Dydrogesteron - Dydrogesterone

Nesmí být zaměňována s Retroprogesteron.
Dydrogesteron
Dydrogesteron.svg
Dydrogesteronová molekula ball.png
Klinické údaje
Obchodní názvyDydroboon, další
Ostatní jménaIsopregnenon; Dehydroprogesteron; Didrogesteron; 6-dehydroretroprogesteron; 9p, 10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion; NSC-92336[1][2]
AHFS /Drugs.comMezinárodní názvy drog
Trasy z
správa		Pusou
Třída drogProgestogen; Progestin
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost28%[3][4]
Vazba na bílkoviny? (pravděpodobně albumin )[5][6]
MetabolismusJaterní: AKR1C1, AKR1C3, CYP3A4[9][7]
Metabolity20α-DHD (výhradně prostřednictvím AKR1C1 a AKRC13)[7]
Odstranění poločas rozpaduRodič: 5–7 hodin[8]
Metabolit: 14–17 hodin[8]
VylučováníMoč
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.005.280 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC21H28Ó2
Molární hmotnost312,446 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání144 ° C (291 ° F)
Bod varu463 ° C (865 ° F)
Rozpustnost ve voděNerozpustný mg / ml (20 ° C)
  (ověřit)

Dydrogesteron, prodávané pod značkou Duphaston, Dydroboon a Femoston (jako menopauzální hormonální terapie), je a progestin léky který se používá pro různé indikace, včetně vyhrožoval nebo opakovaný potrat v době těhotenství, nefunkční krvácení, neplodnost kvůli luteální nedostatečnost, dysmenorea, endometrióza, sekundární amenorea, nepravidelné cykly, předmenstruační syndrom, a jako součást menopauzální hormonální terapie.[6] Je to přijato pusou.[6]

Vedlejší efekty dydrogesteronu zahrnují menstruační nepravidelnosti, bolest hlavy, nevolnost, citlivost prsou, a další.[10][11] Dydrogesteron je progestin nebo syntetický progestogen, a proto je agonista z receptor progesteronu, biologický cíl progestogenů jako progesteron.[6][12] Léčba je atypický progestogen a neinhibuje ovulace.[6][13] Má slabé antimineralokortikoid činnost a žádné další důležité hormonální aktivita.[6][12]

Dydrogesteron byl vyvinut v padesátých letech minulého století a zaveden pro lékařské použití v roce 1961.[14] Je k dispozici široce v celém textu Evropa, včetně v Spojené království, a je také prodáván v Austrálie a jinde ve světě.[2][14] Léky byly dříve dostupné v Spojené státy,[14] ale v této zemi byla ukončena.[15]

Lékařské použití

Dydrogesteron se osvědčil v různých podmínkách souvisejících s nedostatkem progesteronu,[16] Neplodnost kvůli luteální nedostatečnost[17][18] včetně ohrožených potrat,[19] obvyklý nebo opakovaný potrat,[20] Menstruační poruchy[21] předmenstruační syndrom,[22] a endometrióza.[23] Dydrogesteron byl také registrován jako součást přípravku menopauzální hormonální terapie[24] působit proti účinkům bez odporu estrogen na endometrium u žen s intaktní dělohou.

Gynekologické poruchy

Primární nebo esenciální dysmenorea je velmi častý gynekologický jev, který ženy pociťují během reprodukčního věku. Klinické studie prokázaly úlevu od příznaků a snížení bolesti při léčbě dysmenorey dydrogesteronem.[25] Sekundární amenorea není specifické onemocnění, ale je spíše příznakem. Bylo zjištěno, že dydrogesteron dostatečně indukuje krvácení v dostatečně estrogenem naplněném endometriu. Když estradiol hladiny jsou nízké, léčba dydrogesteronem je účinnější, pokud je doplněna estrogeny.[26]

Endometrióza je chronické onemocnění, které může způsobit těžkou, progresivní a někdy paralyzující dysmenoreu, pánevní bolest, dyspareunie a neplodnost. Dydrogesteron zmírňuje bolest bez potlačení ovulace, takže pacientky mohou během léčby otěhotnět. Dydrogesteron je vhodný zejména v případech, kdy žena chce otěhotnět a zabránit problémům s krvácením.[27] Dydrogesteron vede ke statisticky významnému snížení příznaků bolesti pánve, dysmenorey a dyspareunie po prvním léčebném cyklu pro léčbu postlaparoskopických endometrióza.[25] Rovněž je významně sníženo množství a trvání menstruačního krvácení a od konce třetího měsíce bylo krvácení považováno u většiny pacientek za normální. Zlepšení endometriózy bylo pozorováno u 71% pacientů a léčba u 21%.

Dydrogesteron prokázal přiměřenou účinnost při zmírňování řady příznaků premenstruačního syndromu, jako je změny nálady a fyzické příznaky.[22] Bylo zjištěno, že cyklická léčba nízkými dávkami (10 mg / den) dydrogesteronu je účinná při léčbě fibrocystické změny prsou a související bolest prsou.[28]

Neplodnost a potrat

Perorální dydrogesteron je účinný lék, který pacient dobře snáší a akceptuje, a lze jej považovat za rutinní luteální podpora. Výhodou dydrogesteronu je perorální podání, snadné použití a lepší pacient dodržování což má za následek vysoké skóre spokojenosti s perorálním dydrogesteronem v luteální podpoře IVF /ICSI cykly.[29] Perorální podávání progestinů dydrogesteronu alespoň podobné živá porodnost než vaginální tobolky progesteronu při použití k luteální podpoře v přenos embryí, bez známek zvýšeného rizika potrat.[30][31]

Vyhrožováno potrat je definováno jako krvácení během prvních 20 týdnů těhotenství, zatímco je děložní hrdlo zavřené. Je to nejčastější komplikace v těhotenství, vyskytující se u 20% všech těhotenství. Opakovaný potrat je definována jako ztráta tří nebo více po sobě jdoucích těhotenství. Dydrogesteron je spojen s přibližně dvojnásobným významným snížením míry potratů ve srovnání se standardní péčí u ohrožených a opakujících se potratů s minimálními vedlejšími účinky.[20][32]

Hormonální terapie

Cíl za sebou menopauzální hormonální terapie je aktivně zvyšovat hladinu cirkulujícího estrogenu pod kontrolou návaly horka a aby se zabránilo dlouhodobým účinkům menopauza, jako kostní resorpce a nepříznivé změny v krevní lipidy. Správa estradiol zastaví nebo obrátí atrofický změny, ke kterým dochází v důsledku ztráty endogenního estradiolu během menopauzy.[33]

Estrogen podporuje růst endometriálních buněk a dále postmenopauzální ženy s intaktní dělohou, estrogen monoterapie vede k pokračujícímu vývoji endometria bez fyziologických sekrečních změn, které normálně vyvolává progesteron. Tato akce je spojena se zvýšeným výskytem endometria hyperplazie a karcinom. U pacientů s intaktní dělohou, kteří dostávají estrogenovou terapii, je proto důležitá další ochrana gestageny. Dydrogesteron působí proti proliferativní účinek estrogenů na endometrium a zajišťuje přechod na sekreční vzorec a cyklické vylučování endometria v režimech sériové menopauzální hormonální terapie. Dydrogesteron účinně chrání před ontogeneze hyperplazie endometria. Na rozdíl od androgenních progestogenů dydrogesteron nezvrací přínosy estradiolu pro lipidové profily a metabolismus sacharidů. V kontinuálním kombinovaném režimu menopauzální hormonální terapie dydrogesteron zpomaluje proliferaci endometria, takže zůstává atrofický nebo neaktivní.[34]

