GATA3 - GATA3 - Wikipedia

GATA3
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGATA3, HDR, HDRS, GATA vazebný protein 3
Externí IDOMIM: 131320 MGI: 95663 HomoloGene: 1550 Genové karty: GATA3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomické umístění pro GATA3
Genomické umístění pro GATA3
Kapela10p14Start8,045,378 bp[1]
Konec8,075,198 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GATA3 209602 s na fs.png

PBB GE GATA3 209603 na fs.png

PBB GE GATA3 209604 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2625

14462

Ensembl

ENSG00000107485

ENSMUSG00000015619

UniProt

P23771

P23772

RefSeq (mRNA)

NM_001002295
NM_002051

NM_008091
NM_001355110
NM_001355111
NM_001355112

RefSeq (protein)

NP_001002295
NP_002042

NP_032117
NP_001342039
NP_001342040
NP_001342041

Místo (UCSC)Chr 10: 8,05 - 8,08 MbChr 2: 9,86 - 9,89 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

GATA3 je transkripční faktor že u lidí je kódován GATA3 gen. Studie na zvířecích modelech a lidech naznačují, že řídí expresi široké škály biologicky a klinicky důležitých genů.[5][6][7]

Transkripční faktor GATA3 je rozhodující pro embryonální vývoj různých tkání i pro zánětlivé a Humorný imunitní reakce a správné fungování systému endotel z cévy. GATA3 hraje ústřední roli v alergii a imunitě proti červovým infekcím.[8][9] GATA3 haploinsufficiency (tj. ztráta jednoho nebo dvou zděděných GATA3 genů) vede k a kongenitální porucha nazývaná Barakatův syndrom.[10][11][12]

Současný klinický a laboratorní výzkum se zaměřuje na stanovení přínosů přímého nebo nepřímého blokování účinku GATA3 u zánětlivých a alergických onemocnění, jako je astma.[10] Rovněž se navrhuje, aby byl klinicky důležitým markerem pro různé typy rakoviny, zejména pro rakovinu prsu. Role GATA3, pokud existuje, ve vývoji těchto druhů rakoviny je však studována a zůstává nejasná.[13]

Gen

The GATA3 Gen se nachází blízko konce krátkého ramene chromozomu 10 v poloze p14. Skládá se z 8 exony, a kódy pro dvě varianty viz., GATA3, varianta 1 a GATA3, varianta 2.[14] Vyjádření GATA3 mohou být částečně nebo občas regulovány antisense RNA, GATA3-AS1, jehož gen se nachází v blízkosti GATA3 gen na krátkém rameni chromozomu 10 v poloze p14.[15] Různé typy mutace počítaje v to bodové mutace stejně jako v malém a velkém měřítku výmaz mutace způsobují autosomálně dominantní genetická porucha, Barakatův syndrom (také nazývaný hypoparatyreoidismus, hluchota a syndrom renální dysplazie). Umístění GATA3 hraničí s ostatními kritickými místy na chromozomu 10, zejména s místem nacházejícím se na 10p14-p13. Mutace v tomto místě způsobují vrozenou poruchu DiGeorge syndrom / komplex velocardiofacial syndrom 2 (nebo DiGeorge syndrom 2).[16] Velké mazání v GATA3 může zasahovat do oblasti DiGeorgeova syndromu 2 a způsobit tak komplexní syndrom s rysy Barakatův syndrom v kombinaci s některými z DiGeorgeova syndromu 2.[12][17] Vyřazení obou GATA3 geny u myší jsou fatální: tato zvířata umírají v embryonálních dnech 11 a 12 v důsledku vnitřního krvácení. Vykazují také hrubé deformity v mozku a páteři, stejně jako aberace v hematopoéze jater plodu.[18]

Protein

Varianta 1 GATA3 je a lineární protein skládající se z 444 aminokyseliny. Protein varianty 2 GATA3 je identicky strukturovaný izoforma , ale o 1 aminokyselinu kratší než, varianta 1. GATA3. Rozdíly, pokud existují, ve funkcích těchto dvou variant nebyly hlášeny.[19] S ohledem na nejlépe studovanou variantu, variantu 1, ale pravděpodobně i variantu 2, jednu z zinkový prst strukturální motivy, ZNF2, se nachází na proteinu C-konec a váže se na konkrétní promotor genů Sekvence DNA k regulaci exprese genů řízených těmito promotory. Druhý zinkový prst, ZNF1, je u proteinu N-konec a interaguje s různými jadernými faktory, včetně Protein se zinkovým prstem 1 (tj. ZFPM1, také nazývaný Friends of GATA1 [tj. FOG-1]) a ZFPM2 (tj. FOG-2), které modulují akce stimulující gen GATA3.[20]

