Faktory vyvolané hypoxií - Hypoxia-inducible factors

hypoxií indukovatelný faktor 1, alfa podjednotka
Identifikátory
SymbolHIF1A
Gen NCBI3091
HGNC4910
OMIM603348
RefSeqNM_001530
UniProtQ16665
Další údaje
MístoChr. 14 q21-q24
nukleární translokátor aryl uhlovodíkových receptorů
Identifikátory
SymbolARNT
Alt. symbolyHIF1B, bHLHe2
Gen NCBI405
HGNC700
OMIM126110
RefSeqNM_001668
UniProtP27540
Další údaje
MístoChr. 1 q21
protein endoteliální PAS domény 1
Identifikátory
SymbolEPAS1
Alt. symbolyHIF2A, MOP2, PASD2, HLF
Gen NCBI2034
HGNC3374
OMIM603349
RefSeqNM_001430
UniProtQ99814
Další údaje
MístoChr. 2 p21-p16
nukleární translokátor aryl-uhlovodíkových receptorů 2
Identifikátory
SymbolARNT2
Alt. symbolyHIF2B, KIAA0307, ​​bHLHe1
Gen NCBI9915
HGNC16876
OMIM606036
RefSeqNM_014862
UniProtQ9HBZ2
Další údaje
MístoChr. 1 q24
hypoxií indukovatelný faktor 3, alfa podjednotka
Identifikátory
SymbolHIF3A
Gen NCBI64344
HGNC15825
OMIM609976
RefSeqNM_152794
UniProtQ9Y2N7
Další údaje
MístoChr. 19 q13

Faktory vyvolané hypoxií (HIF) jsou transkripční faktory které reagují na pokles dostupnosti kyslík v celulárním prostředí nebo hypoxie.[1][2]

Objev

Transkripční komplex HIF byl objeven v roce 1995 autorem Gregg L. Semenza a postdoktorand Guang Wang.[3][4][5] V roce 2016 William Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe a Gregg L. Semenza byly představeny Laskerova cena za jejich práci při objasňování úlohy HIF-1 při snímání kyslíku a jeho roli při přežití podmínek s nízkým obsahem kyslíku.[6] V roce 2019 byly stejným třem jednotlivcům společně uděleny Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu za jejich práci při objasňování toho, jak HIF snímá a přizpůsobuje buněčnou odpověď dostupnosti kyslíku.[7]

Struktura

Většina, ne-li všechny, druhy dýchající kyslík vyjadřují vysoce konzervativní transkripční komplex HIF-1, který je a heterodimer složený z alfa a beta podjednotky, přičemž druhá je konstitutivně vyjádřená nukleární translokátor aryl uhlovodíkových receptorů (ARNT).[8][9] HIF-1 patří k PER-ARNT-SIM (PAS) podčeleď základní šroubovice-smyčka-šroubovice (bHLH) rodina transkripčních faktorů. Alfa a beta podjednotka mají podobnou strukturu a obě obsahují následující domény:[10][11][12]

Hypoxií indukovatelný faktor-1
PDB 1lm8 EBI.jpg
Struktura komplexu HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC.[13]
Identifikátory
SymbolHIF-1
PfamPF11413
Terminálová transaktivační doména HIF-1 alfa C
PDB 1l3e EBI.jpg
Struktura hypoxií indukovatelné alfa podjednotky faktoru 1.[14]
Identifikátory
SymbolHIF-1a_CTAD
PfamPF08778
InterProIPR014887
SCOP21l3e / Rozsah / SUPFAM

Členové

Toto jsou členové lidské rodiny HIF:

ČlenGenProtein
HIF-1αHIF1Ahypoxií indukovatelný faktor 1, alfa podjednotka
HIF-1 pARNTnukleární translokátor aryl uhlovodíkových receptorů
HIF-2αEPAS1protein endoteliální PAS domény 1
HIF-2βARNT2nukleární translokátor aryl-uhlovodíkových receptorů 2
HIF-3αHIF3Ahypoxií indukovatelný faktor 3, alfa podjednotka
HIF-3βARNT3jaderný translokátor aryl-uhlovodíkových receptorů 3

Funkce

Exprese HIF1α v hematopoetické kmenové buňky vysvětluje klidovou povahu kmenové buňky[15] za to, že se metabolicky udržuje nízkou rychlostí, aby se zachovala účinnost kmenových buněk po dlouhou dobu v životním cyklu organismu.

