kombinovaná orální antikoncepce
NET s mestranolNízká (např. 1 mg, 2 mg)Násobek[E]Kombinovaná orální antikoncepce
NETA s estradiolNízká (např. 0,1 mg, 0,5 mg)Násobek[F]Kombinovaná menopauzální hormonální terapie
NETE s estradiol valerátInjekce (např. 50 mg)Násobek[G]Kombinovaná injekční antikoncepce
Zkratky: NET = Norethisteron. NETA = norethisteron-acetát. NETE = Norethisteron enanthate.
Zdroje: [29][7][5][30]
Poznámky:
  1. ^ Camila, Errin, Heather, Jencycla, Jolivette, Locilan, Micro-Novum, Micronovum, Micronor, Nor-QD, Nora, Noriday, Ortho Micronor
  2. ^ Aygestin, Lupaneta Pack (kombinované balení s leuprorelin ), Norcolut, Norlutate, Primolut N, Primolut Nor, SH-420, Utovlan
  3. ^ Depocon, Doryxas, NET-EN, Noristerat, Norigest, Nur-Isterate
  4. ^ Aranelle, Balziva, Binovum, Brevicon, Brevinor, Briellyn, Cyclafem, Dasetta, Estrostep, Femcon, Generess, Gildagia, Gildess, Jinteli, Junel, Larin, Leena, Lo Loestrin, Lo Minastrin, Loestrin, Lolo, Lomedia, Microgestin, Minastrin, Modicon, Nelova, Norimin, Norinyl, Nortrel, Ortho, Ortho-Novum, Ovcon, Ovysmen, Philith, Primella, Select, Synphase, Synphasic, Tilia, Tri-Legest, Tri-Norinyl, Trinovum, Vyfemla, Wera, Wymzya, Zenchent, Zeosa
  5. ^ Norethin, Noriday, Norinyl, Norquen, Ortho-Novum, Sophia
  6. ^ Activella, Activelle, Alyacen, Cliane, Climagest, Climesse, Cliovelle, CombiPatch, Elleste Duet, Estalis, Estropause, Eviana, Evorel, Kliane, Kliofem, Kliogest, Kliovance, Mesigyna, Mesygest, Mimvey, Necon, Novofem, Nuvelle, Sequidot , Trisequens
  7. ^ Chinese Injectable No. 3, Efectimes, Ginediol, Mesigyna, Mesilar, Meslart, Mesocept, Mesygest, Nofertyl, Nofertyl Lafrancol, Noregyna, Norestrin, Norifam, Norigynon, Nostidyn, Sexseg, Solouna

Dostupnost

Spojené státy

Viz také: Seznam progestogenů dostupných ve Spojených státech

NETA se prodává ve vysokých dávkách 5 mg perorálních tablet v balení Spojené státy pod obchodními názvy Aygestin a Norlutate pro léčbu gynekologických poruch.[31] Kromě toho je k dispozici pod velkým počtem značek v mnohem nižších dávkách (0,1 až 1 mg) v kombinaci s estrogeny jako ethinylestradiol a estradiol jako kombinovaná perorální antikoncepce a pro použití v menopauzální hormonální terapie pro léčbu menopauzální příznaky.[7]

