Receptor jater X. - Liver X receptor

LXRα (podrodina jaderného receptoru 1, skupina H, člen 3)
Identifikátory
SymbolNR1H3
Gen NCBI10062
HGNC7966
OMIM602423
RefSeqNM_005693
UniProtQ13133
LXRβ (podrodina jaderného receptoru 1, skupina H, člen 2)
Identifikátory
SymbolNR1H2
Alt. symbolyUNR
Gen NCBI7376
HGNC7965
OMIM600380
RefSeqNM_007121
UniProtP55055

The jaterní X receptor (LXR) je členem jaderný receptor rodina transkripční faktory a úzce souvisí s jadernými receptory, jako je PPAR, FXR a RXR. Jaterní X receptory (LXR) jsou důležitými regulátory cholesterol, mastné kyseliny, a glukóza homeostáza. LXR byly dříve klasifikovány jako sirotek jaderné receptory, avšak po objevení endogenních oxysterolů jako ligandů byly následně deorfanizovány.

Dva izoformy LXR byly identifikovány a jsou označovány jako LXRα a LXRβ. Jaterní X receptory jsou klasifikovány do podčeledi 1 (receptor hormonu štítné žlázy - jako) z jaderný receptor nadčeleď a jsou jim dány symboly nomenklatury jaderných receptorů NR1H3 (LXRa) a NR1H2 (LXRp).

LXRα a LXRβ byly objeveny samostatně v letech 1994-1995. Izoforma LXRa byla nezávisle identifikována dvěma skupinami a původně pojmenována RLD-1[1] a LXR,[2] vzhledem k tomu, že čtyři skupiny identifikovaly izoformu LXRβ a nazvaly ji UR,[3] NE,[4] OR-1,[5] a RIP-15.[6] Lidský LXRα gen se nachází na chromozom 11p 11.2, zatímco LXRβ gen se nachází na chromozom 19q 13.3.

Výraz

Zatímco exprese LXRα a LXRβ v různých papírové kapesníky překrývají vzor distribuce tkáně těchto dvou izoforem se značně liší. Exprese LXRα je omezena na játra, ledviny, střevo, Tlustý tkáň, makrofágy, plíce, a slezina a je nejvyšší v játra, odtud název jaterní X receptor α (LXRα). LXRβ je vyjádřen téměř ve všech papírové kapesníky a orgány odtud tedy rané jméno UR (všudypřítomný receptor).[7] Rozdílný vzor exprese naznačuje, že LXRa a LXRp mají různé role v regulaci fyziologických funkcí.

Struktura

Krystalová struktura lidského jaterního X receptoru β (LXRβ) tvoří heterodimer se svým partnerským retinoidním X receptorem α (RXRα) na svém příbuzném prvku AGGTCA přímé opakování s odstupem 4 nukleotidů ukazující prodloužené uspořádání ve tvaru X s vazbou na DNA a ligand překřížené domény. Naproti tomu uspořádání paralelních domén jiných NR váže přímé opakování AGGTCA s mezerou o 1 nukleotid. Jádro LXRβ váže DNA prostřednictvím kanonických kontaktů a pomocných kontaktů DNA, které zvyšují afinitu k prvku odezvy.[8]

Aktivace / ligandy

LXRα a LXRβ se tvoří heterodimery s povinným partnerem retinoid X receptor (RXR ), který je aktivován kyselinou 9-cis-13,14-dihydroretinovou.[9] Heterodimer LXR / RXR lze aktivovat buď LXR agonista (oxysteroly) nebo RXR agonista (Kyselina 9-cis-13,14-dihydroretinová). Oxysteroly, okysličené deriváty cholesterol, jako 22 (R) -hydroxycholesterol, 24 (S) -hydroxycholesterol, 27-hydroxycholesterol, a kyselina cholestenová, jsou přirozené ligandy pro LXR.[10][11][12][13] Po aktivaci se LXR váže na LXR element odezvy (LXRE), obvykle varianta idealizovaného sekvence AGGTCAN4AGGTCA, v promotéři cíle LXR geny. Některé syntetické LXR agonisté byly vyvinuty, včetně jinýchsteroidní Agonisté LXR T0901317[14] a GW3965.