Signální kaskáda HIF zprostředkovává účinky hypoxie, stavu nízké koncentrace kyslíku, na buňku. Hypoxie často udržuje buňky před rozlišování. Hypoxie však podporuje tvorba krevních cév, a je důležitý pro vznik a cévní systém v embrya a nádory. Hypoxie v rány také podporuje migraci keratinocyty a restaurování epitel.[16]

Obecně jsou HIF pro rozvoj zásadní. U savců má delece genů HIF-1 za následek perinatální smrt. Ukázalo se, že HIF-1 je životně důležitý chondrocyt přežití, což umožňuje buňkám přizpůsobit se podmínkám s nízkým obsahem kyslíku v rámci růstové desky z kosti. HIF hraje ústřední roli v regulaci lidského metabolismu.[17]

Mechanismus

Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu 2019: Jak buňky vnímají a přizpůsobují se dostupnosti kyslíku. Za normoxických podmínek je Hif-1 alfa hydroxylován na dvou prolinových zbytcích. Poté se asociuje s VHL a je označen ubikvitinem, což vede k degradaci proteazomu. Za hypoxických podmínek se Hif-1 alfa translokuje do buněčného jádra a asociuje se s Hif-1 beta. Tento komplex se poté váže na oblast HRE DNA, což vede k transkripci genů, které se účastní mnoha procesů včetně erytropoézy, glykolýzy a angiogeneze.

Alfa podjednotky HIF jsou hydroxylovaný na konzervované prolin zbytky o HIF prolyl-hydroxylázy, umožňující jejich uznání a ubikvitinace podle VHL E3 ubikvitinová ligáza, který je označuje pro rychlou degradaci pomocí proteazom.[18][19] K tomu dochází pouze za normoxických podmínek. V hypoxických podmínkách je inhibována HIF prolyl-hydroxyláza, protože využívá kyslík jako kosubstrát.[20][21]

Inhibice přenosu elektronů v systému sukcinát dehydrogenáza komplex kvůli mutacím v SDHB nebo SDHD geny mohou způsobit hromadění sukcinátu, který inhibuje HIF prolyl-hydroxylázu a stabilizuje HIF-1α. Toto se nazývá pseudohypoxie.

HIF-1, když je stabilizován hypoxickými podmínkami, zvyšuje hladinu několika genů, aby podporoval přežití v podmínkách s nízkým obsahem kyslíku. Tyto zahrnují glykolýza enzymy, které umožňují ATP syntéza způsobem nezávislým na kyslíku a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který propaguje angiogeneze. HIF-1 působí vazbou na prvky reagující na hypoxii (HRE) v promotéři které obsahují sekvenci NCGTG (kde N je buď A nebo G). Nedávné práce z laboratoří Sónia Rocha a William Kaelin Jr. ukazuje, že hypoxie moduluje histon methylace a přeprogramovat chromatin [22] Tento dokument byl publikován zády k roku 2019 Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu vítěz medicíny William Kaelin Jr.[23] Tato práce byla zdůrazněna v nezávislém úvodníku.[24]

Bylo prokázáno, že sval Kináza ukotvující protein (mAKAP) organizoval E3 ubikvitinové ligázy, ovlivňující stabilitu a umístění HIF-1 uvnitř jeho akčního místa v jádře. Vyčerpání mAKAP nebo narušení jeho cílení na perinukleární (v kardiomyocytech) oblasti změnilo stabilitu HIF-1 a transkripční aktivaci genů spojených s hypoxií. „Rozdělení“ signálních komponent citlivých na kyslík tedy může ovlivnit hypoxickou reakci.[25]