Patofyziologie

Transkripční faktor GATA3 reguluje expresi genů podílejících se na vývoji různých tkání a také genů zapojených do fyziologický stejně jako patologické Humorný zánětlivé a alergické reakce.[12][10]

Funkce

GATA3 patří do Rodina GATA z transkripční faktory. Genové delece studie na myších tomu nasvědčují Gata3 (myší gen ekvivalentní GATA3) je rozhodující pro embryonální vývoj a / nebo funkci různých typů buněk (např. tukové buňky, buňky neurální lišty, lymfocyty ) a tkáně (např. ledviny, játra, mozek, mícha, mléčná žláza).[11] Studie na lidech zahrnují GATA3 do následujících:

  • 1) GATA3 je vyžadován pro vývoj příštítná tělíska, smyslové složky sluchového systému a ledviny u zvířat a lidí.[12] Může také přispět k rozvoji pochvy a dělohy u lidí.[21]
  • 2) U lidí je pro vývoj a / nebo funkci GATA3 vyžadováno vrozené lymfoidní buňky (ILC), zejména Skupina 2 ILC stejně jako pro rozvoj T pomocné buňky, (Th buňky), zejména Th2 buňky. ILC skupiny 2 a buňky Th2, a tím i GATA3, jsou kritické pro vývoj alergických a humorální imunní reakce u lidí. Srovnatelné studie na zvířatech implikují GATA3 ve vývoji lymfocytů, které zprostředkovávají alergickou a humorální imunitu i alergické a humerální imunitní odpovědi.[22][21]
  • 3) GATA3 podporuje sekreci IL-4, IL-5, a IL-13 z Th2 buněk u lidí a má podobné účinky na srovnatelné myší lymfocyty. Všechny tři tyto interleukiny slouží k podpoře alergických reakcí,[23]
  • 4) GATA3 indukuje zrání prekurzorových buněk do prsa epitelové buňky a udržuje tyto buňky v jejich zralém stavu u myší a možná i u lidí.[24][25]
  • 5) U myší je GATA3 zodpovědný za normální vývoj různých tkání včetně kůže, tukových buněk atd brzlík a nervový systém.[26][21]

Klinický význam

Mutace

Inaktivující mutace v jednom ze dvou rodičovských genů GATA3 způsobují kongenitální porucha hypoparatyreóza s senzorineurální hluchota a malformace ledvin, tj Barakatův syndrom. Tento vzácný syndrom se může objevit v rodinách nebo jako nová mutace u jedince z rodiny bez anamnézy poruchy. Mutace v GATA3 způsobují různé stupně hypoparatyreózy, hluchoty a onemocnění ledvin vrozené vady kvůli 1) individuální rozdíly v pronikavost mutace, 2) sporadická a dosud nevysvětlitelná souvislost s malformací dělohy a pochvy a 3) mutace, které přesahují GATA3 gen do chromozomálních oblastí, kde jsou mutace zodpovědné za vývoj dalších typů abnormalit, které jsou charakteristické pro DeGeorgeův syndrom 2. Barakatův syndrom je způsoben haploinsufficiency v hladinách GATA3, tj. hladinách transkripčního faktoru, které jsou nedostatečné pro normální vývoj citovaných tkání během embryogeneze.[11][12][17]

Alergie

Myší studie ukazují, že inhibice exprese GATA3 pomocí antisense RNA metody potlačují alergický zánět. Protein je nadměrně exprimován v postižených tkáních jedinců s různými formami alergie, včetně astmatu, rýmy, nosních polypů a atopického ekzému. To naznačuje, že může hrát roli při podpoře těchto poruch.[27] V klinická studie fáze IIA jedinců trpících alergenem vyvolaným astmatem, inhalací Deoxyribozym ST010, který specificky deaktivuje GATA3 messenger RNA po dobu 28 dnů snížila časnou a pozdní imunitní odpověď plic na inhalovaný alergen. Předpokládá se, že klinický přínos inhibice GATA3 u této poruchy je způsoben interferencí s funkcí ILC skupiny 2 a buněk Th2 například snížením produkce IL-4, IL-13 a zejména IL-5. Snížení těchto eosinofil - předpokládá se, že stimuluje interleukiny, snižuje schopnost těchto buněk podporovat alergickou reaktivitu a reakce.[10][28] Z podobných důvodů by se tato léčba mohla ukázat jako klinicky užitečná pro léčbu jiných alergických poruch.[27]