Hexacyklické aromatické ketony, (-) anthrabenzoxocinon a (-) bischloroanthrabenzoxocinon ((-) - BABX) odvozené od Streptomyces sp. mají mikromolární afinitu k LXR-α.[15]

LXR-623 (CESTA 252623 ) CAS: [875787-07-8].

Cílové geny

cílová geny LXR jsou zapojeny do cholesterol a lipid metabolismus nařízení,[16] počítaje v to:

  • ABC – ATP Binding Cassette transportní izoformy A1, G1, G5, a G8
  • ApoE – Apolipoprotein E
  • CETP – CholEsterylester TRansfer Protein
  • FAS – Fčtyřicet Acid Synthase
  • CYP7A1 - izoforma CYtochromu P450 7A1 - cholesterol 7α-hydroxyláza
  • LPL – LipoProtein Lipase
  • LXR-α – Lřeka X Receptor-α (poněkud neobvyklý příklad toho, že receptor reguluje svou vlastní expresi)
  • SREBP-1c – Sterol Rrovnostářský Element Binding Protein 1c
  • ChREBP – Carbohydrát Rrovnostářský Element Binding Protein

Role v metabolismu

Význam LXR ve fyziologii lipid a cholesterol metabolismus naznačuje, že mohou ovlivnit vývoj metabolických poruch, jako je hyperlipidemie a ateroskleróza. Důkazy pro tuto myšlenku byly pozorovány nedávnými studiemi, které spojovaly aktivitu LXR s patogenezí aterosklerózy. LXRα knockout myši jsou zdravé, když jsou krmeny nízkocholesterol strava. Nicméně, LXRα knockout myši vyvinout zvětšené tuky játra, degenerace játra buňky, vysoké cholesterol úrovně v játra a zhoršené játra funkce při krmenícholesterol strava.[17] LXRβ knockout myši nejsou ovlivněny vysokýmcholesterol dieta, což naznačuje, že LXRα a LXRβ mají oddělené role. LXR regulují mastné kyseliny syntéza modulací exprese sterol regulační prvek vázající protein-1c (SREBP-1c).[18][19] LXR také regulují lipid homeostáza v mozek. LXRα a LXRβ se zdvojnásobí knockout myši vyvinout neurodegenerativní změny v mozek tkáň.[20] LXRβ knockout myši vede k nástupu u dospělých motorický neuron degenerace u samců myší.[21]

Adiponektin indukuje ABCA1 -zprostředkovaný reverzní transport cholesterolu aktivací PPAR-y a LXRa / p.[22]

Potenciální terapeutické aplikace agonistů LXR

LXR agonisté jsou účinné při léčbě myších modelů ateroskleróza, cukrovka, anti-zánět, Alzheimerova choroba a rakovina.

Kardiovaskulární

Léčba LXR agonisté (hypocholamid, T0901317, GW3965 nebo N, N-dimethyl-3-beta-hydroxy-cholenamid (DMHCA)) snižuje cholesterol úroveň v sérum a játra a brzdí vývoj ateroskleróza v modelech myší choroby.[23][24][25][26] Syntetický LXR agonista GW3965 se vylepšuje glukóza tolerance v myším modelu vyvolaném dietou obezita a inzulín odpor regulací geny zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho glukóza metabolismus v játra a tukové tkáň.[27] GW3965 inhibuje expresi zánětlivých mediátorů v kultivovaných makrofág a zánět u myší.[28]

Aberrant LXR signaling in makrofágy v důsledku oxidovaný cholesterol 7-ketocholesterol podporuje zánět, ke kterému dochází ateroskleróza.[29] Z tohoto důvodu je 7-ketocholesterol terapeutickým cílem pro prevenci a léčbu aterosklerózy.[29]