Pokročilé znalosti molekulárních regulačních mechanismů aktivity HIF1 za hypoxických podmínek ostře kontrastují s nedostatkem informací o mechanických a funkčních aspektech, které řídí NF-kB zprostředkovaná regulace HIF1 za normoxických podmínek. Stabilizace HIF-1α se však také nachází v ne hypoxických podmínkách prostřednictvím donedávna neznámého mechanismu. Ukázalo se, že NF-kB (jaderný faktor κB) je přímým modulátorem exprese HIF-1α v přítomnosti normálního tlaku kyslíku. siRNA Studie (malá interferující RNA) pro jednotlivé členy NF-kB odhalily rozdílné účinky na hladiny mRNA HIF-la, což naznačuje, že NF-kB může regulovat bazální expresi HIF-la. Nakonec se ukázalo, že když je endogenní NF-kB indukován TNFa (faktor tumorové nekrózy a), se hladiny HIF-1a také mění způsobem závislým na NF-kB.[26] HIF-1 a HIF-2 mají různé fyziologické role. Reguluje HIF-2 erytropoetin produkce v dospělosti.[27]

Oprava nebo regenerace

Za normálních okolností je HIF-1a po poranění degradován prolyl hydroxylázy (PHD). V červnu 2015 vědci zjistili, že pokračující regulace HIF-1a prostřednictvím inhibitorů PHD regeneruje ztracenou nebo poškozenou tkáň u savců, kteří mají opravnou odpověď; a pokračující down-regulace Hif-1a vede k hojení s jizevnatou odpovědí u savců s předchozí regenerační reakcí na ztrátu tkáně. Akt regulace HIF-1a může buď vypnout, nebo zapnout klíčový proces regenerace savců.[28][29]

Jako terapeutický cíl

Anémie

V poslední době několik léků, které působí jako selektivní Inhibitory HIF prolyl-hydroxylázy byly vyvinuty.[30][31] Nejpozoruhodnější sloučeniny jsou: Roxadustat (FG-4592);[32] Vadadustat (AKB-6548),[33] Daprodustat (GSK1278863),[34] Desidustat (ZYAN-1),[35] a Molidustat (Bay 85-3934),[36] všechny jsou určeny jako orálně působící léky k léčbě anémie.[37] Mezi další významné sloučeniny z této rodiny, které se používají ve výzkumu, ale nebyly vyvinuty pro lékařské použití u lidí, patří MK-8617,[38] YC-1,[39] IOX-2,[40] 2-methoxyestradiol,[41] GN-44028,[42] AKB-4924,[43] Bay 87-2243,[44] FG-2216[45] a FG-4497.[46] Inhibicí enzymu prolyl-hydroxylázy se zvyšuje stabilita HIF-2α v ledvinách, což vede ke zvýšení endogenní produkce erytropoetin.[47] Obě sloučeniny FibroGen se dostaly do klinických studií fáze II, ale tyto byly dočasně pozastaveny v květnu 2007 po smrti účastníka studie užívajícího FG-2216 od fulminantních hepatitida (selhání jater), není však jasné, zda byla tato smrt skutečně způsobena FG-2216. Pozastavení dalšího testování FG-4592 bylo zrušeno počátkem roku 2008 poté, co FDA přezkoumala a schválila důkladnou odpověď od FibroGen.[48] Roxadustat, vadadustat, daprodustat a molidustat nyní prošly až do klinických studií fáze III pro léčbu anémie ledvin.[32][33][34]

Zánět a rakovina

V jiných scénářích a na rozdíl od výše uvedené terapie nedávný výzkum naznačuje, že indukce HIF v normoxii bude mít pravděpodobně závažné důsledky v podmínkách onemocnění s chronickou zánětlivou složkou.[49][50][51] Rovněž bylo prokázáno, že chronický zánět se udržuje a že narušuje mikroprostředí v důsledku aberantně aktivního transkripční faktory. V důsledku toho dochází v buněčném prostředí ke změnám v růstovém faktoru, chemokinu, cytokinu a rovnováze ROS, které zase poskytují osu růstu a přežití potřebnou pro de novo vývoj rakoviny a metastáz. Tyto výsledky mají četné důsledky pro řadu patologií, kde NF-kB a HIF-1 jsou deregulované, včetně revmatoidní artritida a rakovina.[52][53][54][55] Proto se předpokládá, že porozumění vzájemnému rozhovoru mezi těmito dvěma klíčovými transkripčními faktory, NF-kB a HIF, značně zlepší proces vývoje léků.[26][56]

Činnost HIF se účastní angiogeneze potřebné pro růst rakovinového nádoru, takže inhibitory HIF, jako je fenethylisothiokyanát a Akriflavin[57] jsou (od roku 2006) vyšetřovány z hlediska protirakovinných účinků.[58][59][60]