Nádory

Nádory prsu

Rozvoj

GATA3 je jedním ze tří genů mutovaných v> 10% rakoviny prsu (Atlas rakovinového genomu).[29] Studie na myších naznačují, že gen je kritický pro normální vývoj prsní tkáně a přímo reguluje diferenciaci luminálních buněk (tj. Buněk lemujících prsní kanály) u experimentálně vyvolané rakoviny prsu.[18][30] Analytické studie lidských tkání rakoviny prsu tomu nasvědčují GATA3 je vyžadován pro specifický typ nízkorizikového karcinomu prsu (tj. luminální A), je nedílnou součástí exprese estrogenový receptor alfa, a (u rakoviny s negativním estrogenovým receptorem / s androgenním receptorem) androgenní receptor signalizace.[31][32][33] Tyto studie tomu nasvědčují GATA3 se podílí na vývoji alespoň určitých typů rakoviny prsu u lidí. V tomto však panuje neshoda, přičemž některé studie naznačují, že výraz GATA3 působí inhibičně a další studie naznačují, že působí na podporu rozvoje, růstu a / nebo šíření této rakoviny. Jsou zapotřebí další studie k objasnění role GATA3, pokud existuje, ve vývoji rakoviny prsu.[18]

Popisovač

Imuocytochemické analýza proteinu GATA3 v buňkách prsu je cenným markerem pro diagnostiku primárního karcinomu prsu a je testována jako pozitivní až v 94% případů. Je zvláště cenný pro rakovinu prsu s pozitivním účinkem na estrogenové receptory, ale je méně citlivý (435-66% zvýšený), i když stále cennější než mnoho jiných markerů, pro diagnostiku trojnásobně negativní rakoviny prsu. Tato analýza je široce používána jako klinicky cenný marker pro rakovinu prsu.[34][35]

Jiné typy nádorů

Podobně jako u nádorů prsu, role GATA3 v genezi jiných typů nádorů není jasné, ale detekce produktu transkripčního faktoru může být diagnosticky užitečná. Imuocytochemická analýza proteinu GATA3 je považována za cenný marker pro určité typy močový měchýř a rakoviny močové trubice stejně jako pro příštítná tělíska nádory (rakovinné nebo benigní), zprávy ze série Single naznačují, že tato analýza může být pro diagnostiku také užitečná nádory slinných žláz, karcinomy slinných kanálků, sekreční karcinomy mléčných analogů, benigní vaječníky Brennerovy nádory, benigní Walthardova buňka spočívá, a paragangliomy.[36][13]