Dostupné formuláře

Viz také: Estradiol / dydrogesteron

Dydrogesteron je dostupný ve formě 10 mg ústní tablety samostatně i v kombinaci s estradiol.[35][36]

Kontraindikace

Viz také: Progestin § Kontraindikace

Vedlejší efekty

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s užíváním léků u lidí užívajících dydrogesteron bez estrogenu v klinických studiích indikací patří menstruační nepravidelnosti, bolesti hlavy, migrény, nevolnost, citlivost prsou, nadýmání, a přibývání na váze.[10][11] Zejména použití progestinů medroxyprogesteron-acetát, při léčbě postmenopauzálních symptomů bylo spojeno se zvýšeným rizikem krevní sraženiny[37] a rakovina prsu ve studii provedené Iniciativa pro zdraví žen. Ačkoli studie nezahrnovala dydrogesteron, je možné, ale není jisté, že tato rizika také zvyšuje.[38]

Dydrogesteron byl předepsáno a používá se u více než 10 milionů těhotenství po celém světě. Nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky způsobené užíváním dydrogesteronu během těhotenství. Užívání dydrogesteronu během těhotenství je bezpečné, pouze pokud je předepsáno a indikováno a lékař.[39] Studie neprokázaly žádný výskyt snížené plodnosti v důsledku použití dydrogesteronu v terapeutické dávce.[39] The Amesův test nenašel žádný důkaz potenciálu mutagenní nebo vlastnosti toxicity.[40]

Riziko rakoviny prsu při menopauzální hormonální terapii ve velkých observačních studiích (Mirkin, 2018)
StudieTerapieÚroveň ohrožení (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)Samotný estrogen1.1 (0.8–1.6)
Estrogen plus progesteron
Transdermální estrogen
Perorální estrogen		0.9 (0.7–1.2)
0.9 (0.7–1.2)
Žádné události
Estrogen plus progestin
Transdermální estrogen
Perorální estrogen		1.4 (1.2–1.7)
1.4 (1.2–1.7)
1.5 (1.1–1.9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)Samotný orální estrogen1.32 (0.76–2.29)
Perorální estrogen plus progestogen
    Progesteron
Dydrogesteron
    Medrogeston
    Chlormadinonacetát
    Cyproteron-acetát
    Promegeston
    Nomegestrol-acetát
    Norethisteron-acetát
    Medroxyprogesteron-acetát
Není analyzovánoA
0.77 (0.36–1.62)
2.74 (1.42–5.29)
2.02 (1.00–4.06)
2.57 (1.81–3.65)
1.62 (0.94–2.82)
1.10 (0.55–2.21)
2.11 (1.56–2.86)
1.48 (1.02–2.16)
Samotný transdermální estrogen1.28 (0.98–1.69)
Transdermální estrogen plus progestogen
    Progesteron
Dydrogesteron
    Medrogeston
    Chlormadinonacetát
    Cyproteron-acetát
    Promegeston
    Nomegestrol-acetát
    Norethisteron-acetát
    Medroxyprogesteron-acetát
1.08 (0.89–1.31)
1.18 (0.95–1.48)
2.03 (1.39–2.97)
1.48 (1.05–2.09)
Není analyzovánoA
1.52 (1.19–1.96)
1.60 (1.28–2.01)
Není analyzovánoA
Není analyzovánoA
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)Samotný estrogen1.17 (0.99–1.38)
Estrogen plus progesteron nebo dydrogesteron1.22 (1.11–1.35)
Estrogen plus progestin1.87 (1.71–2.04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013)Samotný estrogen1.19 (0.69–2.04)
Estrogen plus progestogen
    Progesteron
Progestiny
Deriváty progesteronu
Deriváty testosteronu		1.33 (0.92–1.92)
0.80 (0.44–1.43)
1.72 (1.11–2.65)
1.57 (0.99–2.49)
3.35 (1.07–10.4)
Poznámky pod čarou: A = Neanalyzováno, méně než 5 případů. Zdroje: Viz šablona.
Riziko rakoviny prsu s menopauzální hormonální terapií podle délky trvání ve velkých observačních studiích (Mirkin, 2018)
StudieTerapieÚroveň ohrožení (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)ATransdermální estrogen plus progesteron
<2 roky
2–4 roky
≥ 4 roky
0.9 (0.6–1.4)
0.7 (0.4–1.2)
1.2 (0.7–2.0)
Transdermální estrogen plus progestin
<2 roky
2–4 roky
≥ 4 roky
1.6 (1.3–2.0)
1.4 (1.0–1.8)
1.2 (0.8–1.7)
Perorální estrogen plus progestin
<2 roky
2–4 roky
≥ 4 roky
1.2 (0.9–1.8)
1.6 (1.1–2.3)
1.9 (1.2–3.2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)Estrogen plus progesteron
<2 roky
2–4 roky
4–6 let
≥ 6 let
0.71 (0.44–1.14)
0.95 (0.67–1.36)
1.26 (0.87–1.82)
1.22 (0.89–1.67)
Estrogen plus dydrogesteron
<2 roky
2–4 roky
4–6 let
≥ 6 let
0.84 (0.51–1.38)
1.16 (0.79–1.71)
1.28 (0.83–1.99)
1.32 (0.93–1.86)
Estrogen plus další progestogeny
<2 roky
2–4 roky
4–6 let
≥ 6 let
1.36 (1.07–1.72)
1.59 (1.30–1.94)
1.79 (1.44–2.23)
1.95 (1.62–2.35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)Estrogeny plus progesteron nebo dydrogesteron
<5 let
≥ 5 let
1.13 (0.99–1.29)
1.31 (1.15–1.48)
Estrogen plus další progestogeny
<5 let
≥ 5 let
1.70 (1.50–1.91)
2.02 (1.81–2.26)
Poznámky pod čarou: A = Perorální estrogen plus progesteron nebyly analyzovány, protože byl nízký počet žen, které používaly tuto terapii. Zdroje: Viz šablona.

Předávkovat

Není k dispozici dostatek klinických údajů na podporu předávkovat u lidí. Maximální dávka dydrogesteronu podaná člověku doposud byla 360 mg perorálně a bylo zjištěno, že léčba je při této dávce dobře snášena.[Citace je zapotřebí ] Nejsou k dispozici žádné protilátky předávkování a léčba by měla být založena na příznaky.[39] Ve studiích akutní toxicity byla LD50 dávky u potkanů ​​byly orálně vyšší než 4 640 mg / kg.[41][42]

Interakce

Při menopauzální hormonální terapii se dydrogesteron podává společně s estrogenem. Proto byla hodnocena interakce mezi dydrogesteronem a estrogeny a nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.[Citace je zapotřebí ]

Farmakologie

Farmakodynamika

20α-dihydrodydrogesteron (20α-DHD), hlavní aktivní forma dydrogesteronu.

