Medrogeston - Medrogestone

Medrogeston
Medrogestone.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyColprone, další
Ostatní jménaMetrogeston; Medrogesteron; AY-62022, NSC-123018, R-13615; 6,17a-dimethyl-6-dehydroprogesteron; 6,17a-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion
Těhotenství
kategorie
  • X
Trasy z
správa		Pusou
Třída drogProgestogen; Progestin
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostTéměř 100%[1][2]
Vazba na bílkoviny95%: Albumin (90%), CBG (3%), SHBG (2%)[2]
MetabolismusJaterní (hydroxylace )[1]
Odstranění poločas rozpadu35–36 hodin[3][4][5]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.012.323 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC23H32Ó2
Molární hmotnost340.507 g · mol−1
3D model (JSmol )

Medrogeston, prodávané pod značkou Colprone mimo jiné je a progestin léky, které byly použity v menopauzální hormonální terapie a při léčbě gynekologické poruchy.[6][2] Je k dispozici samostatně nebo v kombinaci s estrogen.[7] Je to přijato pusou.[2][8]

Medrogeston je progestin nebo syntetický progestogen, a proto je agonista z receptor progesteronu, biologický cíl progestogenů jako progesteron.[2] Má slabé antiandrogenní, glukokortikoid, a antimineralokortikoid činnost a žádné další důležité hormonální aktivita.[2][1][9][10] Díky své progestogenní aktivitě má medrogeston antigonadotropní účinky.[1][2]

Medrogeston byl popsán již v roce 1963 a pro lékařské použití byl zaveden nejméně v roce 1966.[11][12][9] Většinou byla ukončena a zůstává k dispozici pouze v několika zemích.[13][7]

Lékařské použití

V minulosti byl medrogeston používán k léčbě rakovina endometria a v některých režimech pro rakovina prsu, a, u mužů, pro benigní hyperplazie prostaty. Stále nachází použití při léčbě amenorea[14] a jako progestinová složka v určitých formách menopauzální hormonální terapie.[15]

Bylo zjištěno, že cyklická léčba nízkou dávkou (10 mg / den) medrogestonu je účinná při léčbě fibrocystické změny prsou a související mastodynie (bolest prsou).[16]

Medrogeston se používá jako forma antikoncepce obsahující pouze progestogen, i když není jako takový výslovně licencován.[17]

Kontraindikace

Intrahepatální cholestáza těhotenství (akutní nebo v anamnéze), vaginální krvácení neznámého původu a těžkých nemocí játra jako nádory jsou absolutní kontraindikace pro medrogeston, jak jsou trombotické události jako tromboflebitida nebo mrtvice.[18]

Medrogeston je během léčby kontraindikován těhotenství protože progestogeny jsou spojeny s riziky pro plod u zvířat a lidí.[19]

Není známo, zda medrogeston přechází do mateřské mléko, ale vzhledem k tomu se dá očekávat lipofilita a studie se strukturně souvisejícími progestiny.[19]

Vedlejší efekty

Medrogeston zřídka produkuje vedlejší efekty, které jsou všechny typické pro progestogeny. Obsahují nevolnost, Deprese.[18]

Předávkovat

The akutní toxicita drogy je nízká. Předávkovat způsobuje pouze neškodné vedlejší účinky, jako je nevolnost a vaginální krvácení.[19] The LD50 Bylo zjištěno, že se pohybuje mezi 500 mg / kg u psů a nad 3000 mg / kg u potkanů. Chronická toxicita byla zkoumána na zvířatech, ale nic než typické nepříznivé účinky progestogenů a snížení prostatický hmotnost v opice rhesus, byl nalezen. Náhodný příjem drogy, včetně dětí, není obvykle nebezpečný. Příjem extrémně vysokých dávek nebo příjem u pacientů s epilepsie nebo zhoršená funkce ledvin, může mít za následek centrální nerv křeče.[18]

Interakce

Induktory enzymů jako barbituráty, fenylbutazon, fenytoin, ampicilin nebo tetracykliny Očekává se, že sníží plazmatické koncentrace medrogestonu, ale systematický výzkum nebyl proveden.[19]

