FOXA2 - FOXA2

FOXA2
Identifikátory
AliasyFOXA2, HNF3B, TCF3B, skříň vidlice A2, HNF-3-beta
Externí IDOMIM: 600288 MGI: 1347476 HomoloGene: 7762 Genové karty: FOXA2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 20 (lidský)
Chr.Chromozom 20 (lidský)[1]
Chromozom 20 (lidský)
Genomické umístění pro FOXA2
Genomické umístění pro FOXA2
Kapela20p11.21Start22,581,005 bp[1]
Konec22,585,455 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3170

15376

Ensembl

ENSG00000125798

ENSMUSG00000037025

UniProt

Q9Y261

P35583

RefSeq (mRNA)

NM_021784
NM_153675

NM_001291065
NM_001291067
NM_010446

RefSeq (protein)

NP_068556
NP_710141

NP_001277994
NP_001277996
NP_034576

Místo (UCSC)Chr 20: 22,58 - 22,59 MbChr 2: 148,04 - 148,05 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Forkhead box protein A2 (FOXA2), známý také jako hepatocytární jaderný faktor 3-beta (HNF-3B), je transkripční faktor, který hraje důležitou roli během vývoje, ve zralých tkáních, a je-li dysregulován nebo mutován, také u rakoviny.[5]

Struktura

FOXA2 patří do podrodiny transkripčních faktorů boxu Forkhead (FOX), dalšími členy jsou FOXA1 a FOXA3. Tato podrodina savčích proteinů FOX byla poprvé identifikována kvůli jejich schopnosti vázat DNA v jaderných extraktech krysích jater. Proteiny proto byly původně pojmenovány hepatocytární jaderný faktor 3 alfa, beta a gama.[6] Tyto transkripční faktory obsahují doménu forkhead (také známou jako doména s křídlovou šroubovice) ohraničenou sekvencemi nezbytnými pro nukleární lokalizaci [7] Jejich N- a C-konce jsou také konzervované a slouží jako transaktivační domény.[8][9]

Funkce

Transkripční faktory FOXA mají „průkopnickou“ vlastnost, tj. Mohou se přímo vázat na kondenzovaný chromatin.[5] Tato vlastnost byla pozorována u obou in vitro a in vivokde transkripční faktory FOXA mohou vázat cílové sekvence DNA vázané na nukleosomy.[10][11] Průkopnická vlastnost je dána vysoce konzervovanou doménou vázající DNA faktorů, která je strukturálně podobná spojovacím histonům H1 a H5 [12][13] Tato funkce umožňuje FOXA2 přístup k uzavřenému chromatinu a vytěsnění histonů linkeru. Tímto způsobem FOXA2 podporuje lokální otevírání chromatinu, umožňuje nábor alternativních histonů a usnadňuje následnou vazbu dalších transkripčních faktorů.[10][14][15] FOXA2 tedy mají důležitou roli ve specifikaci buněčného typu tím, že podporují dostupnost chromatinu pro vazbu faktorů specifických pro rod nebo tkáň [16] Faktory FOXA také usnadňují udržování buněčné identity záložkou genů specifických pro daný buněčný typ, takže tyto geny lze po cytokinéze rychle znovu aktivovat.[17] Jedním příkladem je, že ektopická exprese FOXA2 společně s HNF4A vede k transdiferenciaci fibroblastů na buňky podobné hepatocytům.[18]


V souladu se svou rolí průkopnického transkripčního faktoru se FOXA2 projevuje v časném vývoji a je nezbytný pro vývoj a homeostázu různých typů buněk a tkání. U myší se exprese Foxa2 objevuje v primitivním pruhu a uzlu v embryonální den (E) 6,5 a v mezodermu a definitivní endoderm na E7.5.[19][20] Jeho exprese je následně udržována v tkáních získaných z endodermu, včetně slinivky břišní, jater, prostaty, štítné žlázy a plic, po celou dobu vývoje a ve zralých tkáních.[7] Foxa2 je navíc vyjádřena v ektoderm -odvozené nervové tkáně.[21] Foxa2 knockout je embryonálně smrtelný pro myši, které umírají mezi E10 a E11 a vykazují defekty ve všech třech zárodečných vrstvách.[22][23] Myši s heterozygotností pro Foxa2 knockout jsou životaschopné a při stárnutí vykazují fenotyp podobný Parkinsonově chorobě.[24] Podmíněné knockoutové studie ukazují, že Foxa2 je důležitý pro tvorbu pankreatických ostrůvků a zrání alfa a beta buněk, což je nezbytné pro homeostázu glukózy.[25][26]