Když je lipogeneze zvýšena farmakologickou aktivací jaterního X receptoru, je jaterní produkce VLDL zvýšena 2,5krát a játra produkují velké částice VLDL bohaté na TG. Glukóza indukuje expresi cílových genů LXR podílejících se na homeostáze cholesterolu ABCA1 který je vadný v Tangerova choroba. Společným rysem mnoha metabolických cest je jejich kontrola pomocí retinoid X receptor (RXR) heterodimery. LXR heterodimerizuje s RXR. Promiskuitní RXR také heterodimerizuje s členy PPAR. PPAR-a hraje klíčovou roli v katabolismu mastných kyselin v játrech zvýšením regulace exprese mnoha genů podílejících se na mitochondriální oxidaci mastných kyselin. RXR je tedy společným partnerem dvou jaderných receptorů působících v opačných směrech, pokud jde o metabolismus mastných kyselin. LXR i PPAR-α tedy soutěží o omezenou skupinu RXR a tato dynamická rovnováha určuje směr metabolismu lipidů.[30]

Vývoj nového účinného a efektivního LXR agonisté bez nežádoucích vedlejších účinků může být prospěšné pro klinické použití.[31] V tomto ohledu se uvádí, že DMHCA snižuje aterosklerózu u myší s deficitem apolipoproteinu E bez indukce hypertriglyceridémie a jaterní steatózy.[26]

Alzheimerova choroba

Ošetření T0901317 snižuje produkci amyloidní beta u an Alzheimerova choroba model myši.[32] Bylo však hlášeno, že se zvyšuje jak T0901317, tak GW3965 plazma a játra triglyceridy v některých myších modelech, což naznačuje, že T0901317 a GW3965 nemusí být dobrým kandidátem na terapeutické činidlo.

Rakovina

Bylo také prokázáno, že agonisté LXR (T0901317, 22 (R) -hydroxycholesterol a 24 (S) -hydroxycholesterol) potlačují proliferaci rakovina prostaty a rakovina prsu buňky[33] stejně jako zpoždění progrese rakovina prostaty z androgen -závislý stav na androgen -nezávislý stav.[34]

