Konstitutivní receptor androstanu - Constitutive androstane receptor

NR1I3
Protein NR1I3 PDB 1xv9.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNR1I3, CAR, CAR1, MB67, podrodina jaderného receptoru 1 člen skupiny I 3
Externí IDOMIM: 603881 MGI: 1346307 HomoloGene: 3759 Genové karty: NR1I3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for NR1I3
Genomic location for NR1I3
Kapela1q23.3Start161,229,666 bp[1]
Konec161,238,302 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NR1I3 207007 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9970

12355

Ensembl

ENSG00000143257

ENSMUSG00000005677

UniProt

Q14994
Q6GZ81

O35627

RefSeq (mRNA)

NM_001243062
NM_001243063
NM_009803

RefSeq (protein)

NP_001229991
NP_001229992
NP_033933

Místo (UCSC)Chr 1: 161,23 - 161,24 MbChr 1: 171,21 - 171,22 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The konstitutivní androstanový receptor (AUTO) také známý jako podrodina jaderného receptoru 1, skupina I, člen 3 je protein že u lidí je kódován NR1I3 gen.[5] CAR je členem jaderný receptor superrodina a spolu s pregnan X receptorem (PXR ) funguje jako senzor endobiotický a xenobiotikum látky. V odpověď, výraz bílkovin odpovědných za metabolismus a vylučování těchto látek je nadregulován.[6] Proto CAR a PXR hrají hlavní roli při detoxikaci cizích látek, jako jsou léky.

Androstenol a několik izomerů androstanol, androstany, jsou endogenní antagonisté CAR, a přestože působily jako antagonisté, byly základem pro pojmenování tohoto receptoru.[7] Poslední dobou, dehydroepiandrosteron (DHEA), také androstan, bylo zjištěno, že je endogenní agonista vozu.[8]

Funkce

CAR je členem jaderný receptor nadčeleď a je klíčovým regulátorem xenobiotikum a endobiotický metabolismus. Na rozdíl od většiny jaderných receptorů je tento transkripční regulátor konstitutivně aktivní v nepřítomnosti ligandu a je regulován oběma agonisté a inverzní agonisté. Vazba ligandu vede k translokaci CAR z cytosolu do jádra, kde se protein může vázat na specifická místa DNA, tzv. prvky odezvy. K vazbě dochází jak jako monomer, tak společně s retinoid X receptor (RXR) vedoucí k aktivaci nebo represi transkripce cílového genu. Geny regulované CAR se podílejí na metabolismu léčiv a bilirubin odbavení. Příklady genů regulovaných CAR jsou členové podrodin CYP2B, CYP2C a CYP3A, sulfotransferázy a glutathion-S-transferázy.[9] Ligandy vázající se na CAR zahrnují bilirubin, různé cizí sloučeniny, steroidní hormony a léky na předpis.[10]

Aktivační mechanismus

Fosforylovaný CAR tvoří multiproteinový komplex s protein tepelného šoku 90 (hsp90) a cytoplazmatický retenční protein CAR (CCRP), který udržuje CAR v cytosolu, čímž jej deaktivuje.[11] CAR lze aktivovat dvěma způsoby: přímou vazbou ligandu (např. TCPOBOP) nebo nepřímou regulací pomocí fenobarbital (PB), běžný lék na záchvaty, usnadňující defosforylaci CAR prostřednictvím proteinová fosfatáza 2 (PP2A) (obr. 1). Obě vedou k uvolnění CAR z multiproteinového komplexu a jeho translokaci do jádra. Zde CAR tvoří heterodimer s retinoid X receptor (RXR) a interaguje s modulem zesilovače reagujícím na fenobarbital (PBREM), což je distální zesilovač aktivující transkripci cílových genů CAR.[12]

Bylo shledáno, že konsensuální sekvence PBREM, obsahující přímé motivy opakování-4, je zachována v myších, krysích a lidských genech „Cyp2b“.[13][14][15]

