FOXO3 - FOXO3
Forkhead box O3, také známý jako FOXO3 nebo FOXO3a, je člověk protein kódováno FOXO3 gen.[5]
Funkce
FOXO3 patří do podtřídy O skupiny vidlice rodina transkripční faktory které se vyznačují výrazným hlava vidlice Doména vázající DNA. U lidí jsou další tři členové rodiny FoxO, FOXO1, FOXO4 a FOXO6. Tyto transkripční faktory sdílejí schopnost být inhibovány a translokovány ven z jádra fosforylace proteiny jako např Akt / PKB v PI3K signální dráha (kromě FOXO6, která může být konstitutivně jaderná).[6] Jsou vidět další posttranslační modifikace, včetně acetylace a methylace, které mohou vést ke zvýšené nebo pozměněné aktivitě FOXO3a.
Použití FOXO3a knockout myši odhalila pestrou škálu funkcí jak ve zdraví, tak v nemoci, jmenovitě neplodnost, lymfoproliferaci, adenom, zánět orgánů, metabolismus atd.[7]
Apoptóza
Yu & Fellows a kol. (2018) prokázali, že aktivace FOXO3a v buňky hladkého svalstva cév vyvolává prominentní apoptóza a extracelulární matrix zhroutit se in vitro a zhoršuje se ateroskleróza a vaskulární remodelace in vivo. Také tyto procesy byly alespoň částečně závislé na MMP-13, jak ukazuje knockdown siRNA a specifická farmakologická inhibice. Další experimenty také odhalily MMP-13 jako román, v dobré víře transkripční cílový gen FOXO3a ve VSMC. [8]
FOXO3a také funguje jako spoušť pro apoptóza přes upregulace genů nezbytné pro buněčnou smrt, jako je Bim a PUMA,[9] nebo downregulace antiapoptotických proteinů, jako je FLIP.[10]
Kmenové buňky
Gopinath et al. (2014)[11] prokázat funkční požadavek na FOXO3 jako regulátor Signální dráha zářezu (základní regulátor klid v dospělé kmenové buňky ) v samoobnovení kmenových buněk v průběhu sval regenerace.
Předpokládá se, že FOXO3a se také podílí na ochraně před oxidačním stresem zvýšenou regulací antioxidantů, jako jsou kataláza a MnSOD. Ron DePinho Skupina generovala vyřazené myši Foxo3 a ukázala, že samice vykazují dramatickou neplodnost závislou na věku v důsledku předčasného selhání vaječníků.
Klinický význam
Jedná se o deregulaci FOXO3a tumorigeneze,[12] například translokace tohoto genu s MLL gen je spojen se sekundárním akutním leukémie. U rakoviny je často pozorována downregulace aktivity FOXO3a (např. Zvýšením aktivity Akt v důsledku ztráty PTEN ). FOXO3 je známý jako tumor supresor.
Alternativně byly pozorovány sestřižené varianty transkriptu kódující stejný protein.[13]
The ketonové tělo p-hydroxybutyrát u myší bylo prokázáno zvýšení genová exprese FOXO3a od histon deacetyláza inhibice, při které FOXO3a transkripčně zvýšená genová exprese antioxidant enzymy SOD2 a kataláza.[14] Plazmatické hladiny β-hydroxybutyrátu se zvyšují s půst nebo a ketogenní strava.[15]
Sdružení s dlouhověkostí
Ukázalo se, že genetická variace FOXO3 je spojena s zdraví a dlouhověkost u lidí.[16] Nachází se ve většině sté výročí napříč různými etnickými skupinami po celém světě.[17][18] The homologní geny daf-16 v hlístice C. elegans a dFOXO v ovocný let jsou také spojeny s dlouhověkostí v těchto organismech.[Citace je zapotřebí ]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000118689 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000048756 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC (leden 1998). „Klonování a charakterizace tří lidských genů forkhead, které obsahují genovou podrodinu podobnou FKHR“. Genomika. 47 (2): 187–99. doi:10.1006 / geno.1997.5122. PMID 9479491.
