Pregnan X receptor - Pregnane X receptor - Wikipedia
V oblasti molekulární biologie, Pregnan X receptor (PXR), známý také jako jaderný receptor pro snímání steroidů a xenobiotik (SXR) nebo podrodina jaderných receptorů 1, skupina I, člen 2 (NR1I2) je protein že u lidí je kódován NR1I2 (podrodina jaderného receptoru 1, skupina I, člen 2) gen.[5][6][7]
Funkce
PXR je a jaderný receptor jehož primární funkcí je cítit přítomnost cizích toxických látek a reagovat nahoru regulovat exprese proteinů zapojených do detoxikace a vylučování těchto látek z těla.[8] PXR patří do nadrodiny jaderných receptorů, jejíž členy jsou transkripční faktory charakterizované doménou vázající ligand a Doména vázající DNA. PXR je regulátor transkripce cytochrom P450 gen CYP3A4, vazba na prvek odpovědi promotoru CYP3A4 jako heterodimeru s receptorem kyseliny 9-cis retinové RXR. Je aktivován řadou sloučenin, které indukují CYP3A4, včetně dexamethason a rifampicin.[7][9]
Ligandy
Agonisté
PXR je aktivován velkým počtem endogenní a exogenní chemikálie včetně steroidy (např., progesteron, 17a-hydroxyprogesteron, 17a-hydroxypregnenolon, 5α-dihydroprogesteron, 5β-dihydroprogesteron, alopregnanolon, kortikosteron, cyproteronacetát, spironolakton, dexamethason, mifepriston ), antibiotika (např., rifampicin, rifaximin ), antimykotika, žlučové kyseliny, hyperforin (složka bylinného antidepresiva Třezalka tečkovaná ) a mnoho bylinných a jiných sloučenin (např. meklizin, paclitaxel ).[8] Kavárna nalezen v káva je také agonista.[10]
Forskolin je dalším případovým příkladem agonisty PXR.[11][12]
Antagonisté
Ketokonazol je příkladem jednoho z relativně málo známých antagonisté PXR.[13][14] SPA70 (také známý jako LC-1) byl nedávno identifikován a charakterizován jako silný a selektivní antagonista PXR.[15][16]
Mechanismus
Jako ostatní jaderné receptory typu II, když je aktivován, tvoří heterodimer s retinoid X receptor a váže se na prvky hormonální odpovědi na DNA, která vyvolává expresi gen produkty.[8]
Jedním z primárních cílů aktivace PXR je indukce CYP3A4, důležitý fáze I oxidační enzym který je odpovědný za metabolismus z mnoha léky.[6][7] Kromě toho PXR up reguluje expresi konjugujících enzymů fáze II, jako je glutathion S-transferáza[17] a absorpce dopravy ve fázi III a výtok proteiny jako např OATP2[18] a MDR1.[19][20]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000144852 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022809 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Entrezův výsledek pro NR1I2.
- ^ A b Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (září 1998). „Lidský osiřelý jaderný receptor PXR je aktivován sloučeninami, které regulují expresi genu CYP3A4 a způsobují lékové interakce.“. The Journal of Clinical Investigation. 102 (5): 1016–23. doi:10.1172 / JCI3703. PMC 508967. PMID 9727070.
- ^ A b C Bertilsson G, Heidrich J, Svensson K, Asman M, Jendeberg L, Sydow-Bäckman M, Ohlsson R, Postlind H, Blomquist P, Berkenstam A (říjen 1998). „Identifikace lidského jaderného receptoru definuje novou signální cestu pro indukci CYP3A“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (21): 12208–13. doi:10.1073 / pnas.95.21.12208. PMC 22810. PMID 9770465.
- ^ A b C Kliewer SA, Goodwin B, Willson TM (říjen 2002). „Jaderný pregnanový receptor X: klíčový regulátor xenobiotického metabolismu“. Endokrinní hodnocení. 23 (5): 687–702. doi:10.1210 / er.2001-0038. PMID 12372848.
- ^ "Entrez Gene: NR1I2 jaderný receptor podčeleď 1, skupina I, člen 2".
- ^ Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, Hooiveld GJ, Moen CJ, Müller M, Frants RR, Kasanmoentalib S, Post SM, Princen HM, Porter JG, Katan MB, Hofker MH, Moore DD (červenec 2007). „Faktor zvyšující hladinu cholesterolu z kávových zrn, cafestol, jako agonistický ligand pro receptory farnesoidů a pregnanu X“. Molekulární endokrinologie. 21 (7): 1603–16. doi:10.1210 / me.2007-0133. PMID 17456796.