Reference

  1. ^ Apfel R, Benbrook D, Lernhardt E, Ortiz MA, Salbert G, Pfahl M (říjen 1994). „Nový osiřelý receptor specifický pro podskupinu prvků reagujících na hormony štítné žlázy a jeho interakce s podrodinou receptoru retinoid / hormon štítné žlázy“. Mol. Buňka. Biol. 14 (10): 7025–35. doi:10.1128 / mcb.14.10.7025. PMC  359232. PMID  7935418.
  2. ^ Willy PJ, Umesono K, Ong ES, Evans RM, Heyman RA, Mangelsdorf DJ (květen 1995). „LXR, jaderný receptor, který definuje odlišnou cestu odezvy retinoidů“. Genes Dev. 9 (9): 1033–45. doi:10,1101 / gad. 9.9.1033. PMID  7744246.
  3. ^ Song C, Kokontis JM, Hiipakka RA, Liao S (listopad 1994). „Všudypřítomný receptor: receptor, který moduluje aktivaci genů receptory kyseliny retinové a hormonů štítné žlázy“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 (23): 10809–13. Bibcode:1994PNAS ... 9110809S. doi:10.1073 / pnas.91.23.10809. PMC  45115. PMID  7971966.
  4. ^ Shinar DM, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Rodan GA, Schmidt A (září 1994). „NER, nový člen rodiny genů kódujících jaderný receptor lidského steroidního hormonu“. Gen. 147 (2): 273–6. doi:10.1016/0378-1119(94)90080-9. PMID  7926814.
  5. ^ Teboul M, Enmark E, Li Q, Wikström AC, Pelto-Huikko M, Gustafsson JA (březen 1995). „OR-1, člen nadrodiny jaderných receptorů, který interaguje s receptorem 9-cis-retinové kyseliny“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92 (6): 2096–100. Bibcode:1995PNAS ... 92.2096T. doi:10.1073 / pnas.92.6.2096. PMC  42430. PMID  7892230.
  6. ^ Seol W, Choi HS, Moore DD (leden 1995). „Izolace proteinů, které interagují specificky s receptorem retinoidu X: dva nové osiřelé receptory“. Mol. Endokrinol. 9 (1): 72–85. doi:10.1210 / oprava. 9.1.17760852. PMID  7760852.
  7. ^ Chuu CP, Kokontis JM, Hiipakka RA, Liao S (září 2007). "Modulace signalizace jaterních receptorů X jako nová léčba rakoviny prostaty". J. Biomed. Sci. 14 (5): 543–53. doi:10.1007 / s11373-007-9160-8. PMID  17372849.
  8. ^ Lou X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Webb P, Gustafsson JA (březen 2014). "Struktura retinoidního X receptoru α-jaterního X receptoru β (RXRα-LXRβ) heterodimeru na DNA". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 21 (3): 277–81. doi:10.1038 / nsmb.2778. PMID  24561505.
  9. ^ Rühl R, de Lera AD, Krezel W (červen 2015). „Kyselina 9-cis-13,14-dihydroretinoová je endogenní retinoid, který působí jako RXR ligand v myších“. Genetika PLOS. 11 (6): e1005213. doi:10.1371 / journal.pgen.1005213. PMC  4451509. PMID  26030625.
  10. ^ Janowski BA, Willy PJ, Devi TR, Falck JR, Mangelsdorf DJ (říjen 1996). "Oxysterolová signální dráha zprostředkovaná jaderným receptorem LXR alfa". Příroda. 383 (6602): 728–31. Bibcode:1996 Natur.383..728J. doi:10.1038 / 383728a0. PMID  8878485.
  11. ^ Forman BM, Ruan B, Chen J, Schroepfer GJ, Evans RM (září 1997). „Sirotčí jaderný receptor LXRα je pozitivně a negativně regulován odlišnými produkty metabolismu mevalonátu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (20): 10588–93. Bibcode:1997PNAS ... 9410588F. doi:10.1073 / pnas.94.20.10588. PMC  23411. PMID  9380679.
  12. ^ Lehmann JM, Kliewer SA, Moore LB, Smith-Oliver TA, Oliver BB, Su JL, Sundseth SS, Winegar DA, Blanchard DE, Spencer TA, Willson TM (únor 1997). „Aktivace jaderného receptoru LXR oxysteroly definuje novou cestu hormonální odpovědi“. J. Biol. Chem. 272 (6): 3137–40. doi:10.1074 / jbc.272.6.3137. PMID  9013544.
