Rev-ErbA alfa - Rev-ErbA alpha

NR1D1
Protein NR1D1 PDB 1a6y.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNR1D1, EAR1, THRA1, THRAL, ucho-1, hRev, podrodina jaderných receptorů 1 skupina D člen 1, REVERBA, REVERBalpha
Externí IDOMIM: 602408 MGI: 2444210 HomoloGene: 23324 Genové karty: NR1D1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomické umístění pro NR1D1
Genomické umístění pro NR1D1
Kapela17q21.1Start40,092,793 bp[1]
Konec40,100,589 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NR1D1 31637 s na fs.png

PBB GE NR1D1 204760 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9572

217166

Ensembl

ENSG00000126368

ENSMUSG00000020889

UniProt

P20393

Q3UV55

RefSeq (mRNA)

NM_021724

NM_145434

RefSeq (protein)

NP_068370

NP_663409

Místo (UCSC)Chr 17: 40,09 - 40,1 MbChr 11: 98,77 - 98,78 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Rev-ErbA alfa také známý jako NR1D1 (podrodina jaderného receptoru 1, skupina D, člen 1), je a protein že u lidí je kódován NR1D1 gen.[5]

Rev-erbα je členem Rev-ErbA rodina jaderné receptory a je transkripční represor.[6] U savců je Rev-erbα vysoce exprimován v játrech, kosterním svalu, tukové tkáni a mozku, účastní se rozvoj a cirkadiánní regulace těchto tkání.[7][8]

Genová a proteinová struktura

Rev-erbα je transkribován z opačného vlákna receptor štítné žlázy α (c-erbAα) gen na chromozomu 17 s 269-nukleotidovým překrytím mezi těmito dvěma transkripty.[6] Druhý savec izoforma receptoru, Rev-erbβ je kódován jiným genem na chromozomu 3. Kromě toho existuje jeden nesavčí homolog, gen regulovaný ekdysonem E75, který je přítomen v Drosophila a C. elegans. Samotný gen Rev-erbα má mnoho přepisy. Dva promotory řídí expresi genu Rev-erbα u člověka a potkana, přičemž generují dva mRNA izoformy. Celá izoforma kóduje 614-aminokyselinový protein, zatímco druhá izoforma je generována z interního promotoru a produkuje protein, který je kratší o 106 aminokyselin. Obě izoformy mRNA Rev-erbα obsahují E-boxy i prvky odpovědi Rev-erbα, což znamená, že je lze regulovat cirkadiánně BMAL a proteiny Rev-erba. Ve skutečnosti oba transkripty vykazují rytmickou expresi ve fibroblastech synchronizovaných se sérem.

Protein Rev-erbα je strukturálně jedinečný od ostatních jaderných receptorů v tom, že mu chybí spirála 12 (H12) ve své doméně vázající ligand, která je obvykle zodpovědná za vytvoření kapsy vázající ligand v jiných jaderných receptorech. Místo chybějící H12 zobrazuje Rev-erbα hydrofobní rozhraní, které váže corepressor N-CoR, což z něj činí silný transkripční represor.[9] Všichni členové rodiny Rev-erb se vážou heme, které mohou působit jako ligand k regulaci jejich transkripční aktivity.[10]

Fyziologické funkce

Rev-erbα reguluje transkripci genů přímou vazbou na prvky cílové odpovědi (RevRE) a zahrnuje bok bohatý na A / T následovaný AGGTCA. Rev-erbα zprostředkovává represi náborem corepresoru N-CoR, který poté aktivuje histon deacetyláza (HDAC) 3. Pro Rev-erbα byla identifikována řada cílových genů, včetně lipoproteinů ApoA1 a ApoCIII, hydratáza dehydrogenáza, cirkadiánní faktor BMAL a antifibrinolytický faktor PAI-1.[11] Mnoho z těchto genů je koordinovaně regulováno Rev-erba a RAR-souvisejícím osiřelým receptorem RORα, které sdílejí stejné prvky odezvy, ale mají opačné účinky na genovou transkripci. Přeslech mezi Rev-erbα a RORα pravděpodobně působí na doladění jejich cílových fyziologických sítí, jako jsou cirkadiánní rytmy, metabolická homeostáza,[12] a zánět.[13]

Rev-erbα mRNA je indukována během adipogeneze a je vysoce exprimována v tuková tkáň.[14] Jedna studie uvádí, že nadměrná exprese Rev-erbα může zvýšit adipogenezi u kultivovaných myší adipocyty, ale mechanismus tohoto účinku zbývá objasnit.[15] Studie nedávno ukázala, že delece Rev-erbα u myší mění metabolismus glukózy a lipidů a vede k obezitě.[16]