Neurologie

Výzkum prováděný na myších naznačuje, že stabilizace HIF pomocí Inhibitor HIF prolyl-hydroxylázy zvyšuje hipokampální paměť, pravděpodobně zvýšením erytropoetin výraz.[61] Aktivátory HIF drah, jako je ML-228, mohou mít neuroprotektivní účinky a jsou zajímavé jako potenciální léčba mrtvice a poranění míchy.[62][63]

Viz také

Reference

  1. ^ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ (květen 2008). „Lidská stránka faktoru indukovatelného hypoxií“. British Journal of Hematology. 141 (3): 325–34. doi:10.1111 / j.1365-2141.2008.07029.x. PMC  2408651. PMID  18410568.
  2. ^ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ (duben 2016). „Cílení na interakce protein-protein v systému HIF“. ChemMedChem. 11 (8): 773–86. doi:10,1002 / cmdc.201600012. PMC  4848768. PMID  26997519.
  3. ^ Wang GL, Semenza GL (leden 1995). "Čištění a charakterizace hypoxií indukovatelného faktoru 1". The Journal of Biological Chemistry. 270 (3): 1230–7. doi:10.1074 / jbc.270.3.1230. PMID  7836384. S2CID  41659164.
  4. ^ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (červen 1995). „Faktor 1 indukovatelný hypoxií je heterodimer základní helix-smyčka-helix-PAS regulovaný buněčným napětím O2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (12): 5510–4. Bibcode:1995PNAS ... 92,5510W. doi:10.1073 / pnas.92.12.5510. PMC  41725. PMID  7539918.
  5. ^ Acker T, Plate KH (2004). „Hypoxie a hypoxií indukovatelné faktory (HIF) jako důležité regulátory fyziologie nádorů“. Léčba rakoviny a výzkum. 117: 219–48. doi:10.1007/978-1-4419-8871-3_14. ISBN  978-1-4613-4699-9. PMID  15015563.
  6. ^ „Snímání kyslíku - základní proces přežití“. Cena Alberta Laskera za základní lékařský výzkum. Nadace Alberta a Mary Laskerových. 2016.
  7. ^ „Jak buňky vnímají a přizpůsobují se dostupnosti kyslíku“. Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu 2019. NobelPrize.org. Nobel Media AB. 7. října 2019.
  8. ^ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (červen 1995). „Faktor 1 indukovatelný hypoxií je heterodimer základní helix-smyčka-helix-PAS regulovaný buněčným napětím O2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (12): 5510–4. Bibcode:1995PNAS ... 92,5510W. doi:10.1073 / pnas.92.12.5510. PMC  41725. PMID  7539918.
  9. ^ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (červenec 1996). „Dimerizace, vazba DNA a transaktivační vlastnosti hypoxií indukovatelného faktoru 1“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (30): 17771–8. doi:10.1074 / jbc.271.30.17771. PMID  8663540. S2CID  33729273.
  10. ^ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R (září 1997). "S-boxy domény PAS v Archeai, bakteriích a senzorech kyslíku a redoxu". Trendy v biochemických vědách. 22 (9): 331–3. doi:10.1016 / S0968-0004 (97) 01110-9. PMID  9301332.
  11. ^ Ponting CP, Aravind L (listopad 1997). „PAS: vyjde najevo rodina multifunkčních domén“. Aktuální biologie. 7 (11): R674–7. doi:10.1016 / S0960-9822 (06) 00352-6. PMID  9382818. S2CID  14105830.
  12. ^ Yang J, Zhang L, Erbel PJ, Gardner KH, Ding K, Garcia JA, Bruick RK (říjen 2005). "Funkce domén Per / ARNT / Sim faktoru indukovatelného hypoxií". The Journal of Biological Chemistry. 280 (43): 36047–54. doi:10,1074 / jbc.M501755200. PMID  16129688. S2CID  46626545.
