Desogestrel - Desogestrel

Desogestrel
Desogestrel.svg
Desogestrel molekula ball.png
Klinické údaje
Obchodní názvyAzalia, Cerazette, Desogen, Marvelon, Mercilon, Mircette, Novynette a další
Ostatní jménaDSG; ORG-2969; 3-Deketo-11-methylen-17a-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron; 11-methylen-17a-ethynyl-18-methylestr-4-en-17p-ol
AHFS /Drugs.comMicromedex Podrobné informace pro spotřebitele
MedlinePlusa601050
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: X (kontraindikováno)
Trasy z
správa		Pusou[1]
Třída drogProgestogen; Progestin
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost76% (rozmezí 40–100%)[2][3]
Vazba na bílkovinyDesogestrel: 99%:[4]
• Albumin: 99%
Etonogestrel: 95–98%:[1][5]
• Albumin: 65–66%
• SHBG: 30–32%
• Zdarma: 2–5%
MetabolismusJátra, střeva (5α- a 5β-reduktáza, cytochrom P450 enzymy, další)[5]
Metabolity• Etonogestrel[5][1][2]
• Ostatní[4][5][2]
Odstranění poločas rozpaduDesogestrel: 1,5 hodiny[4]
Etonogestrel: 21–38 hodin[4][6]
VylučováníMoč: 50%[4]
Výkaly: 35%[4]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.053.555 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC22H30Ó
Molární hmotnost310.481 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání109 až 110 ° C (228 až 230 ° F)
  (ověřit)

Desogestrel, prodávané pod obchodními názvy Cerazette a Mircette mezi mnoha jinými je a progestin léky, které se používají v antikoncepční pilulky pro ženy.[1][5] Používá se také při léčbě menopauzální příznaky u žen.[1] Lék je k dispozici a používá se samostatně nebo v kombinaci s estrogen.[1][5] Je to přijato pusou.[1]

Vedlejší efekty desogestrelu zahrnují menstruační nepravidelnosti, bolesti hlavy, nevolnost, citlivost prsou, nálada Změny, akné, zvýšený růst vlasů, a další.[1] Desogestrel je progestin nebo syntetický progestogen, a proto je agonista z receptor progesteronu, biologický cíl progestogenů jako progesteron.[1][5] Je velmi slabý androgenní a glukokortikoid činnost a žádné další důležité hormonální aktivita.[5] Léčba je a proléčivo z etonogestrel (3-ketodesogestrel) v těle.[1][5]

Desogestrel byl objeven v roce 1972 a byl zaveden pro lékařské použití v roce Evropa v roce 1981.[7][4][8] To bylo k dispozici v Spojené státy v roce 1992.[9][10][11] Desogestrel se někdy označuje jako progestin „třetí generace“.[12] Spolu s norethisteron, je to jeden z mála progestinů, který je široce dostupný jako a „mini pilulka“ pouze progestogen pro kontrolu porodnosti.[13][14] Desogestrel je široce prodáván po celém světě.[15] Je k dispozici jako generické léky.[16] V roce 2017 verze s ethinylestradiol byl 164. nejčastěji předepisovaným lékem ve Spojených státech s více než třemi miliony receptů.[17][18]

Lékařské použití

Desogestrel se používá v hormonální antikoncepce u žen, konkrétně u žen antikoncepční pilulky.[1] Používá se samostatně v tablety obsahující pouze progestogen ("mini pilulky") a v kombinaci s estrogen ethinylestradiol v kombinované perorální antikoncepční pilulky.[1] Spolu s norethisteron, je to jeden z mála progestinů, který je široce používán jako "mini pilulka" obsahující pouze progestagen.[13][14] Je to také jediný progestin novější generace se sníženou androgenní aktivitou, který se používá v takových formulacích.[13][14] Kromě hormonální antikoncepce se desogestrel užíval v kombinaci s estrogeny, jako je estradiol jako součást menopauzální hormonální terapie.[1] Léčba byla také použita při léčbě endometrióza.[12]

Dostupné formuláře

Viz také: Ethinylestradiol / desogestrel

Desogestrel je dostupný samostatně ve formě 75 μg perorálních tablet a v dávce 150 μg v kombinaci s 20 nebo 30 μg ethinylestradiol v perorálních tabletách.[19] Všechny tyto formulace jsou indikovány konkrétně pro antikoncepční účely.[19]

Kontraindikace

Kontraindikace desogestrelu zahrnují:[20]

Desogestrel není indikován k použití v těhotenství.[20] Během léčby to není kontraindikováno laktace a kojení.[21]