- ^ Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ Lin MZ, Juo P, Hu LS, Anderson MJ, Arden KC, Blenis J, Greenberg ME (březen 1999). „Akt podporuje přežití buněk fosforylací a inhibicí transkripčního faktoru Forkhead“. Buňka. 96 (6): 857–68. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80595-4. PMID 10102273. S2CID 14506473.
- ^ Eijkelenboom A, Burgering BM (únor 2013). „FOXO: Signalizační integrátoři pro údržbu homeostázy“. Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 14 (2): 83–97. doi:10.1038 / nrm3507. PMID 23325358. S2CID 39922160.
- ^ Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, Bennett M (březen 2018). „FOXO3a spojuje vaskulární hladkou svalovou buněčnou apoptózu, rozpad matrice, aterosklerózu a vaskulární přestavbu prostřednictvím nové cesty zahrnující MMP13“. Artérioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 38 (3): 555–565. doi:10.1161 / ATVBAHA.117.310502. PMC 5828387. PMID 29326312.
- ^ Ekoff M, Kaufmann T, Engström M, Motoyama N, Villunger A, Jönsson JI, Strasser A, Nilsson G (listopad 2007). „Protein Puma obsahující pouze BH3 hraje zásadní roli při apoptóze žírných buněk vyvolané deprivací cytokinů“. Krev. 110 (9): 3209–17. doi:10.1182 / krev-2007-02-073957. PMC 2200922. PMID 17634411.
- ^ Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC, Walsh K (leden 2004). „Aktem regulovaný transkripční faktor vidlice FOXO3a řídí životaschopnost endoteliálních buněk prostřednictvím modulace inhibitoru kaspázy-8 FLIP“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (2): 1513–25. doi:10,1074 / jbc.M304736200. PMID 14551207.
- ^ Gopinath SD, Webb AE, Brunet A, Rando TA (duben 2014). „FOXO3 podporuje klid v kmenových buňkách dospělých svalů během procesu samoobnovy“. Zprávy o kmenových buňkách. 2 (4): 414–26. doi:10.1016 / j.stemcr.2014.02.002. PMC 3986584. PMID 24749067.
- ^ Myatt SS, Lam EW (listopad 2007). "Vznikající role proteinů forkhead box (Fox) v rakovině". Nature Reviews Cancer. 7 (11): 847–59. doi:10.1038 / nrc2223. PMID 17943136. S2CID 1330189.
- ^ „Entrez Gene: FOXO3A vidlicový box O3A“.
- ^ Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, Verdin E (2013). „Potlačení oxidačního stresu β-hydroxybutyrátem, endogenním inhibitorem histon-deacetylázy“. Věda (deník). 339 (6116): 211–214. doi:10.1126 / science.1227166. PMC 3735349. PMID 23223453.
- ^ Hartman AL, Gasior M, Vining EP, Rogawski MA (2007). „Neurofarmakologie ketogenní stravy“. Dětská neurologie. 36 (5): 281–292. doi:10.1016 / j.pediatrneurol.2007.02.008. PMC 1940242. PMID 17509459.
- ^ Timmers PR, Wilson JF, Joshi PK, Deelen J (červenec 2020). „Vícerozměrné genomové skenování implikuje nové stárnutí lokusů a hemů do stárnutí člověka“. Příroda komunikace. 11 (1): 3570. Bibcode:2020NatCo..11.3570T. doi:10.1038 / s41467-020-17312-3. PMC 7366647. PMID 32678081.
- ^ Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox DC, Rodriguez B, Curb JD (září 2008). „Genotyp FOXO3A je silně spojen s lidskou dlouhověkostí“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (37): 13987–92. Bibcode:2008PNAS..10513987W. doi:10.1073 / pnas.0801030105. PMC 2544566. PMID 18765803.
- ^ Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, Blanché H, von Eller-Eberstein H, Nikolaus S, Schreiber S, Nebel A (únor 2009). „Asociace variace FOXO3A s lidskou dlouhověkostí potvrzena u německých stoletých“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (8): 2700–5. Bibcode:2009PNAS..106.2700F. doi:10.1073 / pnas.0809594106. PMC 2650329. PMID 19196970.
