Nervový růstový faktor IB - Nerve growth factor IB

NR4A1
PBB Protein NR4A1 image.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNR4A1, GFRP1, HMR, N10, NAK-1, NGFIB, NP10, NUR77, TR3, podrodina jaderného receptoru 4 skupina A člen 1, NH41
Externí IDOMIM: 139139 MGI: 1352454 HomoloGene: 1612 Genové karty: NR4A1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomic location for NR4A1
Genomic location for NR4A1
Kapela12q13.13Start52,022,832 bp[1]
Konec52,059,507 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NR4A1 202340 x at fs.png

PBB GE NR4A1 210226 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3164

15370

Ensembl

ENSG00000123358

ENSMUSG00000023034

UniProt

P22736

P12813

RefSeq (mRNA)

NM_001202233
NM_001202234
NM_002135
NM_173157
NM_173158

NM_010444

RefSeq (protein)

NP_034574

Místo (UCSC)Chr 12: 52,02 - 52,06 MbChr 15: 101,25 - 101,27 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The nervový růstový faktor IB (NGFIB) také známý jako Nur77 nebo NR4A1 (podrodina jaderného receptoru 4 skupina A člen 1) je a protein že u lidí je kódován NR4A1 gen.[5][6]

Nervový růstový faktor IB je členem Nur jaderný receptor rodina[7] z intracelulární transkripční faktory.[6][8] NGFIB je zapojena do buněčný cyklus zprostředkování, zánět a apoptóza.[9]

Protein NGFIB hraje klíčovou roli při zprostředkování zánětlivé odpovědi v makrofágy.[9] Kromě toho se zdá, že subcelulární lokalizace proteinu NGFIB hraje klíčovou roli v přežití a smrti buněk.[10]

Exprese je vyvolána fytohemaglutininem v lidských lymfocytech a stimulací séra zastavených fibroblastů. Translokace proteinu z jádra do mitochondrií indukuje apoptózu. Bylo identifikováno několik alternativně sestřižených variant kódujících stejný protein.[5]

Struktura

The NR4A1 gen obsahuje sedm exony. Amino terminál transaktivace doména je kódována v exonu 2, a Doména vázající DNA v exonech 3 a 4 a dimerizace a domény vázající ligand jsou exony 5 až 7.[11]

Protein má atypickou doménu vázající ligand, která je na rozdíl od klasické domény vázající ligand ve většině jaderných receptorů. Klasická doména obsahuje kapsu přijímající ligand a místo koaktivátoru, které v rodině NR4A chybí. Zatímco většina jaderných receptorů má hydrofobní povrch, který vede k rozštěpení, NGFI-B má hydrofilní povrch.[7]

Kofaktory interagují s NGFI-B v hydrofobní oblasti mezi šroubovicemi 11 a 12 za účelem modulace transkripce.[7]

Funkce

Spolu se dvěma dalšími Nur členů rodiny, NGFIB je exprimován v makrofágech po zánětlivých stimulech. Tento proces je zprostředkován NF-kB (jaderný faktor-kappa B) komplex, všudypřítomný transkripční faktor podílí se na buněčné reakci na stres.[9]

NGFIB lze vyvolat mnoha fyziologickými a fyzickými podněty. Patří mezi ně fyziologické podněty, jako jsou „mastné kyseliny, stres, prostaglandiny, růstové faktory, vápník, zánětlivé cytokiny, peptidové hormony, estery forbolů a neurotransmitery“ a fyzické podněty včetně „magnetických polí, mechanického míchání (způsobujícího smykový stres tekutin) a membrány depolarizace".[7] Ligandy se neváží na NGFIB, takže k modulaci dochází na úrovni exprese proteinu a posttranslační modifikace.[9]Kromě toho může NR4A1 zprostředkovat funkci T buněk, transkripční faktor NR4A1 je stabilně exprimován ve vysokých hladinách v tolerantních T buňkách. Nadměrná exprese NR4A1 inhibuje diferenciaci efektorových T buněk, zatímco delece NR4A1 překonává toleranci T lymfocytů a zveličuje efektorovou funkci, stejně jako zvyšuje imunitu proti nádoru a chronickému viru. Mechanicky je NR4A1 přednostně přijímán do vazebných míst transkripčního faktoru AP-1, kde potlačuje expresi efektorového genu inhibicí funkce AP-1. Vazba NR4A1 také podporuje acetylaci histonu 3 na lysinu 27 (H3K27ac ), což vede k aktivaci genů souvisejících s tolerancí.[12]