Vedlejší efekty

Viz také: Etonogestrel § Vedlejší účinky, a Progestin § Vedlejší účinky

Běžný vedlejší efekty desogestrelu může zahrnovat menstruační nepravidelnosti, amenorea, bolesti hlavy, nevolnost, citlivost prsou, a nálada změny (např. Deprese ), stejně jako přibývání na váze, akné, a hirsutismus.[1][22] Bylo však také oznámeno, že nemá nepříznivý vliv na hmotnost.[9] Kromě toho je akné a hirsutismus v kombinaci s ethinylestradiol a tuto kombinaci lze skutečně použít k léčbě těchto příznaků.[1] Desogestrel může také způsobit celkové změny, LDL, a HDL cholesterol.[1] Méně časté nežádoucí účinky desogestrelu mohou zahrnovat vaginální infekce, kontaktní čočky intolerance, zvracení, ztráta vlasů, dysmenorea, ovariální cysty, a únava, zatímco vzácné nežádoucí účinky zahrnují vyrážka, kopřivka, a erythema nodosum.[22] Výtok z prsu, mimoděložní těhotenství a zhoršení angioedém může také nastat u desogestrelu.[22] Mohou zahrnovat závažné nežádoucí účinky kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících desogestrel žilní tromboembolismus, arteriální tromboembolismus, hormonálně závislé nádory (např., jaterní nádory, rakovina prsu ), a melasma.[22]

Předávkovat

U přípravku nebyly hlášeny žádné závažné škodlivé účinky předávkovat desogestrelu.[20][22] Příznaky mohou zahrnovat nevolnost, zvracení, a u mladých dívek mírný vaginální krvácení.[20][22] v bezpečnost studie ukázaly, že dávky až 750 μg / den desogestrelu u žen neprokázaly žádné nežádoucí účinky na laboratorní a různé další parametry a nevykázaly žádné subjektivní vedlejší účinky.[4] Tady není žádný protijed předávkování desogestrelem a léčba by měla být založena na příznacích.[22]

Interakce

Induktory z játra enzymy může zvýšit metabolismus desogestrelu a etonogestrelu a snižují jejich cirkulující hladiny.[22] To může mít za následek selhání antikoncepce.[22] Mezi příklady induktorů jaterních enzymů patří barbituráty (např., fenobarbital ), bosentan, karbamazepin, efavirenz, fenytoin, primidon, rifampicin, a případně také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, rifabutin, Třezalka tečkovaná, a topiramát.[22] Mnoho antivirotika pro HIV / AIDS a HCV, jako boceprevir, nelfinavir, nevirapin, ritonavir, a telaprevir, mohou zvyšovat nebo snižovat hladinu desogestrelu a etonogestrelu.[22] CYP3A4 inhibitory včetně silných inhibitorů jako klarithromycin, itrakonazol, a ketokonazol a mírné inhibitory jako diltiazem, erythromycin, a flukonazol může zvýšit hladinu desogestrelu a etonogestrelu.[22] Hormonální antikoncepce může interferovat s metabolismem jiných léků, což má za následek zvýšené hladiny (např. cyklosporin ) nebo snížené hladiny (např. lamotrigin ).[22]

Farmakologie

Farmakodynamika

Etonogestrel (3-ketodesogestrel) aktivní forma desogestrelu.

Desogestrel je proléčivo z etonogestrel (3-ketodesogestrel), a prostřednictvím toho aktivní metabolit, má to progestogenní aktivita, antigonadotropní účinky, velmi slabé androgenní aktivita, velmi slabá glukokortikoid činnost a žádná jiná hormonální aktivita.[23][1][5]

Relativní afinity (%) desogestrelu a metabolitů
SloučeninaPRARERGRPANSHBGCBG
Desogestrel1000000
Etonogestrel (3-keto-DSG)150200140150
3α-Hydroxydesogestrel500????
3β-Hydroxydesogestrel1332????
5α-dihydroetonogestrel9170????
3α-Hydroxy-5α-dihydroetonogestrel000????
3β-Hydroxy-5α-dihydroetonogestrel101????
Poznámky: Hodnoty jsou procenta (%). Odkaz ligandy (100%) byly promegeston pro PR, metribolon pro AR, E2 pro ER, DEXA pro GR, aldosteron pro PAN, DHT pro SHBG, a kortizol pro CBG. Zdroje: [24][23]

Progestogenní aktivita

Desogestrel je progestogen, nebo agonista z receptor progesteronu (PR).[1] Je to neaktivní proléčivo z etonogestrel s v podstatě ne afinita pro samotné PR (asi 1% z toho promegeston ).[1][5][25] Za účinky desogestrelu je tedy výlučně odpovědný etonogestrel.[2] Etonogestrel má přibližně 150% afinitu promegestonu a 300% afinitu k progesteron pro PR.[5] Desogestrel (prostřednictvím etonogestrelu) je velmi silný progestogen a inhibuje ovulace ve velmi nízkých dávkách, v nízkých mikrogram rozsah.[1] Účinná minimální dávka pro inhibici ovulace je 60 μg / den desogestrelu (samostatně, ne v kombinaci s estrogenem).[1][5] Některé studie v kombinaci s perorálním estradiolem však naznačují, že mohou být nutné vyšší dávky.[26] Desogestrel a etonogestrel patří mezi nejúčinnější dostupné progestogeny gestoden a levonorgestrel (které mají účinné dávky potlačující ovulaci 40 μg / den a 60 μg / den).[23] Perorální desogestrel je klinicky řádově 5 000krát účinnější než perorální mikronizovaný progesteron (který má účinnou dávku inhibující ovulaci více než 300 mg / den) u lidí.[23]