Dydrogesteron je vysoce selektivní progestogen, a na rozdíl od své jedinečné struktury progesteron a mnoho dalších progestiny, se váže téměř výlučně na receptor progesteronu (PR).[43] The afinita dydrogesteronu pro PR je relativně nízká, přibližně 16% hodnoty progesteronu.[44][45] Nicméně, in vivo, dydrogesteron je poměrně účinnější ústní trasa, s ekvivalentní dávkou, pokud jde o endometria proliferace, což je 10 až 20krát nižší než u progesteronu.[46] To je způsobeno farmakokinetické rozdíly mezi těmito dvěma léky, jmenovitě zlepšené biologická dostupnost a metabolická stabilita s dydrogesteronem i jeho další progestogenní aktivitou metabolity.[12] Dydrogesteron se váže a aktivuje obě hlavní látky izoformy PR, PR-A a PR-B, s podobným poměrem selektivity mezi dvěma receptory jako u progesteronu a s nižším účinnost na receptory vzhledem k progesteronu.[44] Hlavní aktivní metabolit dydrogesteronu, 20α-dihydrodydrogesteron (20α-DHD), má také progestogenní aktivitu, ale s výrazně sníženou účinností ve srovnání s dydrogesteronem.[44] Stejně jako u jiných progestogenů je dydrogesteron funkční antiestrogenní účinky v určitých papírové kapesníky, například v endometrium a indukuje sekreční transformace endometria.[6]

Dydrogesteron se významně neváže na androgen, estrogen nebo glukokortikoidový receptor.[45][44] Proto postrádá androgenní nebo antiandrogenní, estrogenní nebo antiestrogenní, a glukokortikoid nebo antiglukokortikoid aktivita.[43][6][44] Podobně jako progesteron se však dydrogesteron váže na mineralokortikoidový receptor a vlastní antimineralokortikoid činnost, ale jen slabě.[6][44] Stejně jako ostatní progestiny, ale na rozdíl od progesteronu, který se tvoří sedativní neurosteroid metabolitů, dydrogesteron není schopen být metabolizován podobným způsobem, a proto není sedativní.[6] Léčba a 20α-DHD ne inhibovat 5α-reduktáza.[44] Bylo zjištěno, že dydrogesteron inhibuje myometrium kontraktilita prostřednictvím nedefinovaného mechanismu nezávislého na receptoru progesteronu in vivo v těhotná krysy a in vitro v člověku tkáň v koncentracích, při kterých progesteron a jiné progestogeny ne.[47]

Atypický progestogenní profil

Díky své progestogenní aktivitě může dydrogesteron produkovat antigonadotropní účinky v dostatečných dávkách u zvířat.[48] Nepotlačuje však sekreci gonadotropiny, luteinizační hormon (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH), nebo inhibovat ovulace při typických klinických dávkách u lidí.[6][13][49] Perorální dávky dydrogesteronu 5 až 40 mg / den ve dnech 5 až 25 cyklu nepotlačují ovulaci (hodnoceno močový pregnandiol a laparotomie ) a jedna studie zjistila, že ovulace přetrvávala i u žen léčených perorální dávkou až 400 mg / den (hodnoceno vizuální kontrolou vaječníky ).[50][13] Podobně an intramuskulární injekce 100 mg dydrogesteronu v mikrokrystalický vodná suspenze první až třetí den cyklu neinterferoval s vývojem ovulačního vzorce spontánních kontrakcí dělohy u žen.[13][51] O problematice inhibice ovulace dydrogesteronem však existuje několik protichůdných studií se zjištěním částečné nebo úplné inhibice ovulace perorálním dydrogesteronem.[13] To zahrnovalo prevenci vrcholů LH a FSH v polovině cyklu a nárůst luteální fáze tělesná teplota a pregnandiol vylučování.[13] Celková shoda mezi výzkumnými pracovníky, založená na souhrnu klinických důkazů, nicméně je, že dydrogesteron neinhibuje ovulaci u žen.[13] Zjevná neschopnost dydrogesteronu zabránit ovulaci je na rozdíl od všech ostatních klinicky používaných progestogenů kromě trojitý kámen, který úzce souvisí s dydrogesteronem.[50][52] Podobně jako trengestone, ale také na rozdíl od všech ostatních klinicky používaných progestogenů nemá dydrogesteron a hypertermické účinek na člověka (tj. nezvyšuje se tělesná teplota ).[6][52][53]

Bylo řečeno, že nedostatečná inhibice ovulace a hypertermický účinek derivátů retroprogesteronu, jako je dydrogesteron, může představovat disociaci periferních a centrální progestogenní aktivita.[54][55] Podobný derivát retroprogesteronu, trengestone, však rovněž neinhibuje ovulaci ani nevyvolává hypertermický účinek, ale spíše má vyvolávající účinek na ovulaci.[52]

Zatímco všechny ostatní hodnocené progestiny jsou spojeny se zvýšeným rizikem rakovina prsu v kombinaci s estrogenem u postmenopauzálních žen není ani perorální progesteron, ani dydrogesteron spojen s významně zvýšeným rizikem rakoviny prsu (i když riziko rakoviny prsu je u dydrogesteronu nevýznamně vyšší).[56][57][58] Podobně, jako orální progesteron, ale na rozdíl od jiných progestinů se nezdá, že by dydrogesteron dále zvyšoval riziko žilní tromboembolismus při použití v kombinaci s perorálním estrogenem.[59][60] Dydrogesteron může také poskytovat horší ochrana endometria ve srovnání s jinými progestiny, jako je medroxyprogesteron-acetát a norethisteron-acetát s výrazně zvýšeným rizikem rakovina endometria v kombinaci s estrogenem s dlouhodobou léčbou (> 5 let).[61][62][63]

Jiná činnost

Dydrogesteron slabě stimuluje proliferace z MCF-7 rakovina prsu buňky in vitro, akce, která je nezávislá na klasických PR a je místo toho zprostředkována prostřednictvím složka membránového receptoru progesteronu-1 (PGRMC1).[64] V tomto testu jsou také aktivní některé další progestiny progesteron jedná neutrálně.[64] Není jasné, zda tato zjištění mohou vysvětlovat různá rizika rakoviny prsu pozorovaná u progesteronu, dydrogesteronu a dalších progestinů, jako je medroxyprogesteron-acetát a norethisteron v klinické studie.[65]

Farmakokinetika

Vstřebávání

Dydrogesteron a jeho hlavní látky metabolit, 20α-DHD, jsou předvídatelné farmakokinetika. Kinetika jednotlivých dávek je lineární v rozmezí perorální dávky 2,5 až 10 mg. Farmakokinetika se nemění při opakovaném podávání až 20 mg dydrogesteronu jednou denně. Dydrogesteron je snadno dostupný vstřebává s ústní podání. The absolutní biologická dostupnost dydrogesteronu je v průměru 28%.[3] Tmax hodnoty se pohybují mezi 0,5 a 2,5 hodinami.[66] Rovnovážný stav je dosaženo po 3 dnech léčby.[39] Hladiny 20α-DHD, které jsou hlavním aktivním metabolitem, také vrcholí přibližně 1,5 hodiny po podání.[39]