  13. ^ Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP (červen 2002). "Struktura komplexu HIF-1alfa-pVHL: rozpoznávání hydroxyprolinu v signalizaci". Věda. 296 (5574): 1886–9. Bibcode:2002Sci ... 296.1886M. doi:10.1126 / science.1073440. PMID  12004076. S2CID  19641938.
  14. ^ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F, Kung AL, Livingston DM, Wagner G, Eck MJ (duben 2002). „Strukturální základ pro nábor CBP / p300 hypoxií indukovatelným faktorem-1 alfa“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (8): 5367–72. Bibcode:2002PNAS ... 99.5367F. doi:10.1073 / pnas.082117899. PMC  122775. PMID  11959990.
  15. ^ Srikanth L, Sunitha MM, Venkatesh K, Kumar PS, Chandrasekhar C, Vengamma B, Sarma PV (2015). „Anaerobní glykolýza a exprese HIF1α v hematopoetických kmenových buňkách vysvětluje její klidovou povahu“. Žurnál kmenových buněk. 10 (2): 97–106. PMID  27125138.
  16. ^ Benizri E, Ginouvès A, Berra E (duben 2008). „Kouzlo kaskády signalizující hypoxii“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 65 (7–8): 1133–49. doi:10.1007 / s00018-008-7472-0. PMID  18202826. S2CID  44049779.
  17. ^ Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W, Murphy JA, O'Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M, Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F, Clarke K, Robbins PA (červenec 2010). "Regulace lidského metabolismu hypoxií indukovatelným faktorem". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (28): 12722–7. Bibcode:2010PNAS..10712722F. doi:10.1073 / pnas.1002339107. PMC  2906567. PMID  20616028.
  18. ^ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ (květen 1999). „Nádorový supresorový protein VHL se zaměřuje na hypoxií indukovatelné faktory pro proteolýzu závislou na kyslíku“. Příroda. 399 (6733): 271–5. Bibcode:1999 Natur.399..271M. doi:10.1038/20459. PMID  10353251. S2CID  4427694.
  19. ^ Perkel J (květen 2001). „Hledám senzor buněčného kyslíku“. Vědec. Citováno 7. října 2019.
  20. ^ Semenza GL (srpen 2004). „Hydroxylace HIF-1: kyslíkové snímání na molekulární úrovni“. Fyziologie. 19 (4): 176–82. doi:10.1152 / fyziol.00001.2004. PMID  15304631. S2CID  2434206.
  21. ^ Russo E (duben 2003). „Objevování regulace HIF“. Vědec. Citováno 7. října 2019.
  22. ^ Batie M, Frost J, Frost M, Wilson JW, Schofield P, Rocha S (2019). „Hypoxie indukuje rychlé změny methylace histonu a přeprogramuje chromatin“. Věda. 363 (6432): 1222–1226. Bibcode:2019Sci ... 363.1222B. doi:10.1126 / science.aau5870. PMID  30872526. S2CID  78093369.
  23. ^ Chakraborty AA, Laukka T, Myllykoski M, Ringel AE, Booker MA, Tolstorukov MY, Meng YJ, Meier SR, Jennings RB, Creech AL, Herbert ZT, McBrayer SK, Olenchock BA, Jaffe JD, Haigis MC, Beroukhim R, Signoretti S , Koivunen P, Kaelin WG (2019). „Histon demethyláza KDM6A přímo snímá kyslík, aby řídil osud chromatinu a buněk“. Věda. 363 (6432): 1217–1222. Bibcode:2019Sci ... 363.1217C. doi:10.1126 / science.aaw1026. PMC  7336390. PMID  30872525.
  24. ^ Gallipoli P, Huntly BJ (2019). „Modifikátory histonu jsou kyslíkové senzory“. Věda. 363 (6432): 1148–1149. Bibcode:2019Sci ... 363.1148G. doi:10.1126 / science.aaw8373. PMID  30872506. S2CID  78091150.