Přímá aktivace

Předpokládá se, že 1,4-bis [2- (3,5-dichlorpyrididyloxy)] benzen (TCPOBOP) se váže přímo na myší CAR, čímž indukuje jeho translokaci do jádra.[16] TCPOBOP se neváže na lidské CAR, a proto na něj nemá žádný vliv. Lidské CAR lze aktivovat pomocí CITCO (6- (4-chlorfenyl) imidazo (2,1-b) (1,3) thiazol-5-karbaldehydu O- (3,4-dichlorbenzyl) oximu.[17]

Nepřímá aktivace

Obrázek 1 - Aktivační mechanismy CAR: Inaktivovaný CAR je zadržen v cytosolu. Po navázání TCPOBOP se CAR defosforyluje pomocí PP2A a translokuje se do jádra. Zde tvoří komplex s RXR a váže se na modul zesilovače reagující na PB. Další možností aktivace CAR je nepřímá aktivace prostřednictvím PB. PB se kompetitivně váže na EGFR, čímž indukuje defosforylaci RACK-1. RACK-1 poté stimuluje PP2A k defosforylaci CAR, který je poté translokován do jádra.

Fenobarbital (PB), široce používaný antikonvulzivum, se používá jako modelový ligand pro nepřímou aktivaci CAR. PB aktivuje CAR vyvoláním defosforylace CAR prostřednictvím PP2A. Způsob aktivace PP2A zůstává nejasný, ale bylo navrženo několik různých mechanismů.[18][19] Ukázalo se, že nábor PP2A je zprostředkován komplexem více proteinů. Protože PB se účastní aktivace AMP-aktivovaná protein kináza, bylo navrženo, že AMPK aktivuje PP2A.[20]