- ^ Kaur J, Sodhi RK, Madan J, Chahal SK, Kumar R (únor 2018). „Forskolin obnovuje paměť u demence vyvolané stravou s vysokým obsahem tuků u potkanů Wistar - věrohodná role receptorů pregnanu x“. Farmakologické zprávy. 70 (1): 161–171. doi:10.1016 / j.pharep.2017.07.009. PMID 29367103.
- ^ Ding, X. (2004). „Indukce metabolismu léků forskolinem: role receptoru Pregnane X a dráhy proteinkinázy A transdukce signálu“. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 312 (2): 849–856. doi:10.1124 / jpet.104.076331. ISSN 0022-3565. PMID 15459237. S2CID 8056821.
- ^ Li H, Dou W, Padikkala E, Mani S (listopad 2013). „Reverzní kvasinkový dvouhybridní systém k identifikaci zbytků jaderných receptorů savců, které interagují s ligandy a / nebo antagonisty“. Žurnál vizualizovaných experimentů (81): e51085. doi:10.3791/51085. PMC 3904218. PMID 24300333.
- ^ Mani S, Dou W, Redinbo MR (únor 2013). „Antagonisté PXR a implikace v metabolismu léčiv“. Recenze metabolismu drog. 45 (1): 60–72. doi:10.3109/03602532.2012.746363. PMC 3583015. PMID 23330542.
- ^ Lin W, Goktug AN, Wu J, Currier DG, Chen T (prosinec 2017). „Vysokovýkonný screening identifikuje 1,4,5-substituované 1,2,3-triazolové analogy jako silné a specifické antagonisty receptoru Pregnane X“. Technologie pro testování a vývoj léčiv. 15 (8): 383–394. doi:10.1089 / adt.2017.809. PMC 5731549. PMID 29112465.
- ^ Lin W, Wang YM, Chai SC, Lv L, Zheng J, Wu J, Zhang Q, Wang YD, Griffin PR, Chen T (září 2017). „SPA70 je silný antagonista lidského receptoru pregnanu X“. Příroda komunikace. 8 (1): 741. doi:10.1038 / s41467-017-00780-5. PMC 5622171. PMID 28963450.
- ^ Falkner KC, Pinaire JA, Xiao GH, Geoghegan TE, Prough RA (září 2001). „Regulace genu potkaní glutathion-S-transferázy A2 glukokortikoidy: účast jak glukokortikoidních, tak pregnanových X receptorů“. Molekulární farmakologie. 60 (3): 611–9. PMID 11502894.
- ^ Staudinger JL, Goodwin B, Jones SA, Hawkins-Brown D, MacKenzie KI, LaTour A, Liu Y, Klaassen CD, Brown KK, Reinhard J, Willson TM, Koller BH, Kliewer SA (březen 2001). „Jaderný receptor PXR je senzor kyseliny lithocholové, který chrání před toxicitou jater“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (6): 3369–74. doi:10.1073 / pnas.051551698. PMC 30660. PMID 11248085.
- ^ Synold TW, Dussault I, Forman BM (květen 2001). „Sirotkový jaderný receptor SXR koordinuje metabolismus a eflux léčiva“. Přírodní medicína. 7 (5): 584–90. doi:10.1038/87912. PMID 11329060. S2CID 34155288.
- ^ Geick A, Eichelbaum M, Burk O (květen 2001). „Prvky reakce na jaderný receptor zprostředkovávají indukci intestinálního MDR1 rifampinem“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (18): 14581–7. doi:10,1074 / jbc.M010173200. PMID 11297522.
Další čtení
- Watkins RE, Noble SM, Redinbo MR (leden 2002). „Strukturální pohledy na promiskuitu a funkci lidského receptoru pregnanu X“. Aktuální názor na objev a vývoj drog. 5 (1): 150–8. PMID 11865669.
- Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace cDNA knihovny obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Kliewer SA, Moore JT, Wade L, Staudinger JL, Watson MA, Jones SA, McKee DD, Oliver BB, Willson TM, Zetterström RH, Perlmann T, Lehmann JM (leden 1998). "Sirotčí jaderný receptor aktivovaný pregnany definuje novou steroidní signální cestu". Buňka. 92 (1): 73–82. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80900-9. PMID 9489701. S2CID 16954668.
- Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (září 1998). „Lidský osiřelý jaderný receptor PXR je aktivován sloučeninami, které regulují expresi genu CYP3A4 a způsobují lékové interakce.“. The Journal of Clinical Investigation. 102 (5): 1016–23. doi:10.1172 / JCI3703. PMC 508967. PMID 9727070.