  25. ^ Wong W, Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD (prosinec 2008). „mAKAP rozděluje řízení HIF-1alfa závislé na kyslíku“. Vědecká signalizace. 1 (51): ra18. doi:10.1126 / scisignal.2000026. PMC  2828263. PMID  19109240.
  26. ^ A b van Uden P, Kenneth NS, Rocha S (červen 2008). „Regulace hypoxií indukovatelného faktoru-1alfa pomocí NF-kappaB“. The Biochemical Journal. 412 (3): 477–84. doi:10.1042 / BJ20080476. PMC  2474706. PMID  18393939.
  27. ^ Haase VH (červenec 2010). "Hypoxická regulace erytropoézy a metabolismu železa". American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin. 299 (1): F1–13. doi:10.1152 / ajprenal.00174.2010. PMC  2904169. PMID  20444740.
  28. ^ Zaměstnanci eurekalert.org (3. června 2015). „Vědec z LIMR vede studii demonstrující regeneraci tkání vyvolanou léky“. eurekalert.org. Lankenauův institut pro lékařský výzkum (LIMR). Citováno 3. července 2015.
  29. ^ Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, Messersmith PB, Heber-Katz E (červen 2015). "Lékem indukovaná regenerace u dospělých myší". Science Translational Medicine. 7 (290): 290ra92. doi:10.1126 / scitranslmed.3010228. PMC  4687906. PMID  26041709.
  30. ^ Bruegge K, Jelkmann W, Metzen E (2007). „Hydroxylace hypoxií indukovatelných transkripčních faktorů a chemických sloučenin cílených na HIF-alfa hydroxylázy“. Současná léčivá chemie. 14 (17): 1853–62. doi:10.2174/092986707781058850. PMID  17627521.
  31. ^ Maxwell PH, Eckardt KU (březen 2016). „Inhibitory HIF prolylhydroxylázy k léčbě renální anémie a dále“. Recenze přírody. Nefrologie. 12 (3): 157–68. doi:10.1038 / nrneph.2015.193. PMID  26656456. S2CID  179020.
  32. ^ A b Becker K, Saad M (2017). „Nový přístup k léčbě anémie u pacientů s CKD: recenze Roxadustatu“. Pokroky v terapii. 34 (4): 848–853. doi:10.1007 / s12325-017-0508-9. PMID  28290095. S2CID  9818825.
  33. ^ A b Pergola PE, Spinowitz BS, Hartman CS, Maroni BJ, Haase VH (2016). „Vadadustat, nový orální stabilizátor HIF, poskytuje účinnou léčbu anémie u chronického onemocnění ledvin, které není závislé na dialýze.“ Ledviny International. 90 (5): 1115–1122. doi:10.1016 / j.kint.2016.07.019. PMID  27650732.
  34. ^ A b Ariazi JL, Duffy KJ, Adams DF, Fitch DM, Luo L, Pappalardi M, Biju M, DiFilippo EH, Shaw T, Wiggall K, Erickson-Miller C (2017). „Objev a předklinická charakterizace GSK1278863 (Daprodustat), inhibitoru hypoxie s malou molekulou indukovaného faktorem-prolylhydroxylázou pro anémii“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 363 (3): 336–347. doi:10.1124 / jpet.117.242503. PMID  28928122. S2CID  25100284.
  35. ^ Kansagra KA, Parmar D, Jani RH, Srinivas NR, Lickliter J, Patel HV, Parikh DP, část H, Patel HB, Gupta RJ, Shah CY, Patel MR, Dholakia VN, Sukhadiya R, Jain MR, Parmar KV, Barot K (Květen 2017). „Fáze I Klinická studie ZYAN1, nového inhibitoru prolyl-hydroxylázy (PHD) k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky po perorálním podání zdravým dobrovolníkům“. Klinická farmakokinetika. 57 (1): 87–102. doi:10.1007 / s40262-017-0551-3. PMC  5766731. PMID  28508936.
  36. ^ Flamme I, Oehme F, Ellinghaus P, Jeske M, Keldenich J, Thuss U (2014). „Napodobování hypoxie k léčbě anémie: HIF-stabilizátor BAY 85-3934 (Molidustat) stimuluje produkci erytropoetinu bez hypertenzních účinků“. PLOS ONE. 9 (11): e111838. Bibcode:2014PLoSO ... 9k1838F. doi:10.1371 / journal.pone.0111838. PMC  4230943. PMID  25392999.