Jediný intramuskulární injekce 100 mg dydrogesteronu v mikrokrystalický vodná suspenze bylo zjištěno, že má trvání akce 16 až 38 dnů z hlediska klinického biologický účinek v děloha u žen.[13] To byla konkrétně doba do nástupu krvácení z vysazení u žen léčených estrogenem u žen s amenoreou.[13]

Parenterální potence a trvání progestogenů[A][b]
SloučeninaFormulářDávka pro zvláštní použití (mg)[C]DOA[d]
TFD[E]POICD[F]CICD[G]
Algeston acetofenidSolný olej-–75–15014–32 d
Gestonoron kaproátSolný olej25–50––8–13 d
Hydroxyprogest. acetát[h]Vod. susp.350––9–16 d
Hydroxyprogest. kaproátSolný olej250–500[i]–250–5005–21 d
Medroxyprog. acetátVod. susp.50–1001502514–50 + d
Megestrol-acetátVod. susp.-–25> 14 d
Norethisteron enanthateSolný olej100–2002005011–52 d
ProgesteronSolný olej200[i]––2–6 d
Vod. soln.?––1–2 d
Vod. susp.50–200––7-14 d
Poznámky a zdroje:
  1. ^ Zdroje: [67][68][69][70][71][72][73][74][75][76][77][78][79][80][81][82][83][84][85][86]
  2. ^ Vše dané intramuskulární nebo subkutánní injekce.
  3. ^ Produkce progesteronu během EU luteální fáze je ~ 25 (15–50) mg / den. The OID OHPC je 250 až 500 mg / měsíc.
  4. ^ Doba trvání akce ve dnech.
  5. ^ Obvykle se podává po dobu 14 dnů.
  6. ^ Obvykle se dávkuje každé dva až tři měsíce.
  7. ^ Obvykle dávkováno jednou měsíčně.
  8. ^ Nikdy nebyl uveden na trh nebo schválen touto cestou.
  9. ^ A b V rozdělených dávkách (2 × 125 nebo 250 mg pro OHPC, 10 × 20 mg pro P4).

Rozdělení

The vazba na plazmatické bílkoviny dydrogesteronu a 20α-DHD nejsou známy. Na základě vazby jiných progestinů na plazmatické bílkoviny jsou však pravděpodobně vázány albumin a ne globulin vázající pohlavní hormony nebo globulin vázající kortikosteroidy.[5][6]

Metabolismus

The metabolismus dydrogesteronu se vyskytuje v játra.[87] Je prakticky úplně metabolizován.[87] Primární metabolická cesta je hydrogenace z 20keto skupina hlavně tím AKR1C1 a v menší míře AKR1C3, což má za následek 20α-DHD. Tento aktivní metabolit je progestogenem podobně jako dydrogesteron, i když s mnohem nižší účinností.[7] Při perorálním podání dydrogesteronu jsou cirkulující hladiny 20α-DHD podstatně vyšší než hladiny dydrogesteronu.[44] Poměry 20α-DHD k dydrogesteronu z hlediska vrchol úrovně a plocha pod křivkou Bylo zjištěno, že hladiny (AUC) jsou 25: 1, respektive 40: 1.[44] Z těchto důvodů může navzdory nižší relativní progestogenní účinnosti 20α-DHD působit dydrogesteron jako proléčivo tohoto metabolitu.[44]

Metabolismus dydrogesteronu se liší od progesteronu.[13] Zatímco hlavní metabolit progesteronu je pregnandiol nelze v derivátu detekovat odpovídající derivát dydrogesteronu, retropregnandiol moč při perorálním podání dydrogesteronu.[13] Všechny metabolity dydrogesteronu si zachovávají strukturu 4,6-dien-3-onu a jsou metabolicky stabilní. Jako takový, podobně jako progesteron, dydrogesteron nepodstupuje aromatizace.

Zlý eliminační poločasy dydrogesteronu a 20α-DHD jsou v rozmezí 5 až 7 hodin, respektive 14 až 17 hodin.[8]

Vylučování

Dydrogesteron a jeho metabolity jsou vylučován převážně v moč. Celková clearance plazmy je rychlostí 6,4 l / min. Během 72 hodin je vylučování prakticky kompletní. 20α-DHD je převážně přítomen v moči jako konjugát kyselina glukuronová. Přibližně 85% perorální dávky je úspěšně odstraněno z těla do 24 hodin. Přibližně 90% vylučovaného materiálu je 20α-DHD.[13]

Smíšený

The farmakokinetika dydrogesteronu byly přezkoumány.[6][88]

Chemie

Viz také: Retroprogesteron a Seznam progestogenů § Deriváty retroprogesteronu
3D schematické znázornění chemických struktur progesteronu (nahoře) a dydrogesteronu (dole), znázorňující prostorovou konfiguraci retrosteroidů dydrogesteronu.[6][43]

Dydrogesteron, také známý jako 6-dehydro-9β, 10α-progesteron nebo jako 9β, 10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion, je syntetický těhotná steroid a a derivát z progesteron a retroprogesteron (9β, 10α-progesteron).[1][2] Deriváty retroprogesteronu, jako je dydrogesteron, jsou analogy progesteronu, ve kterém vodík atom na 9. uhlíku byl přepnut z polohy α (pod rovinou) do polohy β (nad rovinou) a methylová skupina na 10. uhlíku byl přepnut z polohy β do polohy α.[52] Tato obrácená konfigurace dydrogesteronu vede k „ohnuté“ prostorové geometrii, ve které je rovina prstenců A a B orientována pod úhlem 60 ° pod prsteny C a D.[6] Dydrogesteron má také další dvojná vazba mezi pozicemi C6 a C7 (konfigurace 4,6-dien-3-one).[1][2] Zatímco jeho chemická struktura je blízká struktuře progesteronu, tyto změny vedou k tomu, že dydrogesteron má mimo jiné ve srovnání s progesteronem zlepšenou orální aktivitu a metabolickou stabilitu.[6][43]

Analogy

Mezi další deriváty retroprogesteronu a analogy dydrogesteronu patří trojitý kámen (1,6-didehydro-6-chlororetroprogesteron) a Ro 6-3129 (16α-ethylthio-6-dehydroretroprogesteron).[1][2]

Syntéza

Dydrogesteron se syntetizuje a vyrábí působením progesteronu ultrafialové světlo vystavení.[43]

Chemické syntézy dydrogesteronu.[88]

Dějiny

Dydrogesteron je progestin, který byl poprvé syntetizován společností Duphar v padesátých letech minulého století a na trh byl poprvé uveden v roce 1961. Je jedinečný a je jediným retrosteroidem, který je komerčně dostupný, a jeho molekulární struktura úzce souvisí s přirozeným progesteronem,[12] ale má lepší orální biologická dostupnost. Odhaduje se, že v období od roku 1977 do roku 2005[89] přibližně 38 milionů žen bylo léčeno dydrogesteronem a tak plody byli vystaveni dydrogesteronu in utero u více než 10 milionů těhotenství. Byl schválen ve více než 100 zemích po celém světě. Je komerčně prodáván pod značkou Duphaston a vyráběn společností Abbott po převzetí Solvay Pharmaceuticals. Dydrogesteron byl poprvé představen společností Duphar jako Duphaston v EU Spojené království v roce 1961.[14] Následně byl představen v Spojené státy jako Duphaston a Gynorest v letech 1962 a 1968.[14] Duphaston byl odstraněn z trhu Spojených států v roce 1979,[90] a Gynorest již také není k dispozici ve Spojených státech.[91]