Díky své progestogenní aktivitě má desogestrel silnou funkci antiestrogenní účinky v určitých papírové kapesníky.[5][23] V závislosti na dávce antagonizuje účinky ethinylestradiol na vaginální epitel, cervikální hlen, a endometrium, s výraznými progestogenními účinky vyskytujícími se v dávce 60 μg / den.[5] Dochází k nárůstu tělesná teplota u některých žen při 30 μg / den a u všech žen při 60 μg / den.[5] Desogestrel také má antigonadotropní účinky, které jsou obdobně způsobeny jeho progestogenní aktivitou.[5][23] Antikoncepční účinky desogestrelu u žen jsou zprostředkovány nejen prevencí ovulace prostřednictvím svých antigonadotropních účinků, ale také výraznými progestogenními a antiestrogenními účinky na cervikální hlen a endometrium.[5]

Kromě progestogenní aktivity má desogestrel také některé mimo cílovou hormonální aktivitu u jiných receptory steroidních hormonů (viz. níže).[4][23] Tyto aktivity jsou však relativně slabé a desogestrel je považován za jeden z nejvíce selektivní a čisté progestogeny používané v perorálních kontraceptivách.[4]

Antigonadotropní účinky

Desogestrel ano antigonadotropní účinky prostřednictvím své progestogenní aktivity, podobně jako u jiných progestogenů.[5][23] Bylo zjištěno, že snižuje hladinu testosteronu u žen o 15% při dávce 125 μg / den.[5] Desogestrel byl navíc rozsáhle zkoumán jako antigonadotropin v dávkách 150 až 300 μg / den v kombinaci s testosteron v mužská antikoncepce režimy.[5] Jedna studie zjistila, že 150 μg / den a 300 μg / den samotný desogestrel u zdravých mladých mužů potlačil luteinizační hormon (LH) hladiny přibližně o 35%, respektive 42%; folikuly stimulující hormon Hladiny (FSH) přibližně o 47%, respektive 55%; a testosteron úrovně přibližně o 59%, respektive 68%.[27] Hladiny LH byly maximálně potlačeny desogestrelem během 3 dnů, zatímco 14 dní bylo nezbytných pro maximální potlačení hladin FSH a testosteronu.[27] Předchozí studie stejných autorů zjistila, že zvýšení dávky desogestrelu z 300 μg / den na 450 μg / den nevedlo k dalšímu potlačení koncentrací gonadotropinu.[27] Přidání nízké dávky 50 nebo 100 mg / týden intramuskulární testosteron enanthate po 3 týdnech zvýšené hladiny testosteronu a dále potlačené hladiny LH a FSH na limity detekce testu (tj. na nedetekovatelné nebo téměř nedetekovatelné hladiny), ve skupinách desogestrelu 150 μg / den i 300 μg / den.[27] Po ukončení léčby se hladiny LH, FSH a testosteronu všechny obnovily na výchozí hodnoty během 4 týdnů.[27]

Androgenní aktivita

Etonogestrel má přibližně 20% afinitu k metribolon a 50% afinity levonorgestrelu k androgenní receptor (AR), zatímco desogestrel nemá afinitu k tomuto receptoru.[1][5] The 5α-redukované metabolit etonogestrelu, 5α-dihydroetonogestrel (3-keto-5α-dihydrodesogestrel), má také určitou afinitu k AR (asi 17% afinity metribolonu).[5] Desogestrel (via etonogestrel) má velmi nízkou hladinu androgenní účinnost, přibližně 1,9 až 7,4% z methyltestosteron v zvíře testy, a proto je považován za velmi slabý androgen.[1][5][25] Ačkoli etonogestrel má přibližně stejnou afinitu k AR jako norethisteron vzhledem k relativně zvýšené progestogenní síle a snížené androgenní aktivitě etonogestrelu má lék výrazně vyšší selektivitu pro PR oproti AR než starší 19-nortestosteron progestiny jako norethisteron a levonorgestrel.[4][9][28] Naopak, jeho selektivita pro PR nad AR je podobná jako u jiných novějších 19-nortestosteronových progestinů, jako je gestoden a norgestimate.[9][28] Odhaduje se, že 150 μg / den má desogestrel méně než šestinu androgenního účinku 1 mg / den norethisteronu (jedná se o běžné dávky léků používaných v kombinovaných perorálních kontraceptivách).[28] Klinické studie s norethisteronem i při velmi vysokých dávkách (např. 10 až 60 mg / den) pozorovaly pouze mírné androgenní účinky u menšiny žen, včetně akné, zvýšil kožní maz Výroba, hirsutismus a mírné virilizace ženy plody.[29][30][31][32]