Biochemie

Nervový růstový faktor IB se váže jako a monomer nebo homodimer na prvek odpovědi NBRE[13] a jako homodimer k NurRE.[14] Je také schopen heterodimerizace s COUP-TF (osiřelý jaderný receptor) a retinoid X receptor (RXR) při zprostředkování transkripce v reakci na retinoidy.[15]

The vazebná místa o prvcích odezvy pro NGFI-B, které jsou společné pro dva další členy Nur rodina, jsou:[7]

  • NBRE - 5’-A / TAAAGGTCA,
  • NurRE - AAAT (G / A) (C / T) CA opakování,
  • RXR - DX, a motiv.

Evoluce a homologie

Nervový růstový faktor IB má systematické HUGO genový symbol NR4A1. Patří do skupiny tří úzce souvisejících osiřelých receptorů, Nur rodina, která má tento symbol NR4A. Další dva členové jsou 1 protein související s jaderným receptorem (označeno symbolem NR4A2) a sirotkový receptor odvozený od neuronů 1 (NR4A3).

NGFIB má vysoký stupeň strukturální podobnosti s ostatními členy rodiny v doméně vázající DNA s 91-95% sekvencí zachování. C-koncová doména vázající ligand je konzervována v menší míře na 60% a N-koncová AB oblast není konzervována, liší se v každém členu.[7]

Tyto tři členové jsou si podobné v biochemii a funkci. Oni jsou okamžité rané geny aktivovány způsobem nezávislým na ligandu, který se váže na stejná místa na prvcích odpovědi.[11]

NGFIB a zbytek rodiny Nur jsou strukturálně podobné ostatním jaderný receptor členové superrodiny, ale obsahují navíc intron. Doména vázající DNA v exonech 3 a 4 DNA NR4A1 Gen je konzervován mezi všemi členy jaderného receptoru.[11]

NR4A1 má homologní geny v řadě druhů, včetně klonu B indukovaného neuronovým růstovým faktorem v krysy, Nur77 v myši a TR3 v lidé.[16]

Patologie

Spolu s 16 dalšími geny je Nervový růstový faktor IB podpisovým genem v metastáza některých primárních solidních nádorů. V tomto procesu je snížena regulace.[17]