Farmakologie

Farmakodynamika

Medrogeston je popisován jako čistý progestogen profilem podobný progesteron.[9][20] Na rozdíl od progesteronu je však medrogeston účinnější a je orálně aktivní.[9] Na internetu údajně nejsou k dispozici žádné informace vazba na receptory medrogestonu v různých receptory steroidních hormonů.[2] Avšak na základě výzkum na zvířatech (např Claubergův test a další testy ), zdá se, že medrogeston je silný progestogen bez androgenní, estrogenní, a glukokortikoid aktivita, ale slabá antiandrogenní a velmi slabý antimineralokortikoid aktivita.[9] Proto neexistují žádné důkazy o androgenní nebo glukokortikoidní aktivitě, včetně účinků na zvýšení estrogenu vyvolané triglyceridy a HDL cholesterol a potlačení nadledvin, byly pozorovány v klinických studiích.[2][21] Avšak ve studii s velmi vysokými dávkami (100 mg / den po dobu 6 měsíců) medrogestonu pro benigní hyperplazie prostaty, a hyperglykemický účinek a změny v plazmě kortizol byly pozorovány hladiny, které byly považovány za sekundární vzhledem k aktivitě glukokortikoidů, a byly také pozorovány snížené hladiny sodíku antimineralokortikoid aktivita.[10] V každém případě je za normálních okolností (tj. Při typických klinických dávkách) medrogeston popsán jako progestogen a antigonadotropin a slabý antiandrogen u lidí bez další klinicky relevantní aktivity.[1][2]

Bylo zjištěno, že medrogeston je inhibitor z 3β-hydroxysteroid dehydrogenáza / A5-4 izomeráza in vitro, bránící převodu pregnenolon na progesteron a 17a-hydroxypregnenolon na 17a-hydroxyprogesteron u potkanů varle přípravky a inhibuje biosyntéza z testosteron in vivo u potkanů.[22][23][24] Kromě toho může podobně jako progesteron inhibovat i medrogeston 5α-reduktáza in vitro v mikrozomální přípravky z kůže a prostata.[25] Ačkoli je jejich klinický význam nejistý, tyto účinky medrogestonu by mohly přispět k jeho slabé antiandrogenní aktivitě.[26]

Farmakokinetika

Na ústní podání, medrogeston rychle vstřebává a biologická dostupnost je téměř 100%.[1][2] Po požití dávky 10 mg medrogestonu dosáhly maximální cirkulující koncentrace (Cmax ) je dosaženo 10–15 ng / ml.[2] The rozdělení a eliminační poločasy medrogestonu jsou 4 hodiny, respektive 35–36 hodin.[2][3][4] Droga je z velké části vázána (90%) na albumin a jen v malém rozsahu globulin vázající kortikosteroidy (3%) a globulin vázající pohlavní hormony (2%).[2] The metabolismus medrogestonu je nejdůležitější hydroxylace.[1][2]

Chemie

Viz také: Seznam progestogenů

Medrogeston, také známý jako 6,17a-dimethyl-6-dehydroprogesteron nebo 6,17α-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion, je syntetický těhotná steroid a a derivát z progesteron. Strukturálně to souvisí s 17a-hydroxyprogesteron deriváty megestrol-acetát a medroxyprogesteron-acetát.[1][2] Samotný medrogeston není derivátem 17a-hydroxyprogesteronu a místo toho je derivátem 17α-methylprogesteron.[1][2] Je to proto, že má a methylová skupina na pozici C17α místo a hydroxy nebo acetoxyskupina.[1][2] Kromě své methylové skupiny C17α má medrogeston methylovou skupinu v poloze C6 a a dvojná vazba mezi pozicemi C6 a C7.[1] Jediným strukturálním rozdílem mezi medrogestonem a megestrol-acetátem je nahrazení acetoxyskupiny C17α methylovou skupinou.[11][13][7]

Syntéza

Orální aktivita 17α-methylprogesteronu již byla zmíněna. Tato sloučenina, která může za tuto vlastnost vděčit inhibici metabolismu analogickým způsobem jako syntetické androgeny a estrogeny, není sama o sobě dostatečně účinná, aby vytvořila užitečné léčivo. Začlenění známých potenciačních modifikací vede ke komerčně dostupnému perorálnímu progestinu medrogestonu (4).

Příprava 6-methyl-16-dehydropregnenolon-acetátu (1) prekurzor je zakryt tady.

Syntéza medrogestonu.[27]

Redukce konjugované dvojné vazby 16,17 6-methyl-16-dehydropregnenolon-acetátu pomocí lithia v kapalném amoniaku vede zpočátku k 17 enolátovému iontu; toto je alkylováno in situ s methyljodidem. Nyní známá sterická kontrola tvrdí, že poskytuje 17α-methylovou sloučeninu.

Acetátová skupina se ztrácí jako vedlejší reakce. V zajímavé úpravě obvyklého schématu, (3) je ošetřeno isopropoxid hlinitý a keton (podmínky Oppenauer) stejně jako chloranil v jedné reakci; 4,6-dien (medrogesteron) se získá přímo z tohoto kroku.