  13. ^ Píseň C, Liao S (listopad 2000). „Kyselina cholestenová je přirozeně se vyskytující ligand pro jaterní X receptor alfa“. Endokrinologie. 141 (11): 4180–4. doi:10.1210 / en.141.11.4180. PMID  11089551.
  14. ^ Schultz JR, Tu H, Luk A, Repa JJ, Medina JC, Li L, Schwendner S, Wang S, Thoolen M, Mangelsdorf DJ, Lustig KD, Shan B (listopad 2000). „Role LXR při kontrole lipogeneze“. Genes Dev. 14 (22): 2831–8. doi:10,1101 / gad. 850400. PMC  317060. PMID  11090131.
  15. ^ Herath KB, Jayasuriya H, Guan Z, Schulman M, Ruby C, Sharma N, MacNaul K, Menke JG, Kodali S, Galgoci A, Wang J, Singh SB (září 2005). "Anthrabenzoxocinony ze Streptomyces sp. Jako ligandy jaterních X receptorů a antibakteriální látky". J. Nat. Prod. 68 (9): 1437–40. doi:10.1021 / np050176k. PMID  16180833.
  16. ^ Edwards PA, Kennedy MA, Mak PA (duben 2002). "LXRs; oxysterolem aktivované jaderné receptory, které regulují geny kontrolující lipidovou homeostázu". Vascul. Pharmacol. 38 (4): 249–56. doi:10.1016 / S1537-1891 (02) 00175-1. PMID  12449021.
  17. ^ Peet DJ, Turley SD, Ma W, Janowski BA, Lobaccaro JM, Hammer RE, Mangelsdorf DJ (květen 1998). „Cholesterol a metabolismus žlučových kyselin jsou narušeny u myší bez nukleárního oxysterolového receptoru LXR alfa“. Buňka. 93 (5): 693–704. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81432-4. PMID  9630215.
  18. ^ Yoshikawa T, Shimano H, Amemiya-Kudo M, Yahagi N, Hasty AH, Matsuzaka T, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Kimura S, Ishibashi S, Yamada N ( Květen 2001). „Identifikace receptoru X pro jater-retinoid X jako aktivátoru promotoru genu vázajícího regulační prvek na sterol 1c“. Mol. Buňka. Biol. 21 (9): 2991–3000. doi:10.1128 / MCB.21.9.2991-3000.2001. PMC  86928. PMID  11287605.
  19. ^ Repa JJ, Liang G, Ou J, Bashmakov Y, Lobaccaro JM, Shimomura I, Shan B, Brown MS, Goldstein JL, Mangelsdorf DJ (listopad 2000). „Regulace genu proteinu-1c vázajícího regulační prvek na sterol (SREBP-1c) oxysterolovými receptory, LXRα a LXRβ“. Genes Dev. 14 (22): 2819–30. doi:10,1101 / gad.844900. PMC  317055. PMID  11090130.
  20. ^ Wang L, Schuster GU, Hultenby K, Zhang Q, Andersson S, Gustafsson JA (říjen 2002). „Játra X receptory v centrálním nervovém systému: od lipidové homeostázy po neuronální degeneraci“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (21): 13878–83. Bibcode:2002PNAS ... 9913878W. doi:10.1073 / pnas.172510899. PMC  129791. PMID  12368482.
  21. ^ Andersson S, Gustafsson N, Warner M, Gustafsson JA (březen 2005). „Inaktivace jaterního X receptoru β vede u dospělých samců k degeneraci motorických neuronů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 (10): 3857–62. Bibcode:2005PNAS..102.3857A. doi:10.1073 / pnas.0500634102. PMC  553330. PMID  15738425.
  22. ^ Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (2019). „Role adiponektinu v odtoku cholesterolu a biogenezi a metabolismu HDL“. Metabolismus: klinický a experimentální. 100: 153953. doi:10.1016 / j.metabol.2019.153953. PMID  31377319.
  23. ^ Alberti S, Schuster G, Parini P, Feltkamp D, Diczfalusy U, Rudling M, Angelin B, Björkhem I, Pettersson S, Gustafsson JA (březen 2001). „Jaterní metabolismus cholesterolu a rezistence na cholesterol v potravě u myší s deficitem LXRβ“. J. Clin. Investovat. 107 (5): 565–73. doi:10,1172 / JCI9794. PMC  199420. PMID  11238557.