Další čtení
- Stahl M, Dijkers PF, Kops GJ, Lens SM, Coffer PJ, Burgering BM, Medema RH (květen 2002). „Frakční transkripční faktor FoxO reguluje transkripci p27Kip1 a Bim v reakci na IL-2“. Journal of Immunology. 168 (10): 5024–5031. doi:10,4049 / jimmunol.168.10.5024. PMID 11994454.
- Morris BJ, Willcox DC, Donlon TA, Willcox BJ (březen 2015). „FOXO3: Hlavní gen pro lidskou dlouhověkost - mini-recenze“. Gerontologie. 61 (6): 515–25. doi:10.1159/000375235. PMC 5403515. PMID 25832544.
- Kino T, Chrousos GP (červen 2004). „Doplňkový protein viru lidské imunodeficience typu 1 Vpr: původce syndromu inzulínové rezistence / lipodystrofie souvisejícího s AIDS?“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1024 (1): 153–67. Bibcode:2004NYASA1024..153K. doi:10.1196 / annals.1321.013. PMID 15265780. S2CID 23655886.
- Hillion J, Le Coniat M, Jonveaux P, Berger R, Bernard OA (listopad 1997). „AF6q21, nový partner genu MLL v t (6; 11) (q21; q23), definuje podrodinu transkripčního faktoru forkhead“. Krev. 90 (9): 3714–9. doi:10,1182 / krev. V90.9.3714. PMID 9345057.
- Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC (leden 1998). „Klonování a charakterizace tří lidských genů forkhead, které obsahují genovou podrodinu podobnou FKHR“. Genomika. 47 (2): 187–99. doi:10.1006 / geno.1997.5122. PMID 9479491.
- DaSilva L, Kirken RA, Taub DD, Evans GA, Duhé RJ, Bailey MA, Farrar WL (říjen 1998). "Molekulární klonování FKHRL1P2, člena vývojově regulované rodiny transkripčních faktorů hlavičky vidlice". Gen. 221 (1): 135–42. doi:10.1016 / S0378-1119 (98) 00441-7. PMID 9852958.
- Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, Lin MZ, Juo P, Hu LS, Anderson MJ, Arden KC, Blenis J, Greenberg ME (březen 1999). „Akt podporuje přežití buněk fosforylací a inhibicí transkripčního faktoru Forkhead“. Buňka. 96 (6): 857–68. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80595-4. PMID 10102273. S2CID 14506473.
- Medema RH, Kops GJ, Bos JL, Burgering BM (duben 2000). „Forkhead transkripční faktory podobné AFX zprostředkovávají regulaci buněčného cyklu Ras a PKB prostřednictvím p27kip1“. Příroda. 404 (6779): 782–7. Bibcode:2000Natur.404..782M. doi:10.1038/35008115. PMID 10783894. S2CID 205005804.
- Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME (únor 2001). „Proteinkináza SGK zprostředkovává signály přežití fosforylací transkripčního faktoru forkhead FKHRL1 (FOXO3a)“. Molekulární a buněčná biologie. 21 (3): 952–65. doi:10.1128 / MCB.21.3.952-965.2001. PMC 86685. PMID 11154281.
- Schuur ER, Loktev AV, Sharma M, Sun Z, Roth RA, Weigel RJ (září 2001). „Ligandově závislá interakce estrogenového receptoru-alfa s členy rodiny transkripčních faktorů vidlice“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (36): 33554–60. doi:10,1074 / jbc.M105555200. PMID 11435445.
- Kops GJ, Medema RH, Glassford J, Essers MA, Dijkers PF, Coffer PJ, Lam EW, Burgering BM (duben 2002). "Řízení výstupu a vstupu buněčného cyklu transkripčními faktory transkripce vidlicovou hlavou regulovanou proteinkinázou B". Molekulární a buněčná biologie. 22 (7): 2025–36. doi:10.1128 / MCB.22.7.2025-2036.2002. PMC 133681. PMID 11884591.
