NFAT5 - NFAT5

NFAT5
Komplex TonEBP-DNA 1IMH.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNFAT5, NF-AT5, NFATL1, NFATZ, OREBP, TONEBP, jaderný faktor aktivovaných T-buněk 5, reagující na tonicitu, jaderný faktor aktivovaných T-buněk 5, jaderný faktor aktivovaných T buněk 5
Externí IDOMIM: 604708 MGI: 1859333 HomoloGene: 4811 Genové karty: NFAT5
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomické umístění pro NFAT5
Genomické umístění pro NFAT5
Kapela16q22.1Start69,565,094 bp[1]
Konec69,704,666 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NFAT5 208003 s na fs.png

PBB GE NFAT5 215092 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10725

54446

Ensembl

ENSG00000102908

ENSMUSG00000003847

UniProt

O94916

Q9WV30

RefSeq (mRNA)

NM_001286260
NM_018823
NM_133957

RefSeq (protein)

NP_001273189
NP_061293
NP_598718

Místo (UCSC)Chr 16: 69,57 - 69,7 MbChr 8: 107,29 - 107,38 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Jaderný faktor aktivovaných T-buněk 5, také známý jako NFAT5, je člověk gen který kóduje a transkripční faktor který reguluje expresi genů zapojených do osmotický stres.[5]

Produkt tohoto genu je členem aktivovaných jaderných faktorů T buňky (NFAT ) rodina transkripční faktory. Proteiny patřící do této rodiny hrají ústřední roli v transkripci indukovatelného genu během imunitní odpověď. Tento protein reguluje genovou expresi vyvolanou osmotický stres v savčích buňkách. Na rozdíl od monomerních členů této rodiny proteinů existuje tento protein jako homodimer a tvoří stabilní dimery s prvky DNA. Pro tento gen bylo nalezeno několik variant transkriptu kódujících různé izoformy.[5]

Osmotický stres

Tkáně, které zahrnují ledviny, kůži a oči, jsou často vystaveny osmotickému namáhání. Když je extracelulární prostředí hypertonický buňky ztrácejí vodu a následně se zmenšují. Aby se tomu zabránilo, buňky zvyšují absorpci sodíku, aby ztratily méně vody. Zvýšení intracelulární iontové koncentrace je však pro buňku škodlivé. Buňky mohou alternativně syntetizovat enzymy a transportéry, které zvyšují intracelulární koncentraci organických látek osmolyty, které jsou méně toxické než přebytečné ionty, ale také pomáhají zadržovat vodu. V podmínkách hyperosmolarita „NFAT5 je syntetizován a hromadí se v jádře. NFAT5 stimuluje transkripci genů pro aldose reduktáza (AR), chlorid sodný-betain kotransporter (SLC6A12 ) kotransportér sodík / myo-inositol (SLC5A3 ), transportér taurinu (SLC6A6 ) a neuropatie cílová esteráza které se podílejí na výrobě a příjmu organických osmolytů.[6][7] Navíc NFAT5 indukuje proteiny tepelného šoku, Hsp70 a osmotické stresové proteiny. NFAT5 se také podílí na produkci cytokinů.[8]

Bylo prokázáno, že když je NFAT5 inhibován v ledvinových a imunitních buňkách, stávají se tyto buňky výrazně náchylnější k osmotickému stresu. Bylo zjištěno, že myši s deficitem NFAT5 trpí masivní ztrátou buněk v dřeni ledvin.[9] Navíc myši exprimující v jejich očích dominantní negativní formu NFAT5 vykazovaly sníženou životaschopnost v hypertonickém extracelulárním prostředí.[10]