Společnost a kultura

Obecné názvy

Dydrogesteron je druhové jméno drogy a její HOSPODA, USAN, a ZÁKAZ, zatímco dydrogestéron je jeho DCF a didrogesteron je jeho DCIT.[1][2][14][92] To bylo také původně známé jako isopregnenon.[1][2][14][92] Dydrogesteron byl také označován jako retroprogesteron, ale nemělo by být zaměňováno s retroprogesteron.[93]

Názvy značek

Dydrogesteron je prodáván hlavně pod značkami Duphaston (samotný) a Femoston (v kombinaci s estradiol ).[92][2] Rovněž je nebo byl prodáván samostatně pod značkami Dabroston, Dufaston, Duvaron, Gestatron, Gynorest, Prodel, Retrone a Terolut a v kombinaci s estradiolem pod značkami Climaston, Femaston a Femphascyl.[92][2][1][14]

Dostupnost

Dydrogesteron je široce dostupný po celém světě.[92][2] Je uváděn na trh v EU Spojené království, Irsko, Jižní Afrika, a Austrálie, ale ne v Spojené státy, Kanada nebo Nový Zéland.[92][2] Lék byl dříve k dispozici ve Spojených státech,[14] ale od té doby byla v této zemi ukončena.[15] Dydrogesteron je také k dispozici jinde v Evropa, stejně jako v Centrální a Jižní Amerika, Asie, a Severní Afrika.[92][2]