V souladu se svou velmi slabou androgenní aktivitou má desogestrel minimální účinky na metabolismus lipidů a krev lipidový profil, i když stále mohou existovat některé významné změny.[1] Desogestrel také snižuje globulin vázající pohlavní hormony Hladiny (SHBG) o 50% při podávání samotným ženám, ale v kombinaci s 30 μg / den ethinylestradiolu, který naopak silně aktivuje produkci SHBG, dochází ke zvýšení koncentrací SHBG o 200%.[5] Desogestrel může mírně snížit zvýšení hladin SHBG vyvolané ethinylestradiolem.[5] Avšak v dávkách používaných v perorálních kontraceptivách a v kombinaci s ethinylestradiolem, který má silnou funkci antiandrogenní účinky hlavně kvůli zvýšeným hladinám SHBG, říká se, že androgenní aktivita desogestrelu je v podstatě bez klinického významu.[5] Ve skutečnosti bylo zjištěno, že kombinované perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol a desogestrel významně snižují volné koncentrace testosteron a mít celkové antiandrogenní účinky, což významně snižuje příznaky akné a hirzutismu u žen s hyperandrogenismus.[1]

Aktivita glukokortikoidů

Desogestrel nemá žádnou afinitu k glukokortikoidový receptor, ale etonogestrel má přibližně 14% afinitu k dexamethason pro tento receptor.[5][23][33] Desogestrel a etonogestrel jsou tedy slabé glukokortikoid aktivita.[5][23][33] Při typických klinických dávkách se říká, že glukokortikoidová aktivita desogestrelu je zanedbatelná nebo velmi slabá, a proto není klinicky relevantní.[5][23][33] Může to nicméně ovlivnit cévní funkce, s určitou upregulací trombinový receptor pozorováno u etonogestrelu v cévní hladký sval buňky in vitro.[5][23][33] To by se teoreticky mohlo zvýšit koagulace a přispívají ke zvýšenému riziku žilní tromboembolismus a ateroskleróza.[23] Afinita etonogestrelu k glukokortikoidovému receptoru je produktem jeho C11 methylen substituce, jelikož substituce v poloze C11 jsou společným rysem kortikosteroidy a jako levonorgestrel, kterým je etonogestrel bez methylenové skupiny C11 (17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron), má pouze 1% afinitu dexamethasonu k receptoru, a proto se považuje za zanedbatelnou glukokortikoidovou aktivitu.[23]

Glukokortikoidová aktivita vybraných steroidů in vitro
SteroidTřídaTR (↑ )AGR (%)b
DexamethasonKortikosteroidy++100
EthinylestradiolEstrogen–0
EtonogestrelProgestin+14
GestodenProgestin+27
LevonorgestrelProgestin–1
Medroxyprogesteron-acetátProgestin+29
NorethisteronProgestin–0
NorgestimátProgestin–1
ProgesteronProgestogen+10
Poznámky pod čarou: A = Trombinový receptor (TR) upregulace (↑) v buňky hladkého svalstva cév (VSMC). b = RBA (%) pro glukokortikoidový receptor (GR). Síla: - = Žádný účinek. + = Výrazný efekt. ++ = Silný účinek. Zdroje: [34]

Další aktivity

Desogestrel a etonogestrel nemají žádnou afinitu k estrogenový receptor, a proto nemají estrogenní aktivita.[5][1][4] Metabolit 3β-hydroxydesogestrel má však slabou afinitu k estrogenovému receptoru (asi 2% estradiol ), ačkoli význam tohoto je nejistý.[5]

Desogestrel a etonogestrel nemají žádnou afinitu k mineralokortikoidový receptor, a proto nemají mineralokortikoid nebo antimineralokortikoid aktivita.[5][23]

Desogestrel a etonogestrel vykazují některé, i když slabé inhibice z 5α-reduktáza (5,7% inhibice při 0,1 μM, 34,9% inhibice při 1 μM) a cytochrom P450 enzymy (např., CYP3A4 ) (IC50 = 5 μM) in vitro.[5][23]

Desogestrel stimuluje proliferace z MCF-7 rakovina prsu buňky in vitro, akce, která je nezávislá na klasických PR a je místo toho zprostředkována prostřednictvím složka membránového receptoru progesteronu-1 (PGRMC1).[35][36] Některé jiné progestiny působí v tomto testu podobně, zatímco progesteron jedná neutrálně.[35][36] Není jasné, zda tato zjištění mohou vysvětlit různá rizika rakoviny prsu pozorovaná u progesteronu a progestinů v klinické studie.[37]