Struktura

The NFAT rodina se skládá z pěti různých forem: NFAT1, NFAT2, NFAT3, NFAT4 a NFAT5 (tento protein). Proteiny v této rodině jsou exprimovány téměř v každé tkáni v těle a jsou známými transkripčními regulátory cytokin a exprese imunitních buněk. Mezi různými formami NFAT je NFAT5 důležitou součástí systému hyperosmolární reakce na stres.[8]cDNA NFAT5 byla nejprve izolována z knihovny cDNA lidského mozku. Následná analýza odhalila, že NFAT5 je členem rodiny Rel, kterou také tvoří NF-kB a NFATc bílkoviny. Největší protein Rel, sestává z téměř 1 500 aminokyselinových zbytků. Stejně jako ostatní proteiny Rel obsahuje NFAT5 Rel homologická doména konzervovaný Doména vázající DNA. Mimo Rel homologická doména, mezi NFAT5 a. neexistují žádné podobnosti NF-kB nebo NFATc. Mezi těmito rozdíly je absence dokovacích míst pro kalcineurin, která je nezbytná pro jaderný import NFATc.[11] Místo toho je NFAT5 konstitutivně jaderný protein, jehož aktivita a lokalizace nezávisí na kalcineurinem zprostředkované defosforylaci.[8][11] Zvýšená transkripce NFAT5 koreluje s p38 MAPK zprostředkovaná fosforylace.

Cesta aktivace osmotické odpovědi zprostředkované NFAT5. Na základě signálu osmotického stresu se aktivuje Brx, lokalizovaný na buněčné membráně, a rekrutuje JIP4, protein lešení specifický pro p38 MAPK. JIP4 se váže na následné kinázy, MKK3 a MKK6, a aktivuje p38 MAPK. p38 MAPK je nezbytný pro expresi naft5.

Mechanismus aktivace

Ačkoli přesný mechanismus, kterým buňka snímá osmotický stres, je nejasný, bylo navrženo Brx, faktor výměny guaninového nukleotidu (GEF ) lokalizovaný v blízkosti plazmatické membrány, je aktivován osmotickým stresem prostřednictvím změn ve struktuře cytoskeletu. Alternativně může být Brx také aktivován změnami jeho interakcí s možnými molekulami osmosensoru na buněčné membráně.[12] Po aktivaci Brx usnadňuje doména GEF Brx aktivaci Malé G proteiny typu Rho od jeho neaktivní HDP stát aktivní GTP Stát. Navíc aktivovaný Brx také rekrutuje a fyzicky interaguje s JIP4, a p38 MAPK - specifický protein lešení. JIP4 se váže na následné kinázy, MKK3 a MKK6.[13] Tento komplex poté aktivuje proteinovou kinázu aktivovanou p38 mitogenem (MAPK). Aktivaci p38 MAPK reguluje Cdc42 a Rac1. Aktivace p38 MAPK je nezbytným krokem pro expresi NFAT5.[12]

Bylo zjištěno, že exprese NFAT5 po hyperosmolaritě závisí na proteinkináze aktivované p38 mitogenem (MAPK). Bylo zjištěno, že přidání inhibitoru p38 MAPK koreluje se sníženou expresí NFAT5, a to i v přítomnosti signálů osmotického stresu.[9] Následná transkripce genu NFAT5 pomocí p38 MAPK však v současnosti ještě není charakterizována. Předpokládá se, že se aktivuje fosforylace p38 MAPK c-Fos a interferonové regulační faktory (IRF ), na které se váže AP-1 - vazebná místa a ISRES (prvek stimulovaný interferony). Vazba na tato místa následně aktivuje transkripci cílových genů.[12]

Ačkoli aktivace NFAT5 zprostředkovaná Brx byla zkoumána pouze v odpovědi lymfocytů na osmotický stres, předpokládá se, že tento mechanismus je běžný v jiných typech buněk.

Další role

NFAT5 se také podílí na dalších biologických rolích, jako je embryonální vývoj. Myši v embryonálních stádiích s nefunkčním NFAT5 vykazovaly snížené přežití.

