Mineralokortikoidový receptor - Mineralocorticoid receptor
The mineralokortikoidový receptor (nebo PAN, MLR, MCR), také známý jako aldosteronový receptor nebo podrodina jaderného receptoru 3, skupina C, člen 2, (NR3C2) je protein, který je u lidí kódován NR3C2 gen který je umístěn na chromozomu 4q31.1-31.2.[5]
MR je receptor se stejnou afinita pro mineralokortikoidy a glukokortikoidy. Patří k jaderný receptor rodina, kde ligand difunduje do buněk, interaguje s receptorem a vede k a signální transdukce ovlivňující expresi specifických genů v jádro.
Funkce
MR je exprimován v mnoha tkáních, jako je ledviny, dvojtečka, srdce, centrální nervový systém (hipokampus ), hnědá tuková tkáň a potní žlázy. v epiteliální tkáně, jeho aktivace vede k expresi proteinů regulujících iontové a vodní transporty (hlavně epitelový sodíkový kanál nebo ENaC, Na + / K + čerpadlo, kináza indukovaná sérem a glukokortikoidy nebo SGK1), což vede k reabsorpci sodík a v důsledku toho zvýšení extracelulárního objemu, zvýšení krevního tlaku a vylučování draslík udržovat normální koncentraci soli v těle.
Receptor je aktivován mineralokortikoidy, jako jsou aldosteron a jeho předchůdce deoxykortikosteron stejně jako glukokortikoidy, jako kortizol. U intaktních zvířat je mineralokortikoidový receptor „chráněn“ před glukokortikoidy společnou lokalizací enzymu, kortikosteroid 11-beta-dehydrogenáza isozym 2 (aka 11β-hydroxysteroid dehydrogenáza 2; 11β-HSD2), který převádí kortizol na neaktivní kortizon. Na některé také reaguje progestiny. Spironolakton a eplerenon jsou steroidní MR antagonisté z spirolakton skupina.
Aktivace mineralokortikoidního receptoru po navázání jeho ligandu aldosteronu vede k jeho přemístění do buněčného jádra, homodimerizace a vazba na prvky hormonální odezvy přítomný v promotér některých genů. To má za následek komplexní nábor transkripčního aparátu a transkripce do mRNA z DNA sekvence aktivovaných genů.[6]
Aktivační mutace v genu NR3C2 (S810L) vede k konstitutivní aktivitě mineralokortikoidního receptoru, což vede k závažnému časnému nástupu hypertenze to se zhoršuje těhotenstvím. V rodině, o které je známo, že obsahuje mutaci S810L, zemřeli 3 jedinci nesoucí mutaci chronické srdeční selhání před 50 lety.[7] Další studie ukázaly, že tato aktivovaná verze MR může pozitivně reagovat na ligandy, které jsou tradičně antagonisté, jako jsou například endogenní hormony progesteron a diuretika spironolakton a eplerenon.[7]
V současné době je nesteroidní anti-mineralokortikoidní lék Finerenon (Bayer) je ve fázi III klinických studií pro léčbu chronického srdečního selhání.
Interakce
Ukázalo se, že mineralokortikoidový receptor komunikovat s:
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000151623 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031618 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Fan YS, Eddy RL, Byers MG, Haley LL, Henry WM, Nowak NJ, Shows TB (1989). „Gen lidského mineralokortikoidního receptoru (MLR) je lokalizován na chromozomu 4 v q31.2.“ Cytogenet. Cell Genet. 52 (1–2): 83–4. doi:10.1159/000132846. PMID 2558856.
- ^ Fuller PJ, Young MJ (2005). "Mechanismy působení mineralokortikoidů". Hypertenze. 46 (6): 1227–35. CiteSeerX 10.1.1.319.6620. doi:10.1161 / 01.HYP.0000193502.77417.17. PMID 16286565. S2CID 14749847.