Dějiny

Medrogeston byl poprvé popsán již v roce 1963 a zdá se, že byl uveden na trh nejméně od roku 1966.[11][12][9]

Společnost a kultura

Obecné názvy

Medrogeston je druhové jméno drogy a její HOSPODA, USAN, a ZÁKAZ.[11][13][6][7] Je také známý svými vývojovými kódovými jmény AY-62022, NSC-123018, a R-13615.[11][13][6][7]

Názvy značek

Medrogeston je nebo byl uveden na trh pod značkou Ayerluton, Colpro, Colpron, Colprone, Etogyn, Prothil a v kombinaci s konjugované estrogeny, Presomen.[11][13][7]

Dostupnost

Medrogeston byl uveden na trh v USA Spojené státy[9] a Kanada a široce po celém světě Evropa, stejně jako v Argentina, Hongkong a další země.[13] V aplikaci však již není k dispozici Spojené státy[28] nebo v mnoha dalších zemích a uvádí se, že zůstává na trhu pouze v několika zemích, včetně Francie, Německo, Tunisko, a Egypt.[7]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, Thijssen JH (prosinec 2003). "Klasifikace a farmakologie progestinů" (PDF). Maturitas. 46 Suppl 1: S7 – S16. doi:10.1016 / j.maturitas.2003.09.014. PMID  14670641.[trvalý mrtvý odkaz ]
  2. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r Kuhl H (2005). „Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podání“ (PDF). Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947.
  3. ^ A b Stanczyk FZ (2002). „Farmakokinetika a účinnost progestinů používaných pro hormonální substituční terapii a antikoncepci“. Recenze v sekci Endokrinní a metabolické poruchy. 3 (3): 211–24. doi:10.1023 / A: 1020072325818. PMID  12215716. Medrogeston Farmakokinetika medrogestonu (dávka 5 mg) byla studována u 12 mladých čínských mužů, kteří dostali jednu perorální dávku tohoto léku [20]. Průměr ± standardní odchylka Cmax byla 8,21 ± 2,78 ng / ml a Tmax byla 2,57 ± 1,02; poločas eliminace byl 34,9 ± 17,0 hodin.
  4. ^ A b Lobo R, Crosignani P, Paoletti R, Bruschi F (6. prosince 2012). Zdraví žen a menopauza: Nové strategie - lepší kvalita života. Springer Science & Business Media. str. 142–. ISBN  978-1-4615-1061-1.
  5. ^ Stanczyk FZ, Hapgood JP, Winer S, Mishell DR (duben 2013). „Progestogeny používané v postmenopauzální hormonální terapii: rozdíly v jejich farmakologických vlastnostech, intracelulárních účincích a klinických účincích“. Endokrinní hodnocení. 34 (2): 171–208. doi:10.1210 / er.2012-1008. PMC  3610676. PMID  23238854.
  6. ^ A b C Morton I, Morton I, Hall JM (31. října 1999). Stručný slovník farmakologických látek: vlastnosti a synonyma. Springer Science & Business Media. str. 173–. ISBN  978-0-7514-0499-9.
  7. ^ A b C d E F G https://www.drugs.com/international/medrogestone.html
  8. ^ Winnifred Berg Cutler; Celso-Ramon Garcia (1993). Menopauza: Průvodce pro ženy a ty, kteří je milují. Norton. str.134 –. ISBN  978-0-393-30995-9.
  9. ^ A b C d E F G Revesz C, Chappel CI (prosinec 1966). „Biologická aktivita medrogestonu: nový orálně aktivní progestin“. Journal of Reproduction and Fertility. 12 (3): 473–87. doi:10.1530 / jrf.0.0120473. PMID  4288903.
  10. ^ A b Rangno RE, McLeod PJ, Ruedy J, Ogilvie RI (1971). "Léčba benigní hypertrofie prostaty medrogestonem". Klinická farmakologie a terapeutika. 12 (4): 658–65. doi:10.1002 / cpt1971124658. PMID  4105445.
  11. ^ A b C d E F Elks J (14. listopadu 2014). Slovník léčiv: Chemická data: Chemická data, struktury a bibliografie. Springer. 759–760. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  12. ^ A b Deghenghi, R .; Lefebvre, Y .; Mitchell, P .; Morand, P.F .; Gaudry, R. (1963). "Syntéza 17α-methylprogesteronových derivátů". Čtyřstěn. 19 (2): 289–298. doi:10.1016 / S0040-4020 (01) 98530-8. ISSN  0040-4020.