  37. ^ Případy A (prosinec 2007). „Nejnovější pokroky v onemocnění ledvin a souvisejících poruchách“. Drogové novinky a perspektivy. 20 (10): 647–54. PMID  18301799.
  38. ^ Debenham JS, Madsen-Duggan C, Clements MJ, Walsh TF, Kuethe JT, Reibarkh M, Salowe SP, Sonatore LM, Hajdu R, Milligan JA, Visco DM, Zhou D, Lingham RB, Stickens D, DeMartino JA, Tong X, Wolff M, Pang J, Miller RR, Sherer EC, Hale JJ (prosinec 2016). „Objev N- [Bis (4-methoxyfenyl) methyl] -4-hydroxy-2- (pyridazin-3-yl) pyrimidin-5-karboxamidu (MK-8617), orálně aktivního celoinhibitoru hypoxií indukovatelného faktoru Prolylhydroxyláza 1-3 (HIF PHD1-3) pro léčbu anémie ". Journal of Medicinal Chemistry. 59 (24): 11039–11049. doi:10.1021 / acs.jmedchem.6b01242. PMID  28002958.
  39. ^ Yeo EJ, Chun YS, Cho YS, Kim J, Lee JC, Kim MS, Park JW (duben 2003). „YC-1: potenciální protinádorové léčivo zaměřené na hypoxií indukovatelný faktor 1“. Journal of the National Cancer Institute. 95 (7): 516–25. doi:10.1093 / jnci / 95.7.516. PMID  12671019.
  40. ^ Deppe J, Popp T, Egea V, Steinritz D, Schmidt A, Thiermann H, Weber C, Ries C (květen 2016). „Poškození hypoxií indukované signalizace HIF-1α v keratinocytech a fibroblastech sírovou hořčicí je potlačeno selektivním inhibitorem PHD-2“. Archivy toxikologie. 90 (5): 1141–50. doi:10.1007 / s00204-015-1549-r. PMID  26082309. S2CID  16938364.
  41. ^ Wang R, Zhou S, Li S (2011). „Terapeutická činidla proti rakovině zaměřená na hypoxií indukovatelný faktor-1“. Současná léčivá chemie. 18 (21): 3168–89. doi:10.2174/092986711796391606. PMID  21671859.
  42. ^ Minegishi H, Fukashiro S, Ban HS, Nakamura H (únor 2013). „Objev indenopyrazolů jako nové třídy inhibitorů hypoxie indukovatelného faktoru (HIF) -1“. Dopisy ACS pro léčivou chemii. 4 (2): 297–301. doi:10,1021 / ml 3004632. PMC  4027554. PMID  24900662.
  43. ^ Okumura CY, Hollands A, Tran DN, Olson J, Dahesh S, von Köckritz-Blickwede M, Thienphrapa W, Corle C, Jeung SN, Kotsakis A, Shalwitz RA, Johnson RS, Nizet V (září 2012). „Nové farmakologické činidlo (AKB-4924) stabilizuje hypoxií indukovatelný faktor-1 (HIF-1) a zvyšuje přirozenou obranyschopnost kůže proti bakteriální infekci.“. Journal of Molecular Medicine. 90 (9): 1079–89. doi:10.1007 / s00109-012-0882-3. PMC  3606899. PMID  22371073.
  44. ^ Görtz GE, Horstmann M, Aniol B, Reyes BD, Fandrey J, Eckstein A, Berchner-Pfannschmidt U (prosinec 2016). „Hypoxie závislá aktivace HIF-1 má dopady na remodelaci tkání u Gravesovy oftalmopatie - důsledky kouření“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 101 (12): 4834–4842. doi:10.1210 / jc.2016-1279. PMID  27610652.
  45. ^ Beuck S, Schänzer W, Thevis M (2012). „Stabilizátory faktorů indukovaných hypoxií a další činidla stimulující erytropoézu s malou molekulou v současné a preventivní dopingové analýze“. Anal. 4 (11): 830–45. doi:10,1002 / dta.390. PMID  22362605.
  46. ^ Silva PL, Rocco PR, Pelosi P (srpen 2015). „FG-4497: nový cíl pro syndrom akutní dechové tísně?“. Odborný přehled respirační medicíny. 9 (4): 405–9. doi:10.1586/17476348.2015.1065181 (neaktivní 2020-10-04). PMID  26181437.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  47. ^ Hsieh MM, Linde NS, Wynter A, Metzger M, Wong C, Langsetmo I, Lin A, Smith R, Rodgers GP, Donahue RE, Klaus SJ, Tisdale JF (září 2007). „Inhibice HIF prolylhydroxylázy vede k indukci endogenního erytropoetinu, erytrocytóze a mírné expresi hemoglobinu u plodu u makaků rhesus“. Krev. 110 (6): 2140–7. doi:10.1182 / krev-2007-02-073254. PMC  1976368. PMID  17557894.