Farmakokinetika

The biologická dostupnost Bylo zjištěno, že desogestrel se pohybuje v rozmezí od 40 do 100%, v průměru 76%.[5][2][3] To významné interindividuální variabilita je srovnatelný s tím norethisteron a levonorgestrel.[2] Maximální koncentrace etonogestrelu se vyskytují přibližně 1,5 hodiny po podání dávky, zatímco koncentrace desogestrelu jsou velmi nízké a do 3 hodin po podání dávky vymizely.[5] Úrovně ustáleného stavu etonogestrelu je dosaženo přibližně po 8 až 10 dnech denního podávání.[1] Akumulace etonogestrelu je považována za související s progresivní inhibice z 5α-reduktáza a cytochrom P450 monooxygenázy (např., CYP3A4 ).[5] The vazba na plazmatické bílkoviny desogestrelu je 99% a je vázán výhradně na albumin.[4] Etonogestrel se váže na 95 až 98% plazmatické proteiny.[1][5] Je vázán asi 65 až 66% na albumin a 30 až 32% na SHBG, přičemž 2 až 5% je v oběhu volné.[1][5] I když desogestrel není vázán na SHBG, etonogestrel má k tomu relativně vysokou afinitu plazmatický protein 3 až 15% z toho dihydrotestosteron, i když je to podstatně méně než u souvisejících progestinů levonorgestrelu a gestoden.[5][2] Desogestrel ani etonogestrel nejsou vázáni globulin vázající kortikosteroidy.[5]

Desogestrel je proléčivo z etonogestrel (3-ketodesogestrel) a po požití je rychle a úplně transformovaný do toho metabolit v střeva a játra.[5][1][2] Hydroxylace polohy C3 desogestrelu katalyzovaného cytochrom P450 -závislý enzymy s 3α-hydroxydesogestrelem a 3β-hydroxydesogetrelem jako meziprodukty, následován oxidace C3 hydroxylová skupina, je zodpovědný za transformaci.[4][5][2] Malé procento desogestrelu je metabolizován do levonorgestrelu, což zahrnuje odstranění C11 methylenová skupina.[1] Následující dále metabolismus etonogestrelu, ke kterému dochází hlavně snížení Δ4-3-keto skupina (podle 5α- a 5β-reduktázy ) a hydroxylace (podle monooxygenázy ), hlavním metabolitem desogestrelu je 3α, 5α-tetrahydroetonogestrel.[5] Desogestrel má velmi krátký terminální poločas asi 1,5 hodiny, zatímco etonogestrel má relativně dlouhou dobu eliminační poločas asi 21 až 38 hodin, což odráží povahu dezogestrelu jako proléčiva.[4][1][6] Desogestrel a etonogestrel jsou vyloučeno výlučně jako metabolity 50% v roce 2006 moč a 35% v výkaly.[4][2]

Chemie

Viz také: Seznam progestogenů

Desogestrel, také známý jako 3-deketo-11-methylen-17a-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron nebo jako 11-methylen-17a-ethynyl-18-methylestr-4-en-17p-ol, je syntetický estrane steroid a a derivát z testosteron.[5][38][39] Je to konkrétněji derivát norethisteron (17α-ethynyl-19-nortestosteron) a je členem gonan (13β-ethylgonan nebo 18-methylestran) podskupina 19-nortestosteron rodina progestinů.[5][40][41] Desogestrel je C3 deketo analog z etonogestrel a C3 deketo a C11 methylen analog levonorgestrel.[5][42]

Syntéza

A chemická syntéza byl zveřejněn desogestrel.[43]

Dějiny

Desogestrel byl syntetizován v roce 1972 autorem Organon International v Holandsko a byl poprvé popsán v literatuře v roce 1975.[7][44][45][46] Byl vyvinut po objevu, že substituce C11 zvyšují biologickou aktivitu norethisteronu.[4] Desogestrel byl představen pro lékařské použití v roce 1981 pod značkami Marvelon a Desogen v Nizozemsku.[4][8][5] Spolu s gestoden a norgestimate, je někdy označován jako progestin „třetí generace“ na základě doby jeho uvedení na trh.[12] Byl to první ze tří progestinů „třetí generace“, které byly zavedeny.[4] Ačkoli desogestrel byl představen v roce 1981 a byl široce používán v Evropa od této doby nebyl zaveden v EU Spojené státy do roku 1992.[9][10][11]

Společnost a kultura

Obecné názvy

Desogestrel je druhové jméno drogy a její HOSPODA, USAN, ZÁKAZ, DCF, DCIT, a JAN.[38][39][15] Zatímco ve vývoji, to bylo známé jako ORG-2969.[38][39][15]

Názvy značek

Desogestrel je prodáván pod různými značkami po celém světě, včetně Alenvony, Apri, Azalia, Azurette, Caziant, CerazetteCerelle, Cesia, Cyclessa, Denise, Desogen, Desirett, Diamilla, Emoquette, Feanolla, Gedarel, GracialKariva, Laurina, Linessa, Marvelon, Mercilon, MircetteMirvala, Novynette, Ortho-Cept, Reclipsen, Regulonu, Solia, Velivet a Viorele mimo jiné.[39][15]