  13. ^ A b C d E F Švýcarská farmaceutická společnost (leden 2000). Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. str. 638–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  14. ^ Medrogeston v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
  15. ^ Sweetman SC, vyd. (2009). "Sexuální hormony a jejich modulátory". Martindale: kompletní reference o drogách (36. vydání). London: Pharmaceutical Press. p. 2113. ISBN  978-0-85369-840-1.
  16. ^ Winkler UH, Schindler AE, Brinkmann USA, Ebert C, Oberhoff C (2001). „Cyklická léčba progestinem pro zvládnutí mastopatie a mastodynie“. Gynecol. Endokrinol. 15 Sup 6: 37–43. doi:10,1080 / gye.15.s6.37.43. PMID  12227885.
  17. ^ Gourdy P, Bachelot A, Catteau-Jonard S, Chabbert-Buffet N, Christin-Maître S, Conard J, Fredenrich A, Gompel A, Lamiche-Lorenzini F, Moreau C, Plu-Bureau G, Vambergue A, Vergès B, Kerlan V (listopad 2012). „Hormonální antikoncepce u žen s rizikem vaskulárních a metabolických poruch: pokyny Francouzské endokrinologické společnosti“. Ann. Endokrinol. (Paříž). 73 (5): 469–87. doi:10.1016 / j.ando.2012.09.001. PMID  23078975.
  18. ^ A b C Pittner H, Jasek W, Wicho H, eds. (2006). Kodex Rakousko (v němčině). 1 (2006/2007 ed.). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag. p. 1696. ISBN  978-3-85200-177-7.
  19. ^ A b C d „Fachinformation zu Colpro“ [Souhrn údajů o přípravku Colpro] (v němčině). Otevřete databázi drog. Listopad 1997. Archivovány od originál dne 9. prosince 2009. Citováno 15. srpna 2010.
  20. ^ Gautam Allahbadia (29. února 2016). Příručka pro indukci ovulace a ovariální stimulační protokoly. JP Medical Ltd. str. 94–. ISBN  978-93-5090-958-4. Přírodní přípravky P4 zahrnují progesteron, dydrogesteron a medrogeston.
  21. ^ Carter, W. F .; Faucher, G. L .; Greenblatt, R. B. (1964). „Hodnocení nového progestagenu, 6, 17a-dimethyl-6-dehydroprogesteronu“. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 89 (5): 635–41. doi:10.1016/0002-9378(64)90158-9. PMID  14176912.
  22. ^ Givner, M.L .; Dvornik, D. (1972). "Inhibice biosyntézy testosteronu medrogestonem". Experientia. 28 (9): 1105–1106. doi:10.1007 / BF01918702. ISSN  0014-4754. PMID  4269193. Medrogeston in vitro blokuje syntézu hormonů v pohlavních žlázách prostřednictvím inhibice 3β-hydroxysteroidů Δ4,5 izomerázy. In vivo snížil medrogeston hladinu testosteronu ve varlatech potkanů.
  23. ^ Frank French (6. prosince 2012). Hormonální regulace spermatogeneze. Springer Science & Business Media. str. 159–. ISBN  978-1-4613-4440-7. V důsledku toho jsme infundovali Medrogeston do perfuzního varlete, protože Medrogeston je silným inhibitorem enzymu Δ5-3-ketosteroid izomerázy (52), a měl by proto inhibovat biosyntézu testosteronu.
  24. ^ Kanadská federace biologických společností. Sborník z výročního zasedání. U přípravku krysích testikulárních enzymů inhiboval Medrogeston (lxlO '^ M) přeměnu pregnenolonu na progesteron (92%) a 17-hydroxyprogesteron (59%); a 17-hydroxy-pregnenolon na 17-hydroxyprogesteron (83%). S ...
  25. ^ Vliv hormonů na vývoj nádoru. CRC Press. 1979. ISBN  978-0-8493-5352-9. Farmakologické dávky medrogestonu mohou inhibovat snížení testosteronu 5a mikrosomálními přípravky z kůže a prostaty.
  26. ^ Benigní prostatická hypertrofie. Springer Science & Business Media. 6. prosince 2012. s. 266–. ISBN  978-1-4612-5476-8. medrogeston má také výraznou antiandrogenní aktivitu, i když ne tolik jako flutamid nebo cyproteron-acetát.
  27. ^ Deghenghi R, Revesz C, Gaudry R (květen 1963). „Nový vztah mezi syntézou a strukturou a aktivitou v řadě 17-alkylovaných progesteronů“. Journal of Medicinal Chemistry. 6 (3): 301–4. doi:10.1021 / jm00339a019. PMID  14185989.
  28. ^ „Drugs @ FDA: FDA Approved Drug Products“. United States Food and Drug Administration. Citováno 16. listopadu 2016.