  24. ^ Joseph SB, McKilligin E, Pei L, Watson MA, Collins AR, Laffitte BA, Chen M, Noh G, Goodman J, Hagger GN, Tran J, Tippin TK, Wang X, Lusis AJ, Hsueh WA, Law RE, Collins JL , Willson TM, Tontonoz P (květen 2002). „Syntetický ligand LXR inhibuje vývoj aterosklerózy u myší“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (11): 7604–9. Bibcode:2002PNAS ... 99.7604J. doi:10.1073 / pnas.112059299. PMC  124297. PMID  12032330.
  25. ^ Song C, Hiipakka RA, Liao S (červen 2001). „Autooxidované sulfáty cholesterolu jsou antagonistické ligandy jaterních X receptorů: důsledky pro vývoj a léčbu aterosklerózy“. Steroidy. 66 (6): 473–9. doi:10.1016 / S0039-128X (00) 00239-7. PMID  11182136.
  26. ^ A b Kratzer A, Buchebner M, Pfeifer T, Becker TM, Uray G, Miyazaki M, Miyazaki-Anzai S, Ebner B, Chandak PG, Kadam RS, Calayir E, Rathke N, Ahammer H, Radovic B, Trauner M, Hoefler G, Kompella UB, Fauler G, Levi M, Levak-Frank S, Kostner GM, Kratky D (únor 2009). „Syntetický agonista LXR tlumí tvorbu plaků u myší apoE - / - bez vyvolání steatózy jater a hypertriglyceridémie“. J. Lipid Res. 50 (2): 312–26. doi:10.1194 / ml. M800376-JLR200. PMC  2636920. PMID  18812595.
  27. ^ Laffitte BA, Chao LC, Li J, Walczak R, Hummasti S, Joseph SB, Castrillo A, Wilpitz DC, Mangelsdorf DJ, Collins JL, Saez E, Tontonoz P (duben 2003). „Aktivace jaterního X receptoru zlepšuje toleranci glukózy prostřednictvím koordinované regulace metabolismu glukózy v játrech a tukové tkáni“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (9): 5419–24. Bibcode:2003PNAS..100.5419L. doi:10.1073 / pnas.0830671100. PMC  154360. PMID  12697904.
  28. ^ Joseph SB, Castrillo A, Laffitte BA, Mangelsdorf DJ, Tontonoz P (únor 2003). "Reciproční regulace zánětu a metabolismu lipidů jaterními X receptory". Nat. Med. 9 (2): 213–9. doi:10,1038 / nm820. PMID  12524534.
  29. ^ A b Anderson A, Campo A, Fulton E, Corwin A, Jerome WG 3., O'Connor MS (2020). "7-Ketocholesterol v nemoci a stárnutí". Redox biologie. 29: 101380. doi:10.1016 / j.redox.2019.101380. PMC  6926354. PMID  31926618.
  30. ^ Sanal MG (2008). „Slepí muži‚ vidí 'slona - mnoho tváří tukových jaterních onemocnění “. Svět J. Gastroenterol. 14 (6): 831–44. doi:10,3748 / wjg.14,831. PMC  2687050. PMID  18240340.
  31. ^ Im SS, Osborne TF (duben 2011). "Játra x receptory při ateroskleróze a zánětu". Výzkum oběhu. 108 (8): 996–1001. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.110.226878. PMC  3082200. PMID  21493922.
  32. ^ Koldamova RP, Lefterov IM, Staufenbiel M, Wolfe D, Huang S, Glorioso JC, Walter M, Roth MG, Lazo JS (únor 2005). „Ligand receptoru pro játra X T0901317 snižuje produkci amyloidu beta in vitro a na myším modelu Alzheimerovy choroby“. J. Biol. Chem. 280 (6): 4079–88. doi:10,1074 / jbc.M411420200. PMID  15557325.
  33. ^ Fukuchi J, Kokontis JM, Hiipakka RA, Chuu CP, Liao S (listopad 2004). „Antiproliferativní účinek agonistů jaterních receptorů X na buňky LNCaP lidské rakoviny prostaty“. Cancer Res. 64 (21): 7686–9. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2332. PMID  15520170.
  34. ^ Chuu CP, Hiipakka RA, Kokontis JM, Fukuchi J, Chen RY, Liao S (červenec 2006). „Inhibice růstu nádoru a progrese LNCaP buněk rakoviny prostaty u atymických myší agonistou androgenu a jaterního X receptoru“. Cancer Res. 66 (13): 6482–6. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0632. PMID  16818617.

externí odkazy