- ^ A b Geller, D. S .; Farhi, A .; Pinkerton, N .; Fradley, M .; Moritz, M .; Spitzer, A .; Meinke, G .; Tsai, F. T .; Sigler, P. B. (07.07.2000). "Aktivace mutace mineralokortikoidního receptoru u hypertenze zhoršené těhotenstvím". Věda. 289 (5476): 119–123. Bibcode:2000Sci ... 289..119G. doi:10.1126 / science.289.5476.119. ISSN 0036-8075. PMID 10884226.
- ^ A b Savory JG, Préfontaine GG, Lamprecht C, Liao M, Walther RF, Lefebvre YA, Haché RJ (únor 2001). „Homodimery glukokortikoidových receptorů a heterodimery glukokortikoid-mineralokortikoidních receptorů se tvoří v cytoplazmě prostřednictvím alternativních dimerizačních rozhraní“. Mol. Buňka. Biol. 21 (3): 781–93. doi:10.1128 / MCB.21.3.781-793.2001. PMC 86670. PMID 11154266.
- ^ Zennaro MC, Souque A, Viengchareun S, Poisson E, Lombès M (září 2001). „Nová varianta sestřihu lidského MR je ligand-nezávislý transaktivátor modulující působení kortikosteroidů“. Mol. Endokrinol. 15 (9): 1586–98. doi:10.1210 / oprava.15.9.0689. PMID 11518808.
- ^ Thénot S, Henriquet C, Rochefort H, Cavaillès V (květen 1997). „Diferenciální interakce jaderných receptorů s domnělým lidským transkripčním koaktivátorem hTIF1“. J. Biol. Chem. 272 (18): 12062–8. doi:10.1074 / jbc.272.18.12062. PMID 9115274.
Další čtení
- Hellal-Levy C, Fagart J, Souque A, Rafestin-Oblin ME (2000). "Mechanistické aspekty aktivace mineralokortikoidních receptorů". Kidney Int. 57 (4): 1250–5. doi:10.1046 / j.1523-1755.2000.00958.x. PMID 10760050.
- Sheppard KE (2002). "Jaderné receptory. II. Střevní receptory kortikosteroidů". Dopoledne. J. Physiol. Gastrointest. Játra Physiol. 282 (5): G742–6. doi:10.1152 / ajpgi.00531.2001. PMID 11960770.
- Kjellander CG (1975). „[Psychoterapeutická společnost - utopie nebo noční můra?]“. Lakartidningen. 72 (12): 1160–1. PMID 1134129.
- Alnemri ES, Maksymowych AB, Robertson NM, Litwack G (1991). "Nadměrná exprese a charakterizace lidského mineralokortikoidního receptoru". J. Biol. Chem. 266 (27): 18072–81. PMID 1655735.
- Morrison N, Harrap SB, Arriza JL, Boyd E, Connor JM (1990). "Regionální chromozomální přiřazení genu lidského mineralokortikoidního receptoru k 4q31.1". Hučení. Genet. 85 (1): 130–2. doi:10.1007 / BF00276340. PMID 2162806. S2CID 9264993.
- Fan YS, Eddy RL, Byers MG, Haley LL, Henry WM, Nowak NJ, Shows TB (1989). „Gen lidského mineralokortikoidního receptoru (MLR) je lokalizován na chromozomu 4 v q31.2“. Cytogenet. Cell Genet. 52 (1–2): 83–4. doi:10.1159/000132846. PMID 2558856.
- Arriza JL, Weinberger C, Cerelli G, Glaser TM, Handelin BL, Housman DE, Evans RM (1987). "Klonování lidského mineralokortikoidního receptoru komplementární DNA: strukturální a funkční příbuznost s glukokortikoidovým receptorem". Věda. 237 (4812): 268–75. Bibcode:1987Sci ... 237..268A. doi:10.1126 / science.3037703. PMID 3037703.
- Bloem LJ, Guo C, Pratt JH (1995). "Identifikace sestřihové varianty genů krysího a lidského mineralokortikoidního receptoru". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 55 (2): 159–62. doi:10.1016 / 0960-0760 (95) 00162-S. PMID 7495694. S2CID 10179119.