Interakce

GATA3 bylo prokázáno komunikovat s následujícími regulátory transkripčních faktorů: ZFPM1 a ZFPM2;[20] LMO1;[37][38] a FOXA1.[39] Tyto regulátory mohou podporovat nebo inhibovat GATA3 při stimulaci exprese jeho cílových genů.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000107485 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000015619 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Joulin V, Bories D, Eléouet JF, Labastie MC, Chrétien S, Mattéi MG, Roméo PH (červenec 1991). „T-buněčně specifický TCR delta DNA vazebný protein je členem lidské rodiny GATA“. Časopis EMBO. 10 (7): 1809–16. doi:10.1002 / j.1460-2075.1991.tb07706.x. PMC  452855. PMID  2050118.
  6. ^ Yamashita M, Ukai-Tadenuma M, Miyamoto T, Sugaya K, Hosokawa H, Hasegawa A, Kimura M, Taniguchi M, DeGregori J, Nakayama T (červen 2004). „Zásadní role GATA3 pro udržování produkce pomocných T (Th2) cytokinů typu 2 a remodelace chromatinu na genových lokusech Th2 cytokinů“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (26): 26983–90. doi:10,1074 / jbc.M403688200. PMID  15087456.
  7. ^ „Entrez Gene: GATA3 GATA binding protein 3“.
  8. ^ Zheng, Wei-ping; Flavell, Richard A (květen 1997). "Transkripční faktor GATA-3 je nezbytný a dostatečný pro expresi genu Th2 cytokinu v CD4 T buňkách". Buňka. 89 (4): 587–596. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 80240-8. PMID  9160750. S2CID  18342599.
  9. ^ Zheng, WP; Flavell, RA (1. června 2016). "Pillars Article: The Transcription Factor GATA-3 is nutne and Suitable for Th2 Cytokine Gene Expression in CD4 T Cells. Cell. 1997. 89: 587-596". Journal of Immunology. 196 (11): 4426–35. PMID  27207805.
  10. ^ A b C d Barnes PJ (duben 2018). "Cílení na cytokiny k léčbě astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci". Recenze přírody. Imunologie. 18 (7): 454–466. doi:10.1038 / s41577-018-0006-6. PMID  29626211. S2CID  4647119.
  11. ^ A b C „OMIM Entry - * 131320 - GATA-BINDING PROTEIN 3; GATA3“. omim.org.
  12. ^ A b C d E Belge H, Dahan K, Cambier JF, Benoit V, Morelle J, Bloch J, Vanhille P, Pirson Y, Demoulin N (květen 2017). "Klinické a mutační spektrum hypoparatyreoidismu, hluchoty a syndromu renální dysplazie". Nefrologie, dialýza, transplantace. 32 (5): 830–837. doi:10.1093 / ndt / gfw271. PMID  27387476.
  13. ^ A b Ordóñez NG (září 2013). "Hodnota imunoznačení GATA3 v diagnostice nádoru: přehled". Pokroky v anatomické patologii. 20 (5): 352–60. doi:10.1097 / PAP.0b013e3182a28a68. PMID  23939152. S2CID  8874053.
  14. ^ „Homo sapiens GATA binding protein 3 (GATA3), RefSeqGene on chromosome - Nucleotide - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2019-05-21.
  15. ^ "GATA3-AS1 GATA3 antisense RNA 1 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI".
  16. ^ "DiGeorgeův syndrom / komplex velokardiofaciálního syndromu 2 - Podmínky - GTR - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov.
  17. ^ A b Lindstrand A, Malmgren H, Verri A, Benetti E, Eriksson M, Nordgren A, Anderlid BM, Golovleva I, Schoumans J, Blennow E (květen 2010). "Molekulární a klinická charakterizace pacientů s překrývajícími se delecemi 10p". American Journal of Medical Genetics. Část A. 152A (5): 1233–43. doi:10,1002 / ajmg.a.33366. PMID  20425828. S2CID  22213304.
  18. ^ A b C Du F, Yuan P, Wang T, Zhao J, Zhao Z, Luo Y, Xu B (listopad 2015). „Význam a terapeutický potenciál exprese a mutace GATA3 u rakoviny prsu: systematický přehled“. Recenze lékařského výzkumu. 35 (6): 1300–15. doi:10,1002 / med.21362. PMID  26313026. S2CID  11668034.
  19. ^ „Homo sapiens GATA binding protein 3 (GATA3), transkript varianta 2, mRN - nukleotid - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2019-05-19.
  20. ^ A b "transkripční transkripční faktor specifický pro T-buňky GATA-3 izoforma 1 [Ho - protein - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov.
  21. ^ A b C https://www.omim.org/entry/131320
  22. ^ Zhu J (2017). „GATA3 reguluje vývoj a funkce vrozených podskupin lymfoidních buněk ve více fázích“. Hranice v imunologii. 8: 1571. doi:10.3389 / fimmu.2017.01571. PMC  5694433. PMID  29184556.
  23. ^ Yagi R, Zhu J, Paul WE (červenec 2011). „Aktualizovaný pohled na transkripční faktor GATA3 zprostředkovanou regulaci diferenciace buněk Th1 a Th2 Z“. Mezinárodní imunologie. 23 (7): 415–20. doi:10.1093 / intimm / dxr029. PMC  3123974. PMID  21632975.