- Mahmud DL, G-Amlak M, Deb DK, Platanias LC, Uddin S, Wickrema A (únor 2002). „Fosforylace transkripčních faktorů vidlicových špiček erytropoetinem a faktorem kmenových buněk brání acetylaci a jejich interakci s koaktivátorem p300 v erytroidních progenitorových buňkách“. Onkogen. 21 (10): 1556–62. doi:10.1038 / sj.onc.1205230. PMID 11896584.
- Nadal A, Marrero PF, Haro D (srpen 2002). „Down-regulace mitochondriálního genu pro 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA syntázu inzulinem: role transkripčního faktoru forkhead FKHRL1“. The Biochemical Journal. 366 (Pt 1): 289–97. doi:10.1042 / BJ20020598. PMC 1222772. PMID 12027802.
- Wistow G, Bernstein SL, Wyatt MK, Fariss RN, Behal A, Touchman JW, Bouffard G, Smith D, Peterson K (červen 2002). „Vyjádřená analýza sekvenčních značek lidského RPE / choroidu pro projekt NEIBank: více než 6000 neredundantních transkriptů, nových genů a variant sestřihu“. Molekulární vidění. 8: 205–20. PMID 12107410.
- Modur V, Nagarajan R, Evers BM, Milbrandt J (prosinec 2002). „Proteiny FOXO regulují apoptózu indukující expresi ligandu související s faktorem nekrotizujícím nádory. Důsledky pro mutaci PTEN u rakoviny prostaty“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (49): 47928–37. doi:10,1074 / jbc.M207509200. PMID 12351634.
- Charvet C, Alberti I, Luciano F, Jacquel A, Bernard A, Auberger P, Deckert M (červenec 2003). „Proteolytická regulace transkripčního faktoru Forkhead FOXO3a proteázami podobnými kaspáze-3“. Onkogen. 22 (29): 4557–68. doi:10.1038 / sj.onc.1206778. PMID 12881712.
- Crossley LJ (říjen 2003). „Aktivace neutrofilů pomocí fMLP reguluje transkripční faktory FOXO (forkhead) více cestami, z nichž jedna zahrnuje vazbu FOXO na faktor přežití Mcl-1“. Journal of Leukocyte Biology. 74 (4): 583–92. doi:10.1189 / jlb.0103020. PMID 12960271. S2CID 15199594.
- Sunters A, Fernández de Mattos S, Stahl M, Brosens JJ, Zoumpoulidou G, Saunders CA, Coffer PJ, Medema RH, Coombes RC, Lam EW (prosinec 2003). „Transkripční regulace FoxO3a Bim řídí apoptózu v buněčných liniích rakoviny prsu ošetřených paclitaxelem“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (50): 49795–805. doi:10,1074 / jbc.M309523200. PMID 14527951.
- Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, Bennett M (březen 2018). „FOXO3a spojuje vaskulární hladkou svalovou buněčnou apoptózu, rozpad matrice, aterosklerózu a vaskulární přestavbu prostřednictvím nové cesty zahrnující MMP13“. Artérioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 38 (3): 555–565. doi:10.1161 / ATVBAHA.117.310502. PMC 5828387. PMID 29326312.
- Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC, Walsh K (leden 2004). „Aktem regulovaný transkripční faktor vidlice FOXO3a řídí životaschopnost endoteliálních buněk prostřednictvím modulace inhibitoru kaspázy-8 FLIP“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (2): 1513–25. doi:10,1074 / jbc.M304736200. PMID 14551207.
- Dansen TB, Kops GJ, Denis S, Jelluma N, Wanders RJ, Bos JL, Burgering BM, Wirtz KW (leden 2004). „Regulace genové exprese nosného proteinu sterolu transkripčním faktorem vidlice FOXO3a“. Journal of Lipid Research. 45 (1): 81–8. doi:10.1194 / ml. M300111-JLR200. PMID 14563822.; Chih 长 此 人 十二 厂 二
externí odkazy
- FOXO3A + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.