Reference

Reference

  1. ^ A b C d E F G Elks J (14. listopadu 2014). Slovník léčiv: Chemická data: Chemická data, struktury a bibliografie. Springer. 474–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  2. ^ A b C d E F G h i j k l Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. Leden 2000. str. 378–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  3. ^ A b "Femoston 2 / 10mg potahované tablety". drugs.ie Irsko.
  4. ^ Schindler, Adolf E. (2015). "Farmakologie progestogenů". Progestogeny v porodnictví a gynekologii. str. 33–40. doi:10.1007/978-3-319-14385-9_2. ISBN  978-3-319-14384-2.
  5. ^ A b Howard J.A. Carp, MB, BS, FRCOG (9. dubna 2015). Progestogeny v porodnictví a gynekologii. Springer. 33, 38. ISBN  978-3-319-14385-9.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q Kuhl H (srpen 2005). "Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podávání". Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  7. ^ A b C Beranič N, Gobec S, Rižner TL (květen 2011). „Progestiny jako inhibitory lidské 20-ketosteroid reduktázy, AKR1C1 a AKR1C3“. Chemicko-biologické interakce. 191 (1–3): 227–33. doi:10.1016 / j.cbi.2010.12.012. PMID  21182831.
  8. ^ A b C Bińkowska M, Woroń J (červen 2015). "Progestogeny v menopauzální hormonální terapii". Przeglad Menopauzalny = Menopause Review. 14 (2): 134–43. doi:10.5114 / pm.2015.52154. PMC  4498031. PMID  26327902.
  9. ^ Olbrich M, Weigl K, Kahler E, Mihara K (říjen 2016). „Metabolismus dydrogesteronu v lidských játrech aldo-keto reduktázami a enzymy cytochromu P450“. Xenobiotica; Osud cizích sloučenin v biologických systémech. 46 (10): 868–74. doi:10.3109/00498254.2015.1134852. PMID  26796435. S2CID  22311056.
  10. ^ A b Daniel R. Mishell; Thomas H. Kirschbaum; C. Paul Morrow (květen 1990). 1990 Ročenka porodnictví a gynekologie. Year Book Medical. ISBN  9780815160120.
  11. ^ A b „Dydrogesteron / Estradiol (generické tablety Femoston 1 / 10mg)“. National Health Service (Anglie).
  12. ^ A b C d Schindler AE (prosinec 2009). „Gestační účinky dydrogesteronu in vitro, in vivo a na lidské endometrium“. Maturitas. 65 Suppl 1: S3-11. doi:10.1016 / j.maturitas.2009.10.011. PMID  19969432.
  13. ^ A b C d E F G h i j k l Tausk MA (1972). „Farmakologie endokrinního systému a souvisejících léků: progesteron, progestageny a léky proti neplodnosti“. International Encyclopaedia of Pharmacology and Therapeutics. 48: 19, 220, 278, 285, 481.
  14. ^ A b C d E F G h i Nakladatelství William Andrew (22. října 2013). Farmaceutická výrobní encyklopedie, 3. vydání. Elsevier. 1411–. ISBN  978-0-8155-1856-3.
  15. ^ A b Peter Manu (28. července 2000). Farmakoterapie běžných funkčních syndromů: Pokyny založené na důkazech pro praxi primární péče. CRC Press. str. 235–. ISBN  978-0-7890-0588-5. Droga není ve Spojených státech k dispozici pro klinické použití.
  16. ^ Coelingh Bennink HJ, Boerrigter PJ (listopad 2003). „Použití dydrogesteronu jako progestogenu pro perorální antikoncepci“. Steroidy. 68 (10–13): 927–9. doi:10.1016 / j.steroids.2003.07.006. PMID  14667985. S2CID  37470083.
  17. ^ Balasch J, Vanrell JA, Márquez M, Burzaco I, González-Merlo J (červen 1982). „Dehydrogesteron versus vaginální progesteron při léčbě deficitu luteální fáze endometria“. Plodnost a sterilita. 37 (6): 751–4. doi:10.1016 / S0015-0282 (16) 46333-8. PMID  7084497.
  18. ^ "Dydrogesteron versus intravaginální progesteron v luteální fázi". ClinicalTrials.gov.
  19. ^ Pandian RU (prosinec 2009). „Dydrogesteron v hrozícím potratu: malajská zkušenost“. Maturitas. 65 Suppl 1 (1): S47-50. doi:10.1016 / j.maturitas.2009.11.016. PMID  20005647.
  20. ^ A b Carp H (červen 2015). "Systematický přehled dydrogesteronu pro léčbu opakovaného potratu". Gynekologická endokrinologie. 31 (6): 422–30. doi:10.3109/09513590.2015.1006618. PMID  25765519. S2CID  20795534.
  21. ^ Tabaste JL, Servaud M, Steiner E, Dabir P, Bene B, Pouzet M (leden 1984). „[Působení dydrogesteronu při postpubertálních poruchách menstruace]“. Revue Française de Gynécologie et d'Obstétrique. 79 (1): 19–20, 23–5. PMID  6531584.
  22. ^ A b Dennerstein L, Morse C, Gotts G, Brown J, Smith M, Oats J, Burrows G (1986). "Léčba premenstruačního syndromu. Dvojitě zaslepená studie s dydrogesteronem." Journal of afektivní poruchy. 11 (3): 199–205. doi:10.1016/0165-0327(86)90070-4. PMID  2951407.
  23. ^ Johnston WI (leden 1976). "Dydrogesteron a endometrióza". British Journal of Obstetrics and Gynecology. 83 (1): 77–80. doi:10.1111 / j.1471-0528.1976.tb00734.x. PMID  1252380. S2CID  72008984.
  24. ^ „Substituční léčba hormony dydrogesteron / estradiol“. národní zdravotní služba.
  25. ^ A b Trivedi P, Selvaraj K, Mahapatra PD, Srivastava S, Malik S (říjen 2007). „Efektivní postlaparoskopická léčba endometriózy dydrogesteronem“. Gynekologická endokrinologie. 23 Suppl 1 (Suppl 1): 73–6. doi:10.1080/09513590701669583. PMID  17943543. S2CID  23436064.
  26. ^ Panay N, Pritsch M, Alt J (listopad 2007). „Cyklický dydrogesteron u sekundární amenorey: výsledky dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studie“. Gynekologická endokrinologie. 23 (11): 611–8. doi:10.1080/09513590701582554. PMID  17891596. S2CID  25402423.
  27. ^ Schweppe KW (prosinec 2009). „Místo dydrogesteronu v léčbě endometriózy a adenomyózy“. Maturitas. 65 Suppl 1 (Suppl 1): S23-7. doi:10.1016 / j.maturitas.2009.11.011. PMID  19945806.
  28. ^ Winkler UH, Schindler AE, Brinkmann USA, Ebert C, Oberhoff C (prosinec 2001). „Cyklická léčba progestinem pro zvládnutí mastopatie a mastodynie“. Gynekologická endokrinologie. 15 Sup 6: 37–43. doi:10,1080 / gye.15.s6.37.43. PMID  12227885. S2CID  27589741.
  29. ^ Tomic V, Tomic J, Klaic DZ, Kasum M, Kuna K (březen 2015). „Perorální dydrogesteron versus vaginální progesteronový gel v luteální fázi: randomizovaná kontrolovaná studie“. Evropský žurnál porodnictví, gynekologie a reprodukční biologie. 186 (1): 49–53. doi:10.1016 / j.ejogrb.2014.11.002. PMID  25622239.
  30. ^ Barbosa MW, Valadares NP, Barbosa AC, Amaral AS, Iglesias JR, Nastri CO a kol. (Červen 2018). „Perorální tobolky dydrogesteronu vs. vaginálního progesteronu pro podporu luteální fáze u žen podstupujících embryonální transfer: systematický přehled a metaanalýza“. Asistovaná reprodukce JBRA. 22 (2): 148–156. doi:10.5935/1518-0557.20180018. PMC  5982562. PMID  29488367.
  31. ^ Griesinger G, Blockeel C, Sukhikh GT, Patki A, Dhorepatil B, Yang DZ a kol. (Prosinec 2018). „Perorální dydrogesteron versus intravaginální mikronizovaný progesteronový gel pro podporu luteální fáze u IVF: randomizovaná klinická studie“. Lidská reprodukce. 33 (12): 2212–2221. doi:10.1093 / humrep / dey306. PMC  6238366. PMID  30304457.
  32. ^ Carp H (prosinec 2012). „Systematický přehled dydrogesteronu pro léčbu hrozícího potratu“. Gynekologická endokrinologie. 28 (12): 983–90. doi:10.3109/09513590.2012.702875. PMC  3518297. PMID  22794306.