Dostupnost

Viz také: Seznam progestogenů dostupných ve Spojených státech

Desogestrel je široce dostupný po celém světě, včetně Spojené státy, Kanada, Spojené království, Irsko, Mnoho jiných evropský země, Austrálie, Nový Zéland, Jižní Afrika, Latinská Amerika, Jižní, Východní, a Jihovýchodní Asie a jinde na světě.[15][47] Ve Spojených státech je k dispozici pouze v kombinaci s ethinylestradiolem jako kombinovanou perorální antikoncepcí; není k dispozici samostatně a není schválen pro jiné indikace v této zemi.[21][47]

Kontroverze

V únoru 2007 skupina pro advokacii spotřebitelů Veřejný občan zveřejnil petici požadující, aby Úřad pro kontrolu potravin a léčiv - zakázat orální antikoncepci obsahující desogestrel v Spojené státy s odvoláním na studie sahající až do roku 1995, které naznačují riziko nebezpečných krevní sraženiny je u žen užívajících takové tablety zdvojnásoben ve srovnání s jinými perorálními antikoncepčními prostředky.[48] V roce 2009 zveřejnil Public Citizen seznam doporučení, která zahrnovala řadu alternativních antikoncepčních pilulek druhé generace, které ženy mohly užívat místo perorálních kontraceptiv obsahujících desogestrel.[49] Většina těchto léků druhé generace je na trhu déle a ukázalo se, že jsou stejně účinné při prevenci nežádoucího těhotenství, ale s nižším rizikem vzniku krevních sraženin.[49] Mezi léky citované konkrétně v petici patří Apri-28, Cyclessa, Desogen, Kariva, Mircette, Ortho-Cept, Reclipsen, Velivet a některé generické pilulky, které všechny obsahují desogestrel v kombinaci s ethinylestradiolem.[48] Léky obsahující desogestrel jako jedinou účinnou látku (na rozdíl od použití ve spojení s ethinylestradiolem, podobně jako v kombinovaných perorálních kontraceptivách) nevykazují zvýšené riziko trombózy, a proto jsou z hlediska trombózy bezpečnější než antikoncepční pilulky druhé generace.[50]