Exprese Rev-erbα je také regulována na posttranslační úrovni: je fosforylována na amino konci glykogen syntázovou kinázou (GSK 3β ), což přispívá k jeho stabilitě bílkovin. Bylo prokázáno, že lithium, který inhibuje GSK3β, může de-stabilizovat protein Rev-erbα a ovlivnit jeho funkci v cirkadiánních hodinách.[17] To může částečně vysvětlit terapeutický účinek lithia na cirkadiánní onemocnění, jako je bipolární porucha.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000126368 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020889 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Lazar MA, Jones KE, Chin WW (březen 1990). „Izolace cDNA kódující lidský Rev-ErbA alfa: transkripce z nekódujícího řetězce DNA genu pro receptor hormonu štítné žlázy vede k příbuznému proteinu, který se neváže na hormon štítné žlázy.“ DNA a buněčná biologie. 9 (2): 77–83. doi:10.1089 / dna.1990.9.77. PMID  1971514.
  6. ^ A b Lazar MA, Hodin RA, Cardona G, Chin WW (srpen 1990). "Genová exprese z genomového lokusu c-erbA alfa / Rev-ErbA alfa. Potenciální regulace alternativního sestřihu transkripcí opačného řetězce". The Journal of Biological Chemistry. 265 (22): 12859–63. PMID  2165488.
  7. ^ Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, Schibler U (červenec 2002). „Sirotčí jaderný receptor REV-ERBalpha řídí cirkadiánní transkripci v pozitivní končetině savčího cirkadiánního oscilátoru.“ Buňka. 110 (2): 251–60. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00825-5. PMID  12150932. S2CID  15224136.
  8. ^ Triqueneaux G, Thenot S, Kakizawa T, Antoch MP, Safi R, Takahashi JS, Delaunay F, Laudet V (prosinec 2004). „Sirotový receptorový gen Rev-erbalpha je terčem cirkadiánního kardiostimulátoru“. Journal of Molecular Endocrinology. 33 (3): 585–608. doi:10.1677 / jme.1.01554. PMC  3770723. PMID  15591021.
  9. ^ Woo EJ, Jeong DG, Lim MY, Jun Kim S, Kim KJ, Yoon SM, Park BC, Ryu SE (říjen 2007). „Strukturální vhled do konstitutivní represivní funkce jaderného receptoru Rev-erbbeta“. Journal of Molecular Biology. 373 (3): 735–44. doi:10.1016 / j.jmb.2007.08.037. PMID  17870090.
  10. ^ Raghuram S, Stayrook KR, Huang P, Rogers PM, Nosie AK, McClure DB, Burris LL, Khorasanizadeh S, Burris TP, Rastinejad F (prosinec 2007). "Identifikace hemu jako ligandu pro osiřelé jaderné receptory REV-ERBalpha a REV-ERBbeta". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 14 (12): 1207–13. doi:10.1038 / nsmb1344. PMC  2743565. PMID  18037887.
  11. ^ Wang J, Yin L, Lazar MA (listopad 2006). „Sirotčí jaderný receptor Rev-erb alfa reguluje cirkadiánní expresi inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (45): 33842–8. doi:10,1074 / jbc.M607873200. PMID  16968709.
  12. ^ Delezie J, Challet E (prosinec 2011). "Interakce mezi metabolismem a cirkadiánními hodinami: vzájemné poruchy". Annals of the New York Academy of Sciences. 1243: 30–46. doi:10.1111 / j.1749-6632.2011.06246.x. PMID  22211891. S2CID  43621902.
  13. ^ Forman BM, Chen J, Blumberg B, Kliewer SA, Henshaw R, Ong ES, Evans RM (září 1994). „Cross-talk between ROR alpha 1 and the Rev-erb family of orphan nuclear receptors“. Molekulární endokrinologie. 8 (9): 1253–61. doi:10.1210 / me.8.9.1253. PMID  7838158.
  14. ^ Fontaine C, Dubois G, Duguay Y, Helledie T, Vu-Dac N, Gervois P, Soncin F, Mandrup S, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Staels B (září 2003). „Sirotčí jaderný receptor Rev-Erbalpha je cílový gen gama receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu (PPAR) a podporuje diferenciaci adipocytů indukovanou PPARgammou.“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (39): 37672–80. doi:10,1074 / jbc.M304664200. PMID  12821652.
  15. ^ Chawla A, Lazar MA (srpen 1993). „Indukce Rev-ErbA alfa, osiřelého receptoru kódovaného na opačném řetězci genu pro receptor alfa-štítné žlázy, během diferenciace adipocytů“. The Journal of Biological Chemistry. 268 (22): 16265–9. PMID  8344913.
  16. ^ Delezie J, Dumont S, Dardente H, Oudart H, Gréchez-Cassiau A, Klosen P, Teboul M, Delaunay F, Pévet P, Challet E (srpen 2012). „Jaderný receptor REV-ERBα je vyžadován pro denní rovnováhu metabolismu sacharidů a lipidů“. FASEB Journal. 26 (8): 3321–35. doi:10.1096 / fj.12-208751. PMID  22562834. S2CID  31204290.
  17. ^ Yin L, Wang J, Klein PS, Lazar MA (únor 2006). „Jaderný receptor Rev-erbalpha je kritickou složkou cirkadiánních hodin citlivou na lithium“. Věda. 311 (5763): 1002–5. doi:10.1126 / science.1121613. PMID  16484495. S2CID  11240826.

Další čtení

externí odkazy