  33. ^ Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, Archer DF, Boyd N, Braunstein GD a kol. (Červenec 2010). „Postmenopauzální hormonální terapie: vědecké prohlášení endokrinní společnosti“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 95 (7 Suppl 1): s1 – s66. doi:10.1210 / jc.2009-2509. PMC  6287288. PMID  20566620.
  34. ^ Mueck AO, Seeger H, Bühling KJ (prosinec 2009). "Použití dydrogesteronu v hormonální substituční terapii". Maturitas. 65 Suppl 1: S51-60. doi:10.1016 / j.maturitas.2009.09.013. PMID  19836909.
  35. ^ Muller (19. června 1998). Evropský registr drog: Evropské registrace drog, čtvrté vydání. CRC Press. 407–. ISBN  978-3-7692-2114-5.
  36. ^ Tan Thiam Chye; Tan Kim Teng; Tay Eng Hseon (27. května 2014). Příručka Praktické porodnictví a gynekologie pro klinické lékaře O & g a praktické lékaře (2. vyd.). World Scientific. 704–. ISBN  978-981-4522-96-0.
  37. ^ "Femoston". NetDoctor.co.uk.
  38. ^ „Otázky a odpovědi ohledně zkoušek postmenopauzální hormonální terapie WHI“. Iniciativa pro zdraví žen.
  39. ^ A b C d E "Duphaston 10mg potahované tablety". drugs.ie Irsko.
  40. ^ „DYDROGESTERONE“. United States National Library of Medicine.
  41. ^ "Dydrogesteron". DrugBank.
  42. ^ Reerink EH, Scholer HF, Westerhof P, Querido A, Kassenaar AA, Diczfalusy E, Tillinger KC (duben 1960). "Nová třída hormonálně aktivních steroidů". Příroda. 186 (4719): 168–9. doi:10.1038 / 186168a0. PMID  14436886. S2CID  4189900.
  43. ^ A b C d E Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, Thijssen JH (prosinec 2003). "Klasifikace a farmakologie progestinů". Maturitas. 46 Suppl 1: S7 – S16. doi:10.1016 / j.maturitas.2003.09.014. PMID  14670641.
  44. ^ A b C d E F G h i j Rižner TL, Brožič P, Doucette C, Turek-Etienne T, Müller-Vieira U, Sonneveld E a kol. (Květen 2011). "Selektivita a účinnost retroprogesteronu dydrogesteronu in vitro". Steroidy. 76 (6): 607–15. doi:10.1016 / j.steroids.2011.02.043. PMID  21376746. S2CID  31609405.
  45. ^ A b Cabeza M, Heuze Y, Sánchez A, Garrido M, Bratoeff E (únor 2015). "Nedávný pokrok ve struktuře progestinů a jejich vazbě na receptory progesteronu". Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 30 (1): 152–9. doi:10.3109/14756366.2014.895719. PMID  24666307. S2CID  10050607.
  46. ^ Colombo D, Ferraboschi P, Prestileo P, Toma L (leden 2006). „Srovnávací studie molekulárního modelování dydrogesteronu s jinými gestageny prostřednictvím teoretických výpočtů a nukleární magnetické rezonanční spektroskopie“. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 98 (1): 56–62. doi:10.1016 / j.jsbmb.2005.07.009. PMID  16216490. S2CID  35936384.
  47. ^ Yasuda K, Sumi GI, Murata H, Kida N, Kido T, Okada H (srpen 2018). „Steroidní hormon dydrogesteron inhibuje kontrakci myometria nezávisle na dráze receptoru progesteron / progesteron“. Humanitní vědy. 207: 508–515. doi:10.1016 / j.lfs.2018.07.004. PMID  29981319. S2CID  51602442.
  48. ^ Boris A, Stevenson RH, Trmal T (leden 1966). "Některé studie endokrinních vlastností dydrogesteronu". Steroidy. 7 (1): 1–10. doi:10.1016 / 0039-128X (66) 90131-0. PMID  5920860.
  49. ^ Suneeta Mittal (12. července 2013). Hrozící potrat - ECAB. Elsevier Health Sciences. str. 42–. ISBN  978-81-312-3233-0.
  50. ^ A b Endrikat J, Gerlinger C, Richard S, Rosenbaum P, Düsterberg B (prosinec 2011). „Dávky progestinů s inhibicí ovulace: systematický přehled dostupné literatury a celosvětově prodávaných přípravků“. Antikoncepce. 84 (6): 549–57. doi:10.1016 / j. Antikoncepce.2011.04.009. PMID  22078182.
  51. ^ Eskes, T.K.A.B .; Hein, P.R .; Stolte, L.A.M .; Kars-Villanueva, E.B .; Crone, A .; Braaksma, J.T .; Janssens, J. (1970). "Vliv dydrogesteronu na aktivitu netěhotné lidské dělohy". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 106 (8): 1235–1241. doi:10.1016/0002-9378(70)90524-7. ISSN  0002-9378. PMID  5437816.
  52. ^ A b C d J. Horský; J. Presl (6. prosince 2012). Funkce vaječníků a její poruchy: diagnostika a terapie. Springer Science & Business Media. 329–330. ISBN  978-94-009-8195-9.
  53. ^ Taubert HD (1978). "Luteální fázová nedostatečnost". Ženská neplodnost. Přispějte Gynecol Obstet. Příspěvky do gynekologie a porodnictví. 4. str. 78–113. doi:10.1159/000401245. ISBN  978-3-8055-2791-0. PMID  679688. Obr. 17. Nedostatek hypertermického účinku derivátu retroprogesteronu (Trengestone).
  54. ^ M. R. Henzl (1978). "Přírodní a syntetické ženské pohlavní hormony". V S.S.C. Yen; R.B.Jaffe (eds.). Reprodukční endokrinologie: fyziologie, patofyziologie a klinické řízení. W.B. Saunders Co. str. 421–468. ISBN  978-0721696256.
  55. ^ Lauritzen, Christian (1988). „Natürliche und Synthetische Sexualhormone - Biologische Grundlagen und Behandlungsprinzipien“ [Přírodní a syntetické sexuální hormony - biologický základ a zásady lékařské léčby]. In Hermann P. G. Schneider; Christian Lauritzen; Eberhard Nieschlag (eds.). Grundlagen und Klinik der Menschlichen Fortpflanzung [Nadace a klinika lidské reprodukce] (v němčině). Walter de Gruyter. str. 229–306. ISBN  978-3110109689. OCLC  35483492.
  56. ^ Yang Z, Hu Y, Zhang J, Xu L, Zeng R, Kang D (únor 2017). „Terapie estradiolem a riziko rakoviny prsu u perimenopauzálních a postmenopauzálních žen: systematický přehled a metaanalýza“. Gynekologická endokrinologie. 33 (2): 87–92. doi:10.1080/09513590.2016.1248932. PMID  27898258. S2CID  205631264.
  57. ^ Sturdee DW (srpen 2013). „Jsou progestiny skutečně nezbytné jako součást kombinovaného režimu HRT?“ (PDF). Klimakterický. 16 Suppl 1: 79–84. doi:10.3109/13697137.2013.803311. PMID  23651281. S2CID  21894200.
  58. ^ Gompel A, Plu-Bureau G (srpen 2018). "Progesteron, progestiny a prsa v léčbě menopauzy". Klimakterický. 21 (4): 326–332. doi:10.1080/13697137.2018.1476483. PMID  29852797. S2CID  46922084.
  59. ^ Stevenson JC, Panay N, Pexman-Fieth C (září 2013). „Perorální kombinovaná léčba estradiolem a dydrogesteronem u postmenopauzálních žen: přehled účinnosti a bezpečnosti“. Maturitas. 76 (1): 10–21. doi:10.1016 / j.maturitas.2013.05.018. PMID  23835005. Dydrogesteron nezvýšil riziko VTE spojené s perorálním estrogenem (poměr šancí (OR) 0,9, 95% CI 0,4–2,3). Bylo zjištěno, že další progestogeny (OR 3,9, 95% CI 1,5–10,0) dále zvyšují riziko VTE spojené s perorálním estrogenem (OR 4,2, 95% CI 1,5–11,6).
  60. ^ Schneider C, Jick SS, Meier CR (říjen 2009). „Riziko kardiovaskulárních důsledků u uživatelů estradiolu / dydrogesteronu nebo jiných přípravků HRT“. Klimakterický. 12 (5): 445–53. doi:10.1080/13697130902780853. PMID  19565370. S2CID  45890629. Upravené relativní riziko vzniku VTE mělo tendenci být nižší pro uživatele E / D (OR 0,84; 95% CI 0,37–1,92) než pro uživatele jiných HRT (OR 1,42; 95% CI 1,10–1,82), ve srovnání s uživatelů.