  24. ^ Kouros-Mehr H, Slorach EM, MD Sternlicht, Werb Z (prosinec 2006). „GATA-3 udržuje diferenciaci osudu luminálních buněk v mléčné žláze“. Buňka. 127 (5): 1041–55. doi:10.1016 / j.cell.2006.09.048. PMC  2646406. PMID  17129787.
  25. ^ Asch-Kendrick R, Cimino-Mathews A (únor 2016). „Role GATA3 v karcinomech prsu: přehled“. Lidská patologie. 48: 37–47. doi:10.1016 / j.humpath.2015.09.035. PMID  26772397.
  26. ^ Ho IC, Pai SY (únor 2007). "GATA-3 - už nejen pro buňky Th2". Buněčná a molekulární imunologie. 4 (1): 15–29. PMID  17349208.
  27. ^ A b Bachert C, Zhang L, Gevaert P (prosinec 2015). „Současné a budoucí možnosti léčby chronické rhinosinusitidy dospělých: Zaměření na nosní polypózu“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 136 (6): 1431–1440. doi:10.1016 / j.jaci.2015.10.010. PMID  26654192.
  28. ^ Garn H, Renz H (leden 2017). „DNA-specifický GATA-3 - nový přístup pro stratifikovanou léčbu astmatu“. European Journal of Immunology. 47 (1): 22–30. doi:10.1002 / eji.201646450. PMID  27910098.
  29. ^ Koboldt DC, Fulton RS, McLellan MD (říjen 2012). „Komplexní molekulární portréty lidských nádorů prsu“. Příroda. 490 (7418): 61–70. Bibcode:2012Natur.490 ... 61T. doi:10.1038 / příroda11412. PMC  3465532. PMID  23000897.
  30. ^ Kouros-Mehr H, Bechis SK, Slorach EM, Littlepage LE, Egeblad M, Ewald AJ, Pai SY, Ho IC, Werb Z (únor 2008). „GATA-3 spojuje diferenciaci a šíření nádorů v luminálním modelu rakoviny prsu“. Rakovinová buňka. 13 (2): 141–52. doi:10.1016 / j.ccr.2008.01.011. PMC  2262951. PMID  18242514.
  31. ^ Wilson BJ, Giguère V (2008). „Metaanalýza mikročipů lidské rakoviny odhaluje, že GATA3 je nedílnou součástí alfa dráhy estrogenového receptoru“. Molekulární rakovina. 7: 49. doi:10.1186/1476-4598-7-49. PMC  2430971. PMID  18533032.
  32. ^ Dydensborg AB, Rose AA, Wilson BJ, Grote D, Paquet M, Giguère V, Siegel PM, Bouchard M (červenec 2009). „GATA3 inhibuje růst rakoviny prsu a metastázy plicní rakoviny prsu“. Onkogen. 28 (29): 2634–42. doi:10.1038 / dne 2009.126. PMID  19483726.
  33. ^ Sanga S, Broom BM, Cristini V, Edgerton ME (2009). „Metaanalýza genové exprese podporuje existenci molekulárního apokrinního karcinomu prsu s rolí pro androgenní receptor a implikuje interakce s rodinou ErbB“. BMC Medical Genomics. 2: 59. doi:10.1186/1755-8794-2-59. PMC  2753593. PMID  19747394.
  34. ^ Liu H, Shi J, Wilkerson ML, Lin F (červenec 2012). „Imunohistochemické hodnocení exprese GATA3 v nádorech a normálních tkáních: užitečný imunomarker pro karcinomy prsu a urotelu“. American Journal of Clinical Pathology. 138 (1): 57–64. doi:10.1309 / AJCP5UAFMSA9ZQBZ. PMID  22706858.
  35. ^ Peng Y, Butt YM, Chen B, Zhang X, Tang P (srpen 2017). „Aktualizace imunohistochemické analýzy u lézí prsu“. Archivy patologie a laboratorní medicíny. 141 (8): 1033–1051. doi:10.5858 / arpa.2016-0482-RA. PMID  28574279.
  36. ^ Inamura K (duben 2018). „Rakovina močového měchýře: nové poznatky o její molekulární patologii“. Rakoviny. 10 (4): 100. doi:10,3390 / rakoviny 10040 100. PMC  5923355. PMID  29614760.
  37. ^ Ono Y, Fukuhara N, Yoshie O (prosinec 1998). „Proteiny pouze TAL1 a LIM synergicky indukují expresi retinaldehyddehydrogenázy 2 v akutní lymfoblastické leukémii T-buněk tím, že působí jako kofaktory pro GATA3“. Molekulární a buněčná biologie. 18 (12): 6939–50. doi:10.1128 / MCB.18.12.6939. PMC  109277. PMID  9819382.
  38. ^ Ono Y, Fukuhara N, Yoshie O (únor 1997). „Transkripční aktivita TAL1 u akutní lymfoblastické leukémie T-buněk (T-ALL) vyžaduje RBTN1 nebo -2 a indukuje TALLA1, vysoce specifický nádorový marker T-ALL“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (7): 4576–81. doi:10.1074 / jbc.272.7.4576. PMID  9020185.
  39. ^ Albergaria A, Paredes J, Sousa B, Milanezi F, Carneiro V, Bastos J, Costa S, Vieira D, Lopes N, Lam EW, Lunet N, Schmitt F (2009). „Exprese FOXA1 a GATA-3 u rakoviny prsu: prognostický význam u nádorů negativních na hormonální receptory“. Výzkum rakoviny prsu. 11 (3): R40. doi:10.1186 / bcr2327. PMC  2716509. PMID  19549328.
Uvedení zdroje

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.


Další čtení

externí odkazy