Alternativně může být PP2A aktivován jinou cestou, včetně receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a receptor pro aktivovanou C kinázu 1 (RACK1). Při absenci PB se epidermální růstový faktor (EGF) se váže na EGFR, čímž aktivuje koaktivátor steroidních receptorů-1 (Src1), který zase fosforyluje RACK1. Po expozici PB se PB kompetitivně váže na EGFR a vede tak k inaktivaci Src1. To má za následek defosforylaci RACK1, který může následně stimulovat PP2A k aktivaci CAR.[19]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000143257 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000005677 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Baes M, Gulick T, Choi HS, Martinoli MG, Simha D, Moore DD (březen 1994). „Nový osiřelý člen nadrodiny hormonálních receptorů, který interaguje s podmnožinou prvků reakce kyseliny retinové“. Molekulární a buněčná biologie. 14 (3): 1544–52. doi:10.1128 / mcb.14.3.1544. PMC  358513. PMID  8114692.
  6. ^ Wada T, Gao J, Xie W (srpen 2009). "PXR a CAR v energetickém metabolismu". Trendy v endokrinologii a metabolismu. 20 (6): 273–9. doi:10.1016 / j.tem.2009.03.003. PMID  19595610.
  7. ^ Nicholas A. Meanwell (8. prosince 2014). Taktiky v současném designu drog. Springer. str. 182–. ISBN  978-3-642-55041-6.
  8. ^ Kohalmy K, Tamási V, Kóbori L, Sárváry E, Pascussi JM, Porrogi P, Rozman D, Prough RA, Meyer UA, Monostory K (2007). „Dehydroepiandrosteron indukuje lidský CYP2B6 prostřednictvím konstitutivního receptoru androstanu“. Drug Metab. Dispos. 35 (9): 1495–501. doi:10.1124 / dmd.107.016303. PMC  2423426. PMID  17591676.
  9. ^ Ueda A, Hamadeh HK, Webb HK, Yamamoto Y, Sueyoshi T, Afshari CA, Lehmann JM, Negishi M (leden 2002). "Různorodé role nukleárního osiřelého receptoru CAR při regulaci jaterních genů v reakci na fenobarbital". Molekulární farmakologie. 61 (1): 1–6. doi:10,1124 / mol. 61.1.1. PMID  11752199.
  10. ^ "Entrez Gene: NR1I3 jaderný receptor podčeleď 1, skupina I, člen 3".
  11. ^ Kodama S, Negishi M (2006). „Fenobarbital uděluje své rozmanité účinky aktivací automobilu osiřelého jaderného receptoru“ (PDF). Recenze metabolismu drog. 38 (1–2): 75–87. doi:10.1080/03602530600569851. PMID  16684649.
  12. ^ Kawamoto T, Sueyoshi T, Zelko I, Moore R, Washburn K, Negishi M (září 1999). „Jaderná translokace receptoru CAR reagující na fenobarbital při indukci genu CYP2B“. Molekulární a buněčná biologie. 19 (9): 6318–22. doi:10,1128 / mcb.19,9.6318. PMC  84602. PMID  10454578.
  13. ^ Honkakoski P, Moore R, Washburn KA, Negishi M (duben 1998). „Aktivace různými xenochemikáliemi modulu zesilovače reagujícího na fenobarbital reagující na 51 bází v genu CYP2B10“. Molekulární farmakologie. 53 (4): 597–601. doi:10,1124 / mol. 53,4.597. PMID  9547348.
  14. ^ Sueyoshi T, Kawamoto T, Zelko I, Honkakoski P, Negishi M (březen 1999). „Potlačený jaderný receptor CAR reaguje na fenobarbital aktivací lidského genu CYP2B6“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (10): 6043–6. doi:10.1074 / jbc.274.10.6043. PMID  10037683.
  15. ^ Mäkinen J, Frank C, Jyrkkärinne J, Gynther J, Carlberg C, Honkakoski P (srpen 2002). "Modulace myšího a lidského fenobarbitalu reagujícího zesilovacího modulu jadernými receptory". Molekulární farmakologie. 62 (2): 366–78. doi:10,1124 / mol. 62.2.366. PMID  12130690.
  16. ^ Tzameli I, Pissios P, Schuetz EG, Moore DD (květen 2000). „Xenobiotická sloučenina 1,4-bis [2- (3,5-dichlorpyrididyloxy)] benzen je agonistický ligand pro jaderný receptor CAR“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (9): 2951–8. doi:10.1128 / MCB.20.9.2951-2958.2000. PMC  85552. PMID  10757780.
  17. ^ Maglich JM, Parks DJ, Moore LB, Collins JL, Goodwin B, Billin AN, Stoltz CA, Kliewer SA, Lambert MH, Willson TM, Moore JT (květen 2003). „Identifikace nového lidského konstitutivního agonisty androstanového receptoru (CAR) a jeho použití při identifikaci cílových genů CAR“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (19): 17277–83. doi:10,1074 / jbc.M300138200. PMID  12611900.
  18. ^ Yoshinari K, Kobayashi K, Moore R, Kawamoto T, Negishi M (červenec 2003). „Identifikace komplexu nukleárního receptoru CAR: HSP90 v myších játrech a nábor proteinové fosfatázy 2A v reakci na fenobarbital“. FEBS Dopisy. 548 (1–3): 17–20. doi:10.1016 / s0014-5793 (03) 00720-8. PMID  12885400.
  19. ^ A b Mutoh S, Sobhany M, Moore R, Perera L, Pedersen L, Sueyoshi T, Negishi M (květen 2013). „Fenobarbital nepřímo aktivuje konstitutivní aktivní androstanový receptor (CAR) inhibicí signalizace receptoru epidermálního růstového faktoru“. Vědecká signalizace. 6 (274): ra31. doi:10.1126 / scisignal.2003705. PMC  5573139. PMID  23652203.
  20. ^ Rencurel F, Stenhouse A, Hawley SA, Friedberg T, Hardie DG, Sutherland C, Wolf CR (únor 2005). „Proteinkináza aktivovaná AMP zprostředkovává fenobarbitalní indukci genové exprese CYP2B v hepatocytech a nově odvozené buněčné linii lidského hepatomu“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (6): 4367–73. doi:10,1074 / jbc.M412711200. PMID  15572372.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.