- Bertilsson G, Heidrich J, Svensson K, Asman M, Jendeberg L, Sydow-Bäckman M, Ohlsson R, Postlind H, Blomquist P, Berkenstam A (říjen 1998). „Identifikace lidského jaderného receptoru definuje novou signální cestu pro indukci CYP3A“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (21): 12208–13. doi:10.1073 / pnas.95.21.12208. PMC 22810. PMID 9770465.
- Blumberg B, Sabbagh W, Juguilon H, Bolado J, van Meter CM, Ong ES, Evans RM (říjen 1998). „SXR, nový steroid a nukleární receptor snímající xenobiotika“. Geny a vývoj. 12 (20): 3195–205. doi:10.1101 / gad.12.20.3195. PMC 317212. PMID 9784494.
- Dotzlaw H, Leygue E, Watson P, Murphy LC (srpen 1999). „Lidský sirotčí receptor PXR messenger RNA je exprimován v normální i neoplastické prsní tkáni.“ Klinický výzkum rakoviny. 5 (8): 2103–7. PMID 10473093.
- Geick A, Eichelbaum M, Burk O (květen 2001). „Prvky reakce na jaderný receptor zprostředkovávají indukci intestinálního MDR1 rifampinem“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (18): 14581–7. doi:10,1074 / jbc.M010173200. PMID 11297522.
- Watkins RE, Wisely GB, Moore LB, Collins JL, Lambert MH, Williams SP, Willson TM, Kliewer SA, Redinbo MR (červen 2001). „Lidský jaderný xenobiotický receptor PXR: strukturní determinanty řízené promiskuity“. Věda. 292 (5525): 2329–33. doi:10.1126 / science.1060762. PMID 11408620. S2CID 20871563.
- Zhang J, Kuehl P, Green ED, Touchman JW, Watkins PB, Daly A, Hall SD, Maurel P, Relling M, Brimer C, Yasuda K, Wrighton SA, Hancock M, Kim RB, Strom S, Thummel K, Russell CG Hudson JR, Schuetz EG, Boguski MS (říjen 2001). "Lidský pregnanový receptor X: genomová struktura a identifikace a funkční charakterizace přírodních alelických variant". Farmakogenetika. 11 (7): 555–72. doi:10.1097/00008571-200110000-00003. PMID 11668216.
- Gonzalez MM, Carlberg C (květen 2002). „Zkřížená represe, funkční důsledek fyzické interakce neligandovaných jaderných receptorů a transkripčních faktorů domény POU“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (21): 18501–9. doi:10,1074 / jbc.M200205200. PMID 11891224.
- Takeshita A, Taguchi M, Koibuchi N, Ozawa Y (září 2002). „Předpokládaná role osiřelého jaderného receptoru SXR (steroidní a xenobiotický receptor) v mechanismu inhibice CYP3A4 xenobiotiky“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (36): 32453–8. doi:10,1074 / jbc.M111245200. PMID 12072427.
- Frungieri MB, Weidinger S, Meineke V, Köhn FM, Mayerhofer A (listopad 2002). „Proliferativní účinek tryptázy ze žírných buněk je zprostředkován PAR2, COX2, prostaglandiny a PPARgamma: Možný význam pro lidské fibrotické poruchy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (23): 15072–7. doi:10.1073 / pnas.232422999. PMC 137545. PMID 12397176.
- Fukuen S, Fukuda T, Matsuda H, Sumida A, Yamamoto I, Inaba T, Azuma J (listopad 2002). "Identifikace nových variant sestřihu pro hPXR v lidských játrech". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 298 (3): 433–8. doi:10.1016 / S0006-291X (02) 02469-5. PMID 12413960.
- Chang TK, Bandiera SM, Chen J (leden 2003). „Konstitutivní exprese genu pro receptor androstanu a pregnanu X v lidských játrech: interindividuální variabilita a korelace s hladinami mRNA CYP2B6“. Metabolismus a dispozice léků. 31 (1): 7–10. doi:10,1124 / dmd. 31.1.7. PMID 12485946.
- Dussault I, Yoo HD, Lin M, Wang E, Fan M, Batta AK, Salen G, Erickson SK, Forman BM (únor 2003). „Identifikace endogenního ligandu, který aktivuje clearance sterolu zprostředkovanou receptorem pregnanu X“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (3): 833–8. doi:10.1073 / pnas.0336235100. PMC 298687. PMID 12569201.
- Kawana K, Ikuta T, Kobayashi Y, Gotoh O, Takeda K, Kawajiri K (březen 2003). "Molekulární mechanismus nukleární translokace osiřelého jaderného receptoru, SXR". Molekulární farmakologie. 63 (3): 524–31. doi:10,1124 / mol. 63,3,524. PMID 12606758.
externí odkazy
- pregnan + X + receptor v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Stránka zdroje jaderného receptoru
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