Výzkum

Desogestrel byl rozsáhle studován jako antigonadotropin pro použití v kombinaci s testosteron jako hormonální antikoncepce u mužů.[51][52] Bylo zjištěno, že takové kombinace jsou účinné při výrobě reverzibilních azoospermie u většiny mužů a reverzibilní azoospermie nebo těžké oligozoospermie téměř u všech mužů.[51]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af Kámen SC (1995). „Desogestrel“. Clin Obstet Gynecol. 38 (4): 821–8. doi:10.1097/00003081-199538040-00017. PMID  8616978.
  2. ^ A b C d E F G h i j McClamrock HD, Adashi EY (1993). „Farmakokinetika desogestrelu“. Dopoledne. J. Obstet. Gynecol. 168 (3 Pt 2): 1021–8. doi:10.1016 / 0002-9378 (93) 90332-D. PMID  8447355.
  3. ^ A b Fotherby K (srpen 1996). "Biologická dostupnost orálně podávaných pohlavních steroidů používaných při perorální antikoncepci a hormonální substituční terapii". Antikoncepce. 54 (2): 59–69. doi:10.1016/0010-7824(96)00136-9. PMID  8842581.
  4. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s Benno Clemens Runnebaum; Thomas Rabe; Ludwig Kiesel (6. prosince 2012). Ženská antikoncepce: aktualizace a trendy. Springer Science & Business Media. str. 156–163. ISBN  978-3-642-73790-9.
  5. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag ah ai aj ak al dopoledne an ao ap vod ar tak jako na au av aw Kuhl H (1996). "Srovnávací farmakologie novějších progestogenů". Drogy. 51 (2): 188–215. doi:10.2165/00003495-199651020-00002. PMID  8808163. S2CID  1019532.
  6. ^ A b Mosby's GenRx: Komplexní reference pro generické léky a léky na předpis. Mosby. 2001. s. 687. ISBN  978-0-323-00629-3. Poločas eliminace 3-keto-desogestrelu je přibližně 38 ± 20 hodin v ustáleném stavu.
  7. ^ A b Kuhl H (2011). "Farmakologie progestogenů" (PDF). Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie-Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology. 8 (Zvláštní vydání 1): 157–176. Desogestrel byl syntetizován v roce 1972 v Organonu [...]
  8. ^ A b Jeremy A. Holtsclaw (2007). Pokrok směrem k celkové syntéze desogestrelu a vývoj nového chirálního dihydroimidazol-2-ylidenového ligandu. Michiganská univerzita. p. 25. V roce 1981 byl desogestrel uveden na trh jako nová nízkodávková perorální antikoncepce pod obchodními názvy Marvelon® a Desogen®.32
  9. ^ A b C d E Kaplan B (1995). „Desogestrel, norgestimát a gestoden: novější progestiny“. Ann Pharmacother. 29 (7–8): 736–42. doi:10.1177/106002809502907-817. PMID  8520092. S2CID  45885232.
  10. ^ A b Susan G. Kornstein; Anita H. Clayton (15. prosince 2004). Duševní zdraví žen: obsáhlá učebnice. Guilford Press. str. 114–. ISBN  978-1-59385-144-6.
  11. ^ A b Archer DF (1994). „Klinické a metabolické vlastnosti desogestrelu: nový perorální antikoncepční přípravek“. Dopoledne. J. Obstet. Gynecol. 170 (5 Pt 2): 1550–5. doi:10.1016 / S0002-9378 (94) 05018-0. PMID  8178905.
  12. ^ A b C Howard J.A. Kapr (9. dubna 2015). Progestogeny v porodnictví a gynekologii. Springer. 112, 136. ISBN  978-3-319-14385-9.
  13. ^ A b C Grimes DA, Lopez LM, O'Brien PA, Raymond EG (2013). „Antikoncepční pilulky obsahující pouze progestin“. Cochrane Database Syst Rev (11): CD007541. doi:10.1002 / 14651858.CD007541.pub3. PMID  24226383.
  14. ^ A b C Hussain SF (2004). „Pilulky obsahující pouze gestagen a vysoký krevní tlak: existuje asociace? Přehled literatury“. Antikoncepce. 69 (2): 89–97. doi:10.1016 / j. Antikoncepce.2003.09.002. PMID  14759612.
  15. ^ A b C d E "Desogestrel".
  16. ^ „Obecná dostupnost desogenu“.
  17. ^ „Top 300 roku 2020“. ClinCalc. Citováno 11. dubna 2020.
  18. ^ "Desogestrel; Ethinyl Estradiol - statistika užívání drog". ClinCalc. Citováno 11. dubna 2020.
  19. ^ A b Michael Freissmuth; Stefan Böhm (9. března 2012). Pharmakologie und Toxikologie: Von den molekularen Grundlagen zur Pharmakotherapie. Springer Science & Business Media. str. 572–. ISBN  978-3-642-12353-5.
  20. ^ A b C d https://www.drugs.com/uk/pdf/leaflet/1016645.pdf
  21. ^ A b „Užívání desogestrelu během kojení“.
  22. ^ A b C d E F G h i j k l m „Cerazette 75 mikrogramů potahovaná tableta - Souhrn údajů o přípravku (SmPC) - (eMC)“.
  23. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str Kuhl H (2005). „Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podání“ (PDF). Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  24. ^ Kuhl H (1990). "Farmakokinetika estrogenů a progestogenů". Maturitas. 12 (3): 171–97. doi:10.1016 / 0378-5122 (90) 90003-o. PMID  2170822.
  25. ^ A b Thomas L. Lemke; David A. Williams (2008). Foyeho principy léčivé chemie. Lippincott Williams & Wilkins. str. 1316–. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  26. ^ Bastianelli C, Farris M, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (listopad 2018). „Farmakodynamika kombinovaných perorálních kontraceptiv estrogen-progestin 3. Inhibice ovulace“. Expert Rev Clin Pharmacol. 11 (11): 1085–1098. doi:10.1080/17512433.2018.1536544. PMID  30325245. S2CID  53246678.
  27. ^ A b C d E Wu FC, Balasubramanian R, Mulders TM, Coelingh-Bennink HJ (1999). „Perorální progestogen kombinovaný s testosteronem jako potenciální mužskou antikoncepcí: aditivní účinky mezi desogestrelem a testosteron enanthátem při potlačení spermatogeneze, osy hypofýza-varlata a metabolismu lipidů“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 84 (1): 112–22. doi:10.1210 / jcem.84.1.5412. PMID  9920070.