  61. ^ Předchozí JC (prosinec 2015). „Progesteron nebo progestin jako menopauzální hormonální terapie vaječníků: nedávné fyziologické klinické důkazy“. Současný názor v endokrinologii, cukrovce a obezitě. 22 (6): 495–501. doi:10.1097 / MED.0000000000000205. PMID  26512775. S2CID  24335817.
  62. ^ Sayegh, Raja; Awwad, Johnny T. (2017). „Pět desetiletí výzkumu hormonální terapie: Dlouhá, krátká a neprůkazná“. Základy řízení menopauzy. s. 13–43. doi:10.1007/978-3-319-42451-4_2. ISBN  978-3-319-42449-1.
  63. ^ Jaakkola S, Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O (prosinec 2009). „Rakovina endometria u postmenopauzálních žen užívajících léčbu estradiol-progestinem“. porodnictví a gynekologie. 114 (6): 1197–204. doi:10.1097 / AOG.0b013e3181bea950. PMID  19935019. S2CID  39847270.
  64. ^ A b Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H a kol. (Říjen 2013). "Možná role PGRMC1 ve vývoji rakoviny prsu". Klimakterický. 16 (5): 509–13. doi:10.3109/13697137.2013.800038. PMID  23758160. S2CID  29808177.
  65. ^ Trabert B, Sherman ME, Kannan N, Stanczyk FZ (duben 2020). „Progesteron a rakovina prsu“. Endokrinní hodnocení. 41 (2): 320–344. doi:10.1210 / endrev / bnz001. PMC  7156851. PMID  31512725.
  66. ^ „Duphaston předepisuje informace“ (PDF). Ministerstvo zdravotnictví (Izrael).
  67. ^ Knörr K, Beller FK, Lauritzen C (17. dubna 2013). Lehrbuch der Gynäkologie. Springer-Verlag. 214–. ISBN  978-3-662-00942-0.
  68. ^ Knörr K, Knörr-Gärtner H, Beller FK, Lauritzen C (8. března 2013). Geburtshilfe und Gynäkologie: Physiologie und Pathologie der Reproduktion. Springer-Verlag. str. 583–. ISBN  978-3-642-95583-9.
  69. ^ A. Labhart (6. prosince 2012). Klinická endokrinologie: teorie a praxe. Springer Science & Business Media. str. 554–. ISBN  978-3-642-96158-8.
  70. ^ Horský J, Presl J (1981). "Hormonální léčba poruch menstruačního cyklu". In Horsky J, Presl K (eds.). Funkce vaječníků a její poruchy: diagnostika a terapie. Springer Science & Business Media. 309–332. doi:10.1007/978-94-009-8195-9_11. ISBN  978-94-009-8195-9.
  71. ^ Joachim Ufer (1969). Principy a praxe hormonální terapie v gynekologii a porodnictví. de Gruyter. str. 49. 17α-Hydroxyprogesteron kaproát je depotní progestogen, který je zcela bez vedlejších účinků. Dávka potřebná k vyvolání sekrečních změn v aktivovaném endometriu je přibližně 250 mg. na menstruační cyklus.
  72. ^ Willibald Pschyrembel (1968). Praktische Gynäkologie: für Studierende und Ärzte. Walter de Gruyter. 598, 601. ISBN  978-3-11-150424-7.
  73. ^ Ferin J (září 1972). "Účinky, doba působení a metabolismus u člověka". In Tausk M (ed.). Farmakologie endokrinního systému a příbuzných léčiv: Progesteron, progestagena a látky proti neplodnosti. II. Pergamon Press. s. 13–24. ISBN  978-0080168128. OCLC  278011135.
  74. ^ Henzl MR, Edwards JA (10. listopadu 1999). „Farmakologie progestinů: deriváty 17α-hydroxyprogesteronu a progestiny první a druhé generace“. In Sitruk-Ware R, Mishell DR (eds.). Progestiny a antiprogestiny v klinické praxi. Taylor & Francis. 101–132. ISBN  978-0-8247-8291-7.
  75. ^ Janet Brotherton (1976). Farmakologie pohlavních hormonů. Akademický tisk. str. 114. ISBN  978-0-12-137250-7.
  76. ^ Sang GW (duben 1994). „Farmakodynamické účinky kombinovaných injekčních kontraceptiv jednou měsíčně“. Antikoncepce. 49 (4): 361–85. doi:10.1016/0010-7824(94)90033-7. PMID  8013220.
  77. ^ Toppozada MK (duben 1994). "Existující kombinovaná injekční antikoncepce jednou za měsíc". Antikoncepce. 49 (4): 293–301. doi:10.1016/0010-7824(94)90029-9. PMID  8013216.
  78. ^ Bagade O, Pawar V, Patel R, Patel B, Awasarkar V, Diwate S (2014). „Zvyšující se používání dlouhodobě působící reverzibilní antikoncepce: bezpečná, spolehlivá a nákladově efektivní antikoncepce“ (PDF). Svět J Pharm Pharm Sci. 3 (10): 364–392. ISSN  2278-4357. Archivovány od originál (PDF) dne 10. 8. 2017. Citováno 2016-08-24.
  79. ^ Goebelsmann U (1986). "Farmakokinetika antikoncepčních steroidů u lidí". V Gregoire AT, Blye RP (eds.). Antikoncepční steroidy: farmakologie a bezpečnost. Springer Science & Business Media. str. 67–111. doi:10.1007/978-1-4613-2241-2_4. ISBN  978-1-4613-2241-2.
  80. ^ Becker H, Düsterberg B, Klosterhalfen H (1980). „[Biologická dostupnost cyproteron-acetátu po orální a intramuskulární aplikaci u mužů (autorský překlad)]“ [Biologická dostupnost cyproteron-acetátu po orální a intramuskulární aplikaci u mužů]. Urologia Internationalis. 35 (6): 381–5. doi:10.1159/000280353. PMID  6452729.
  81. ^ Moltz L, Haase F, Schwartz U, Hammerstein J (květen 1983). „[Léčba virilizovaných žen intramuskulárním podáním cyproteron-acetátu]“ [Účinnost intramuskulárně aplikovaného cyproteron-acetátu při hyperandrogenismu]. Geburtshilfe Und Frauenheilkunde. 43 (5): 281–7. doi:10.1055 / s-2008-1036893. PMID  6223851.
  82. ^ Wright JC, Burgess DJ (29. ledna 2012). Dlouhodobě působící injekce a implantáty. Springer Science & Business Media. str. 114–. ISBN  978-1-4614-0554-2.
  83. ^ Chu YH, Li Q, Zhao ZF (duben 1986). „Farmakokinetika megestrol-acetátu u žen, které dostávají IM injekci dlouhodobě působící injekční antikoncepce estradiol-megestrol“. Čínský žurnál klinické farmakologie. Výsledky ukázaly, že po injekci rychle vzrostla koncentrace MA v plazmě. Mezitím byla maximální hladina MA v plazmě 3. den, u všech subjektů existoval lineární vztah mezi logaritmem koncentrace MA v plazmě a časem (den), eliminační poločas t1 / 2β = 14,35 ± 9,1 dne.
  84. ^ Runnebaum BC, Rabe T, Kiesel L (6. prosince 2012). Ženská antikoncepce: aktualizace a trendy. Springer Science & Business Media. str. 429–. ISBN  978-3-642-73790-9.
  85. ^ Artini PG, Genazzani AR, Petraglia F (11. prosince 2001). Pokroky v gynekologické endokrinologii. CRC Press. str. 105–. ISBN  978-1-84214-071-0.
  86. ^ King TL, Brucker MC, Kriebs JM, Fahey JO (21. října 2013). Varneyova porodní asistentka. Vydavatelé Jones & Bartlett. str. 495–. ISBN  978-1-284-02542-2.
  87. ^ A b Carp HJ (2015). "Opakovaná ztráta těhotenství. Příčiny, kontroverze a léčba". Druhé vydání.
  88. ^ A b Die Gestagene. Springer-Verlag. 27. listopadu 2013. s. 10–, 275–276. ISBN  978-3-642-99941-3.
  89. ^ Queisser-Luft A (červen 2009). „Užívání dydrogesteronu během těhotenství: přehled vrozených vad hlášených od roku 1977“. Raný vývoj člověka. 85 (6): 375–7. doi:10.1016 / j.earlhumdev.2008.12.016. PMID  19193503.
  90. ^ Warren Freedman (1986). Odpovědnost za mezinárodní produkty. Vydavatelé knih o právu Kluwer. ISBN  978-0-930273-10-1. Duphaston byl odstraněn z trhu v roce 1979 nebo asi dva roky poté, co FDA požadovala, aby žalovaný umístil na výrobek varování.
  91. ^ „Léky schválené FDA“. US Food & Drug Administration.
  92. ^ A b C d E F G https://www.drugs.com/international/dydrogesterone.html
  93. ^ Gunther Göretzlehner; Christian Lauritzen; Thomas Römer; Winfried Rossmanith (1. ledna 2012). Praktische Hormontherapie in der Gynäkologie. Walter de Gruyter. str. 148–. ISBN  978-3-11-024568-4.

Další čtení