NFAT5 se také podílí na buněčné proliferaci. Exprese mRNA NFAT5 je zvláště vysoká u proliferujících buněk. Výsledkem byla inhibice NFAT5 v embryonálních fibroblastech zástava buněčného cyklu.[8]

Ačkoli bylo zjištěno, že NFAT5 je důležitý v jiných biologických procesech kromě hyperosmotické stresové reakce, mechanismus, kterým NFAT5 působí v těchto dalších procesech, není v současnosti dobře znám.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000102908 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000003847 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: NFAT5 jaderný faktor aktivovaných T-buněk 5, reagující na tonicitu“.
  6. ^ Lee SD, Choi SY, Lim SW, Lamitina ST, Ho SN, Go WY, Kwon HM (2011). „TonEBP stimuluje více buněčných drah pro adaptaci na hypertonický stres: Organické dráhy závislé na osmolytu a nezávislé cesty“. AJP: Fyziologie ledvin. 300 (3): F707 – F715. doi:10.1152 / ajprenal.00227.2010. PMC  3064130. PMID  21209002.
  7. ^ Miyakawa H, Woo SK, Dahl SC, Handler JS, Kwon HM (1999). „Vazebný protein reagující na zesílení tonicity, protein podobný Rel, který stimuluje transkripci v reakci na hypertonicitu“. Proc Natl Acad Sci USA. 96 (5): 2538–2542. Bibcode:1999PNAS ... 96,2538M. doi:10.1073 / pnas.96.5.2538. PMC  26820. PMID  10051678.
  8. ^ A b C d Lee JH, Kim M, Im YS, Choi W, Byeon SH, Lee HK (2008). „Indukce NFAT5 a její role v hyperosmolárně stresovaných lidských limbálních epiteliálních buňkách“. Investovat. Oftalmol. Vis. Sci. 49 (5): 1827–1835. doi:10.1167 / iovs.07-1142. PMID  18436816.
  9. ^ A b López-Rodríguez C, Antos CL, Shelton JM, Richardson JA, Lin F, Novobrantseva TI, Bronson RT, Igarashi P, Rao A, Olson EN (únor 2004). „Ztráta NFAT5 vede k renální atrofii a nedostatku genové exprese reagující na tonicitu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (8): 2392–7. Bibcode:2004PNAS..101.2392L. doi:10.1073 / pnas.0308703100. PMC  356961. PMID  14983020.
  10. ^ Wang Y, Ko BC, Yang JY, Lam TT, Jiang Z, Zhang J, Chung SK, Chung SS (květen 2005). „Transgenní myši exprimující dominantně negativní protein vázající prvek na osmotickou odezvu (OREBP) v čočce vykazují defekt prodloužení vláknových buněk spojený se zvýšeným zlomem DNA“. J. Biol. Chem. 280 (20): 19986–91. doi:10,1074 / jbc.M501689200. PMID  15774462.
  11. ^ A b Lopez-Rodríguez C, Aramburu J, Rakeman AS, Rao A (červen 1999). „NFAT5, konstitutivně jaderný protein NFAT, který nespolupracuje s Fos a Jun“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (13): 7214–9. Bibcode:1999PNAS ... 96.7214L. doi:10.1073 / pnas.96.13.7214. PMC  22056. PMID  10377394.
  12. ^ A b C Kino T, Takatori H, Manoli I, Wang Y, Tiulpakov A, Blackman MR, Su YA, Chrousos GP, DeCherney AH, Segars JH (2009). „Brx zprostředkovává reakci lymfocytů na osmotický stres aktivací NFAT5“. Sci signál. 2 (57): ra5. doi:10.1126 / scisignal.2000081. PMC  2856329. PMID  19211510.
  13. ^ Kelkar N, Standen CL, Davis RJ (duben 2005). „Role proteinu lešení JIP4 v regulaci signálních drah proteinkinázy aktivovaných mitogenem“. Mol. Buňka. Biol. 25 (7): 2733–43. doi:10.1128 / MCB.25.7.2733-2743.2005. PMC  1061651. PMID  15767678.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.