Dysregulace transkripčních faktorů FOXA byla spojena s několika typy lidských nádorů, včetně akutní myeloidní leukémie a rakoviny jícnu, plic, štítné žlázy, slinivky břišní, prsu a prostaty.[27] Jednonukleotidové polymorfismy v FOXA2 Gen genu je spojen s hepatocelulárním karcinomem, zejména u mužů. Tato asociace byla replikována u myší a může záviset na regulaci zprostředkované androgenním receptorem [28]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000125798 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000037025 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Golson ML, Kaestner KH (prosinec 2016). „Fox transkripční faktory: od vývoje k nemoci“. Rozvoj. 143 (24): 4558–4570. doi:10.1242 / dev.112672. PMC  5201025. PMID  27965437.
  6. ^ Costa RH, Grayson DR, Darnell JE (duben 1989). „Několik jaderných faktorů obohacených o hepatocyty funguje při regulaci genů transthyretinu a alfa 1-antitrypsinu“. Molekulární a buněčná biologie. 9 (4): 1415–25. doi:10,1128 / mcb. 9.4.1415. PMC  362558. PMID  2786140.
  7. ^ A b Friedman JR, Kaestner KH (říjen 2006). "Rodina transkripčních faktorů Foxa ve vývoji a metabolismu". Buněčné a molekulární biologické vědy. 63 (19–20): 2317–28. doi:10.1007 / s00018-006-6095-6. PMID  16909212. S2CID  12385486.
  8. ^ Pani L, Quian XB, Clevidence D, Costa RH (únor 1992). „Omezená promotorová aktivita jaterního transkripčního faktoru hepatocytového jaderného faktoru 3 beta zahrnuje buněčně specifický faktor a pozitivní autoaktivaci“. Molekulární a buněčná biologie. 12 (2): 552–62. doi:10.1128 / mcb.12.2.552. PMC  364229. PMID  1732730.
  9. ^ Qian X, Costa RH (duben 1995). „Analýza domén beta proteinu nukleárního faktoru 3 beta požadovaných pro transkripční aktivaci a cílení na jádro“. Výzkum nukleových kyselin. 23 (7): 1184–91. doi:10.1093 / nar / 23.7.1184. PMC  306829. PMID  7739897.
  10. ^ A b Cirillo LA, Lin FR, Cuesta I, Friedman D, Jarnik M, Zaret KS (únor 2002). "Otevření zhutněného chromatinu časnými vývojovými transkripčními faktory HNF3 (FoxA) a GATA-4". Molekulární buňka. 9 (2): 279–89. doi:10.1016 / s1097-2765 (02) 00459-8. PMID  11864602.
  11. ^ Cirillo LA, Zaret KS (prosinec 1999). „Komplex časného vývojového transkripčního faktoru, který je stabilnější na jádrových částicích nukleosomu než na volné DNA“. Molekulární buňka. 4 (6): 961–9. doi:10.1016 / s1097-2765 (00) 80225-7. PMID  10635321.
  12. ^ Clark KL, Halay ED, Lai E, Burley SK (červenec 1993). „Kokrystalová struktura rozpoznávacího motivu HNF-3 / vidlice hlavy DNA se podobá histonu H5“. Příroda. 364 (6436): 412–20. doi:10.1038 / 364412a0. PMID  8332212. S2CID  4363526.
  13. ^ Zaret KS, Caravaca JM, Tulin A, Sekiya T (2010). „Jaderná mobilita a vazba mitotických chromozomů: podobnosti mezi pionýrským transkripčním faktorem FoxA a linkerem histon H1“. Cold Spring Harbor Symposia o kvantitativní biologii. 75: 219–26. doi:10.1101 / sqb.2010.75.061. PMID  21502411.
  14. ^ Li Z, Gadue P, Chen K, Jiao Y, Tuteja G, Schug J a kol. (Prosinec 2012). „Foxa2 a H2A.Z zprostředkovávají vyčerpání nukleosomů během diferenciace embryonálních kmenových buněk“. Buňka. 151 (7): 1608–16. doi:10.1016 / j.cell.2012.11.018. PMC  3530164. PMID  23260146.
  15. ^ Updike DL, Mango SE (září 2006). „Časová regulace vývoje předního střeva pomocí HTZ-1 / H2A.Z a PHA-4 / FoxA“. Genetika PLOS. 2 (9): e161. doi:10.1371 / journal.pgen.0020161. PMC  1584275. PMID  17009877.