- Jalaguier S, Mornet D, Mesnier D, Léger JJ, Auzou G (1996). "Lidský mineralokortikoidový receptor interaguje s aktinem pod modulací mineralokortikoidního ligandu". FEBS Lett. 384 (2): 112–6. doi:10.1016/0014-5793(96)00295-5. PMID 8612804. S2CID 34685894.
- Thénot S, Henriquet C, Rochefort H, Cavaillès V (1997). „Diferenciální interakce jaderných receptorů s domnělým lidským transkripčním koaktivátorem hTIF1“. J. Biol. Chem. 272 (18): 12062–8. doi:10.1074 / jbc.272.18.12062. PMID 9115274.
- Zennaro MC, Farman N, Bonvalet JP, Lombès M (1997). „Tkáňově specifická exprese izoforem ribonukleové kyseliny alfa a beta messenger lidského mineralokortikoidního receptoru v normálních a patologických stavech“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 82 (5): 1345–52. doi:10.1210 / jcem.82.5.3933. PMID 9141514.
- Bruner KL, Derfoul A, Robertson NM, Guerriero G, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES, Litwack G (1997). „Neligandovaný mineralokortikoidový receptor je spojen s proteiny 70 a 90 tepelného šoku a imunofilinem FKBP-52.“ Přijměte přenos signálu. 7 (2): 85–98. PMID 9392437.
- Geller DS, Rodriguez-Soriano J, Vallo Boado A, Schifter S, Bayer M, Chang SS, Lifton RP (1998). „Mutace v genu mineralokortikoidního receptoru způsobují autozomálně dominantní pseudohypoaldosteronismus typu I“. Nat. Genet. 19 (3): 279–81. doi:10.1038/966. PMID 9662404. S2CID 33028408.
- Lupo B, Mesnier D, Auzou G (1998). „Cysteiny 849 a 942 lidského mineralokortikoidního receptoru jsou rozhodující pro vazbu na steroidy.“ Biochemie. 37 (35): 12153–9. doi:10.1021 / bi980593e. PMID 9724527.
- Halushka MK, Fan JB, Bentley K, Hsie L, Shen N, Weder A, Cooper R, Lipshutz R, Chakravarti A (1999). „Vzory polymorfismů jednoho nukleotidu v kandidátských genech pro homeostázu krevního tlaku“. Nat. Genet. 22 (3): 239–47. doi:10.1038/10297. PMID 10391210. S2CID 4636523.
- Freeman BC, Felts SJ, Toft DO, Yamamoto KR (2000). „Molekulární chaperony p23 působí v pozdním kroku v intracelulárním působení receptoru, aby odlišně ovlivňovaly účinnost ligandů“. Genes Dev. 14 (4): 422–34. PMC 316379. PMID 10691735.
- Geller DS, Farhi A, Pinkerton N, Fradley M, Moritz M, Spitzer A, Meinke G, Tsai FT, Sigler PB, Lifton RP (2000). "Aktivace mutace mineralokortikoidního receptoru u hypertenze zhoršené těhotenstvím". Věda. 289 (5476): 119–23. Bibcode:2000Sci ... 289..119G. doi:10.1126 / science.289.5476.119. PMID 10884226.
- Hellal-Levy C, Fagart J, Souque A, Wurtz JM, Moras D, Rafestin-Oblin ME (2000). „Zásadní role smyčky H11-H12 při stabilizaci aktivní konformace lidského mineralokortikoidního receptoru“. Mol. Endokrinol. 14 (8): 1210–21. doi:10.1210 / oprava.14.8.0502. PMID 10935545.
- Watzka M, Beyenburg S, Blümcke I, Elger CE, Bidlingmaier F, Stoffel-Wagner B (2000). „Exprese mRNA mineralokortikoidů a glukokortikoidních receptorů v lidském hipokampu“. Neurosci. Lett. 290 (2): 121–4. doi:10.1016 / S0304-3940 (00) 01325-2. PMID 10936692. S2CID 45158226.
externí odkazy
- Mineralokortikoid + receptory v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Galerie PDB | |
|---|---|
|