Interakce

Bylo prokázáno, že nervový růstový faktor IB komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000123358 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000023034 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: NR4A1 jaderný receptor podčeleď 4, skupina A, člen 1“.
  6. ^ A b Chang C, Kokontis J, Liao SS, Chang Y (1989). "Izolace a charakterizace lidského receptoru TR3: člen nadrodiny steroidních receptorů". J. Steroid Biochem. 34 (1–6): 391–5. doi:10.1016/0022-4731(89)90114-3. PMID  2626032.
  7. ^ A b C d E F Maxwell MA, Muscat GE (2006). „Podskupina NR4A: geny okamžité včasné odpovědi s pleiotropními fyziologickými rolemi“. Nucl přijímací signál. 4: e002. doi:10.1621 / nrs.04002. PMC  1402209. PMID  16604165.
  8. ^ Milbrandt J. (1988). „Nervový růstový faktor indukuje gen homologní s genem pro glukokortikoidový receptor“. Neuron. 1 (3): 183–8. doi:10.1016/0896-6273(88)90138-9. PMID  3272167. S2CID  41639878.
  9. ^ A b C d Pei L, Castrillo A, Tontonoz P (2006). "Regulace exprese zánětlivých genů makrofágů pomocí osiřelého jaderného receptoru Nur77". Mol. Endokrinol. 20 (4): 786–94. doi:10.1210 / me.2005-0331. PMID  16339277.
  10. ^ Zhang XK (2007). "Cílení na přemístění Nur77". Znalecký posudek. Ther. Cíle. 11 (1): 69–79. doi:10.1517/14728222.11.1.69. PMID  17150035. S2CID  2217539.
  11. ^ A b C Saucedo-Cardenas O, Kardon R, Ediger TR, Lydon JP, Conneely OM (1997). "Klonování a strukturní organizace genu kódujícího transkripční faktor myšího nukleárního receptoru, NURR1". Gen. 187 (1): 135–9. doi:10.1016 / S0378-1119 (96) 00736-6. PMID  9073077.
  12. ^ Liu X, Wang Y, Lu H, Li J, Yan X, Xiao M a kol. (Březen 2019). „Analýza na celém genomu identifikuje NR4A1 jako klíčového mediátora dysfunkce T buněk“. Příroda. 567 (7749): 525–529. doi:10.1038 / s41586-019-0979-8. PMC  6507425. PMID  30814730.
  13. ^ Hiromura M, Suizu F, Narita M, Kinowaki K, Noguchi M (2006). „Identifikace prvku reagujícího na nervový růstový faktor promotoru TCL1 jako nového negativního regulačního prvku“. J. Biol. Chem. 281 (38): 27753–64. doi:10,1074 / jbc.M602420200. PMID  16835233.
  14. ^ Philips A, Lesage S, Gingras R, Maira MH, Gauthier Y, Hugo P, Drouin J (1997). „Nový dimerní signální mechanismus Nur77 v endokrinních a lymfoidních buňkách“. Mol. Buňka. Biol. 17 (10): 5946–51. doi:10.1128 / MCB.17.10.5946. PMC  232442. PMID  9315652.
  15. ^ Han YH, Cao X, Lin B, Lin F, Kolluri SK, Stebbins J, Reed JC, Dawson MI, Zhang XK (2006). „Regulace jaderného exportu Nur77 pomocí c-Jun N-terminální kinázy a Akt“. Onkogen. 25 (21): 2974–86. doi:10.1038 / sj.onc.1209358. PMID  16434970.
  16. ^ Wei T, Geiser AG, Qian HR, Su C, Helvering LM, Kulkarini NH, Shou J, N'Cho M, Bryant HU, Onyia JE (2007). „Integrace dat microarray DNA pomocí ortologové genové analýzy odhaluje potenciální molekulární mechanismy estrogenně závislého růstu lidských děložních fibroidů“. Zdraví žen BMC. 7: 5. doi:10.1186/1472-6874-7-5. PMC  1852551. PMID  17407572.
  17. ^ Ramaswamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR (2003). "Molekulární podpis metastáz v primárních solidních nádorech". Nat. Genet. 33 (1): 49–54. doi:10.1038 / ng1060. PMID  12469122. S2CID  12059602.
  18. ^ Pekarsky Y, Hallas C, Palamarchuk A, Koval A, Bullrich F, Hirata Y, Bichi R, Letofsky J, Croce CM (březen 2001). „Akt fosforyluje a reguluje osiřelý jaderný receptor Nur77“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 (7): 3690–4. doi:10.1073 / pnas.051003198. PMC  31113. PMID  11274386.
  19. ^ A b Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X, Dawson MI, Reed JC, Zhang XK (únor 2004). "Konverze Bcl-2 z protektoru na zabijáka interakcí s jaderným osiřelým receptorem Nur77 / TR3". Buňka. 116 (4): 527–40. doi:10.1016 / S0092-8674 (04) 00162-X. PMID  14980220.
  20. ^ A b Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (únor 2008). „Nur77 zvyšuje hladinu HIF-α inhibicí degradace zprostředkované pVHL“. Experimentální a molekulární medicína. 40 (1): 71–83. doi:10,3858 / emm.2008.40.1.71. PMC  2679322. PMID  18305400.
  21. ^ Sohn YC, Kwak E, Na Y, Lee JW, Lee SK (listopad 2001). „Ztlumení mediátoru receptorů retinoidů a hormonů štítné žlázy a aktivace signálního kointegrátoru-2 jako transkripčních koregulátorů osiřelého jaderného receptoru Nur77“. J. Biol. Chem. 276 (47): 43734–9. doi:10,1074 / jbc.M107208200. PMID  11559707.
  22. ^ Wu WS, Xu ZX, Ran R, Meng F, Chang KS (květen 2002). „Promyelocytová leukemická bílkovina PML inhibuje transkripci zprostředkovanou Nur77 prostřednictvím specifických funkčních interakcí“. Onkogen. 21 (24): 3925–33. doi:10.1038 / sj.onc.1205491. PMID  12032831.

Další čtení

externí odkazy