  16. ^ Iwafuchi-Doi M, Zaret KS (červen 2016). "Kontrola osudu buněk pomocí pionýrských transkripčních faktorů". Rozvoj. 143 (11): 1833–7. doi:10.1242 / dev.133900. PMC  6514407. PMID  27246709.
  17. ^ Caravaca JM, Donahue G, Becker JS, He X, Vinson C, Zaret KS (únor 2013). „Záložky pomocí specifické a nespecifické vazby pionýrského faktoru FoxA1 na mitotické chromozomy“. Geny a vývoj. 27 (3): 251–60. doi:10.1101 / gad.206458.112. PMC  3576511. PMID  23355396.
  18. ^ Sekiya S, Suzuki A (červen 2011). "Přímá přeměna myších fibroblastů na buňky podobné hepatocytům definovanými faktory". Příroda. 475 (7356): 390–3. doi:10.1038 / příroda10263. PMID  21716291. S2CID  205225695.
  19. ^ Monaghan AP, Kaestner KH, Grau E, Schütz G (listopad 1993). „Postimplantační expresní vzory naznačují roli genů alfa, beta a gama myší vidlice / HNF-3 při určování konečné endodermy, chordamesodermu a neuroektodermu.“ Rozvoj. 119 (3): 567–78. PMID  8187630.
  20. ^ Ang SL, Wierda A, Wong D, Stevens KA, Cascio S, Rossant J, Zaret KS (prosinec 1993). "Tvorba a udržování konečné linie endodermu u myší: zapojení proteinů HNF3 / forkhead". Rozvoj. 119 (4): 1301–15. PMID  8306889.
  21. ^ Besnard V, Wert SE, Hull WM, Whitsett JA (prosinec 2004). "Imunohistochemická lokalizace Foxa1 a Foxa2 v myších embryích a tkáních dospělých". Vzory genového výrazu. 5 (2): 193–208. doi:10.1016 / j.modgep.2004.08.006. PMID  15567715.
  22. ^ Weinstein DC, Ruiz i Altaba A, Chen WS, Hoodless P, Prezioso VR, Jessell TM, Darnell JE (srpen 1994). „Transkripční faktor HNF-3 beta s křídlovou spirálou je vyžadován pro vývoj notochordu v myším embryu“. Buňka. 78 (4): 575–88. doi:10.1016/0092-8674(94)90523-1. PMID  8069910. S2CID  21650241.
  23. ^ Ang SL, Rossant J (srpen 1994). „HNF-3 beta je nezbytný pro tvorbu uzlů a notochordů ve vývoji myší“. Buňka. 78 (4): 561–74. doi:10.1016/0092-8674(94)90522-3. PMID  8069909. S2CID  54291913.
  24. ^ Kittappa R, Chang WW, Awatramani RB, McKay RD (prosinec 2007). „Gen foxa2 řídí vznik a spontánní degeneraci dopaminových neuronů ve stáří“. PLOS Biology. 5 (12): e325. doi:10.1371 / journal.pbio.0050325. PMC  2121110. PMID  18076286.
  25. ^ Sund NJ, Ang SL, Sackett SD, Shen W, Daigle N, Magnuson MA, Kaestner KH (červenec 2000). „Hepatocytový jaderný faktor 3beta (Foxa2) je nepostradatelný pro udržení diferencovaného stavu dospělých hepatocytů“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (14): 5175–83. doi:10.1128 / mcb.20.14.5175-5183.2000. PMC  85966. PMID  10866673.
  26. ^ Lantz KA, Vatamaniuk MZ, Brestelli JE, Friedman JR, Matschinsky FM, Kaestner KH (srpen 2004). „Foxa2 reguluje více cest sekrece inzulínu“. The Journal of Clinical Investigation. 114 (4): 512–20. doi:10.1172 / JCI21149. PMC  503770. PMID  15314688.
  27. ^ Lau HH, Ng NH, Loo LS, Jasmen JB, Teo AK (květen 2018). „Molekulární funkce jaderných faktorů hepatocytů - v játrech i mimo ně“. Journal of Hepatology. 68 (5): 1033–1048. doi:10.1016 / j.jhep.2017.11.026. PMID  29175243.
  28. ^ Li Z, Tuteja G, Schug J, Kaestner KH (leden 2012). „Foxa1 a Foxa2 jsou nezbytné pro sexuální dimorfismus u rakoviny jater“. Buňka. 148 (1–2): 72–83. doi:10.1016 / j.cell.2011.11.026. PMC  3266536. PMID  22265403.

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.