  28. ^ A b C Collins D (1993). "Informace o selektivitě desogestrelu". Dopoledne. J. Obstet. Gynecol. 168 (3 Pt 2): 1010–6. doi:10.1016 / 0002-9378 (93) 90330-L. PMID  8447353.
  29. ^ JACOBSON BD (1962). "Nebezpečí léčby norethindronem během těhotenství". Dopoledne. J. Obstet. Gynecol. 84 (7): 962–8. doi:10.1016/0002-9378(62)90075-3. PMID  14450719.
  30. ^ Pochi PE, Strauss JS (1965). "Nedostatek androgenního účinku na lidské mazové žlázy s nízkou dávkou norethindronu". Dopoledne. J. Obstet. Gynecol. 93 (7): 1002–4. doi:10.1016/0002-9378(65)90162-6. PMID  5843402.
  31. ^ Curwen, S. (1962). „Virilizace norethisteronem“. BMJ. 1 (5289): 1415. doi:10.1136 / bmj.1.5289.1415-a. ISSN  0959-8138. PMC  1958463.
  32. ^ Kaser DJ, Missmer SA, Berry KF, Laufer MR (2012). "Použití samotného norethindron-acetátu pro pooperační potlačení příznaků endometriózy". J Pediatr Adolesc Gynecol. 25 (2): 105–8. doi:10.1016 / j.jpag.2011.09.013. PMID  22154396.
  33. ^ A b C d Kuhl H (září 2001). "[Nové gestageny - výhody a nevýhody]". Ther Umsch (v němčině). 58 (9): 527–33. doi:10.1024/0040-5930.58.9.527. PMID  11594150.
  34. ^ Kuhl H (2005). „Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podání“ (PDF). Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  35. ^ A b Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H, Fehm T, Mueck AO (říjen 2013). "Možná role PGRMC1 ve vývoji rakoviny prsu". Klimakterický. 16 (5): 509–13. doi:10.3109/13697137.2013.800038. PMID  23758160. S2CID  29808177.
  36. ^ A b Ruan X, Neubauer H, Yang Y, Schneck H, Schultz S, Fehm T, Cahill MA, Seeger H, Mueck AO (říjen 2012). „Progestogeny a účinky iniciované membránou na množení lidských buněk rakoviny prsu“. Klimakterický. 15 (5): 467–72. doi:10.3109/13697137.2011.648232. PMID  22335423. S2CID  11302554.
  37. ^ Trabert B, Sherman ME, Kannan N, Stanczyk FZ (září 2019). „Progesteron a rakovina prsu“. Endocr. Rev. 41 (2): 320–344. doi:10.1210 / endrev / bnz001. PMC  7156851. PMID  31512725.
  38. ^ A b C J. Elks (14. listopadu 2014). Slovník léčiv: Chemická data: Chemická data, struktury a bibliografie. Springer. str. 364–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  39. ^ A b C d Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. str. 305–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  40. ^ KD Tripathi (30. září 2013). Základy lékařské farmakologie. JP Medical Ltd. str. 316–. ISBN  978-93-5025-937-5.
  41. ^ Gretchen M. Lentz (2012). Komplexní gynekologie. Elsevier Health Sciences. str. 223–. ISBN  978-0-323-06986-1.
  42. ^ Sven O. Skouby (15. července 1997). Klinické pohledy na novou perorální antikoncepci s obsahem gestodenu obsahující 20 μg ethinylestradiolu. CRC Press. str. 11–. ISBN  978-1-85070-786-8.
  43. ^ Van Den Broek, A. J .; Van Bokhoven, C .; Hobbelen, P. M. J .; Leemhuis, J. (1975). "11-Alkylidenové steroidy v sérii 19-nor". Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. 94 (2): 35. doi:10.1002 / recl.19750940203.
  44. ^ Cullberg, G. (1975, leden). ORG-2969, nová progestační sloučenina. In Reproduccion (sv. 2, č. 3-4, str. 330-330)
  45. ^ Visser, D., Jager, D., De Jongh, H. P., a Van der Vies, J. (1975). Farmakologický profil nového perorálně aktivního progestačního steroidu: Org 2969. Acta Endocrinologica, 80(Suppl. 199), 405. https://www.popline.org/node/511188
  46. ^ Viinikka, L., Ylikorkala, O., Nummi, S., Virkkunen, P., Ranta, T., Alapiessa, U., & Vihko, R. (1975). Inhibice ovulace novým a silným progestinem: klinická studie. Acta Endocrinologica, 80(199), 303. https://www.popline.org/node/506048
  47. ^ A b „Drugs @ FDA: FDA Approved Drug Products“. United States Food and Drug Administration. Citováno 6. ledna 2018.
  48. ^ A b Skupina pro výzkum veřejného zdraví občanů: Petice zaslaná americkému Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv za zákaz perorálních kontraceptiv třetí generace obsahujících desogestrel z důvodu zvýšeného rizika žilní trombózy Publikace HRG # 1799, 2007
  49. ^ A b Veřejný občan Dvakrát si rozmyslete perorální antikoncepci třetí generace a YASMIN Nejhorší pilulky, nejlepší pilulky, prosinec 2009
  50. ^ Lidegaard, Øjvind; Nielsen, Lars Hougaard; Skovlund, Charlotte Wessel; Skjeldestad, Finn Egil; Løkkegaard, Ellen (25.10.2011). „Riziko žilní tromboembolie způsobené užíváním perorálních kontraceptiv obsahujících různé dávky gestagenu a estrogenu: Dánská kohortní studie, 2001–19“. BMJ. 343: d6423. doi:10.1136 / bmj.d6423. ISSN  0959-8138. PMC  3202015. PMID  22027398. Produkty obsahující pouze gestagen nepřinesly žádné zvýšené riziko žilní tromboembolie, ať už se užívají jako tablety s nízkou dávkou norethisteronu, jako tablety pouze s desogestrelem, nebo ve formě nitroděložních tělísek uvolňujících hormony.
  51. ^ A b Nieschlag E (2010). „Klinické studie u mužské hormonální antikoncepce“ (PDF). Antikoncepce. 82 (5): 457–70. doi:10.1016 / j. Antikoncepce.2010.03.020. PMID  20933120.
  52. ^ Grimes DA, Lopez LM, Gallo MF, Halpern V, Nanda K, Schulz KF (2012). "Steroidní hormony pro antikoncepci u mužů". Cochrane Database Syst Rev (3): CD004316. doi:10.1002 / 14651858.CD004316.pub4. PMID  22419294.

Další čtení