Výzkum

NETA byl studován pro použití jako potenciál mužská hormonální antikoncepce v kombinaci s testosteron u mužů.[32]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d Kuhl H (2005). „Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podání“ (PDF). Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  2. ^ A b C d E F G h J. Elks (14. listopadu 2014). Slovník léčiv: Chemická data: Chemická data, struktury a bibliografie. Springer. str. 886–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  3. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis USA. 2000. str. 750. ISBN  978-3-88763-075-1. Citováno 30. května 2012.
  4. ^ A b C d E F G h https://www.drugs.com/ppa/norethindrone-acetate.html
  5. ^ A b C d E F G h Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. Leden 2000. str. 749–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  6. ^ A b C d https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/018405s023lbl.pdf
  7. ^ A b C „Drugs @ FDA: FDA Approved Drug Products“. United States Food and Drug Administration. Citováno 27. listopadu 2016.
  8. ^ A b C d Pracovní skupina IARC pro hodnocení karcinogenních rizik pro člověka; Světová zdravotnická organizace; Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (2007). Kombinovaná antikoncepce s estrogenem a progestogenem a kombinovaná menopauzální léčba estrogenem a gestagenem. Světová zdravotnická organizace. 417–. ISBN  978-92-832-1291-1. Norethisteron a jeho estery acetátu a enanthátu jsou progestogeny, které mají slabé estrogenní a androgenní vlastnosti.
  9. ^ A b Thomas L. Lemke; David A. Williams (2008). Foyeho principy léčivé chemie. Lippincott Williams & Wilkins. str. 1316–. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  10. ^ A b Chwalisz K, Surrey E, Stanczyk FZ (2012). „Hormonální profil norethindronacetátu: zdůvodnění doplňkové léčby agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin u žen s endometriózou“. Reprod Sci. 19 (6): 563–71. doi:10.1177/1933719112438061. PMID  22457429. S2CID  2882899.
  11. ^ A b C d E Lara Marks (2010). Sexuální chemie: Historie antikoncepční pilulky. Yale University Press. str. 73–. ISBN  978-0-300-16791-7.
  12. ^ A b C Robert W. Blum (22. října 2013). Péče o zdraví adolescentů: Klinické problémy. Elsevierova věda. 216–. ISBN  978-1-4832-7738-7.
  13. ^ Robert Anthony Hatcher; Anita L. Nelson, M.D. (2007). Antikoncepční technologie. Žhavé médium. str. 195–. ISBN  978-1-59708-001-9.
  14. ^ Sulochana Gunasheela (14. března 2011). Praktické zvládnutí gynekologických problémů. JP Medical Ltd. str. 31–. ISBN  978-93-5025-240-6.
  15. ^ https://www.drugs.com/availability/generic-aygestin.html
  16. ^ A b James M. Rippe (15. března 2013). Životní styl medicíny. CRC Press. str. 280–. ISBN  978-1-4398-4544-8.
  17. ^ A. Labhart (6. prosince 2012). Klinická endokrinologie: teorie a praxe. Springer Science & Business Media. str. 696–. ISBN  978-3-642-96158-8.
  18. ^ F. G. Sulman (22. října 2013). Hypotalamická kontrola laktace: Monografie o endokrinologii. Elsevierova věda. str. 184–. ISBN  978-1-4831-9303-8.
  19. ^ Ufer, Joachim (1. ledna 1978). Hormontherapie in der Frauenheilkunde: Grundlagen und Praxis [Hormonální terapie v gynekologii: zásady a praxe] (v němčině) (5. vydání). de Gruyter. ISBN  978-3110066647. OCLC  924728827.
  20. ^ Drogy. S. Karger. 1975. str. 128. 5.5.4 Estradiolvalerát + benzoát / testosteron enanthát / norethisteron acetát (Ablacton). Tento přípravek obsahuje estradiolbenzoát 5mg, estradiolvalerát 8mg, norethisteronacetát 20mg a testosteron enanthát 180mg v 1ml olejovém roztoku. Injektuje se intramuskulárně.
  21. ^ Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K (1997). „In vivo přeměna norethisteronu a norethisteron-acetátu na etinyl etradiol u postmenopauzálních žen“. Antikoncepce. 56 (6): 379–85. doi:10.1016 / s0010-7824 (97) 00174-1. PMID  9494772. [...] bylo prokázáno, že opakované perorální podávání NET v dávkách 0,5 až 3,0 mg plodným ženám způsobilo snížení dávek SHBG v séru související s dávkou.24 Je třeba mít na paměti, že kromě jeho progestagenu NET je také charakterizován výraznou androgenní parciální aktivitou, která má potlačující účinek na syntézu SHBG, a proto kompenzuje účinky další expozice EE na játra.
  22. ^ A b J. Horský; J. Presl (6. prosince 2012). Funkce vaječníků a její poruchy: diagnostika a terapie. Springer Science & Business Media. 313–. ISBN  978-94-009-8195-9.
  23. ^ Janet Brotherton (1976). Farmakologie pohlavních hormonů. Akademický tisk. p. 34. ISBN  978-0-12-137250-7.
  24. ^ Gibian H, Kopp R, Kramer M, Neumann F, Richter H (1968). "Vliv velikosti částic na biologickou aktivitu norethisteron-acetátu". Acta Physiol Lat Am. 18 (4): 323–6. PMID  5753386.
  25. ^ He CH, Shi YE, Liao DL, Zhu YH, Xu JQ, Matlin SA, Vince PM, Fotherby K, Van Look PF (květen 1990). „Srovnávací křížová farmakokinetická studie dvou typů postkoitálních antikoncepčních tablet obsahujících levonorgestrel“. Antikoncepce. 41 (5): 557–67. doi:10.1016/0010-7824(90)90064-3. PMID  2112080.
  26. ^ A b C Sitruk-Ware R, Nath A (únor 2013). "Charakteristiky a metabolické účinky estrogenu a progestinů obsažených v perorálních antikoncepčních pilulkách". Nejlepší praxe. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 27 (1): 13–24. doi:10.1016 / j.beem.2012.09.004. PMID  23384742.
  27. ^ A b C d E Chu MC, Zhang X, Gentzschein E, Stanczyk FZ, Lobo RA (červen 2007). „Tvorba ethinylestradiolu u žen během léčby norethindron-acetátem“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 92 (6): 2205–7. doi:10.1210 / jc.2007-0044. PMID  17341557.
  28. ^ Die Gestagene. Springer-Verlag. 27. listopadu 2013. s. 14. ISBN  978-3-642-99941-3.
  29. ^ https://www.drugs.com/international/norethisterone.html
  30. ^ Pracovní skupina IARC pro hodnocení karcinogenních rizik pro člověka; Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (1. ledna 1999). Hormonální antikoncepce a postmenopauzální hormonální terapie (PDF). IARC. p. 65. ISBN  978-92-832-1272-0. Shrnutí ležel.
  31. ^ „Drugs @ FDA: FDA Approved Drug Products“. United States Food and Drug Administration. Citováno 6. prosince 2016.
  32. ^ Nieschlag E (2010). „Klinické studie u mužské hormonální antikoncepce“ (PDF). Antikoncepce. 82 (5): 457–70. doi:10.1016 / j. Antikoncepce.2010.03.020. PMID  20933120.