  48. ^ „FDA přijímá úplnou odpověď na klinické zadržení FG-2216 / FG-4592 pro léčbu anémie“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 2015-09-23. Citováno 2008-10-28.
  49. ^ Eltzschig HK, Bratton DL, Colgan SP (listopad 2014). „Cílená signalizace hypoxie pro léčbu ischemických a zánětlivých onemocnění“. Recenze přírody. Objev drog. 13 (11): 852–69. doi:10.1038 / nrd4422. PMC  4259899. PMID  25359381.
  50. ^ Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A (srpen 2016). „Signální dráhy AMPK a HIF regulují jak dlouhověkost, tak růst rakoviny: dobré zprávy a špatné zprávy o mechanismech přežití“. Biogerontologie. 17 (4): 655–80. doi:10.1007 / s10522-016-9655-7. PMID  27259535. S2CID  4386269.
  51. ^ Taylor CT, Doherty G, Fallon PG, Cummins EP (říjen 2016). „Regulace zánětlivých drah v imunitních buňkách závislá na hypoxii“. The Journal of Clinical Investigation. 126 (10): 3716–3724. doi:10,1172 / JCI84433. PMC  5096820. PMID  27454299.
  52. ^ Cummins EP, Keogh CE, Crean D, Taylor CT (2016). "Úloha HIF v imunitě a zánětu". Molekulární aspekty medicíny. 47–48: 24–34. doi:10.1016 / j.mam.2015.12.004. hdl:10197/9767. PMID  26768963.
  53. ^ Hua S, Dias TH (2016). „Hypoxia-Inducible Factor (HIF) jako cíl nových terapií u revmatoidní artritidy“. Hranice ve farmakologii. 7: 184. doi:10.3389 / fphar.2016.00184. PMC  4921475. PMID  27445820.
  54. ^ Singh D, Arora R, Kaur P, Singh B, Mannan R, Arora S (2017). „Nadexprese hypoxií indukovatelného faktoru a metabolických drah: možné cíle rakoviny“. Cell & Bioscience. 7: 62. doi:10.1186 / s13578-017-0190-2. PMC  5683220. PMID  29158891.
  55. ^ Huang Y, Lin D, Taniguchi CM (říjen 2017). „Hypoxií indukovatelný faktor (HIF) v mikroprostředí nádoru: přítel nebo nepřítel?“. Science China Life Sciences. 60 (10): 1114–1124. doi:10.1007 / s11427-017-9178-r. PMC  6131113. PMID  29039125.
  56. ^ D'Ignazio L, Bandarra D, Rocha S (únor 2016). „NF-κB a HIF přeslech v imunitních reakcích“. FEBS Journal. 283 (3): 413–24. doi:10.1111 / febs.13578. PMC  4864946. PMID  26513405.
  57. ^ Lee K, Zhang H, Qian DZ, Rey S, Liu JO, Semenza GL (říjen 2009). „Acriflavin inhibuje dimerizaci HIF-1, růst nádoru a vaskularizaci“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (42): 17910–5. Bibcode:2009PNAS..10617910L. doi:10.1073 / pnas.0909353106. PMC  2764905. PMID  19805192.
  58. ^ Syed Alwi SS, Cavell BE, Telang U, Morris ME, Parry BM, Packham G (listopad 2010). „In vivo modulace fosforylace proteinu 1 (4E-BP1) vázající protein 4 (vodní tok): pilotní studie“. British Journal of Nutrition. 104 (9): 1288–96. doi:10.1017 / S0007114510002217. PMC  3694331. PMID  20546646.
  59. ^ Semenza GL (říjen 2007). "Hodnocení inhibitorů HIF-1 jako protirakovinných látek". Objev drog dnes. 12 (19–20): 853–9. doi:10.1016 / j.drudis.2007.08.006. PMID  17933687.
  60. ^ Melillo G (září 2006). "Inhibice hypoxií indukovatelného faktoru 1 pro léčbu rakoviny". Výzkum molekulární rakoviny. 4 (9): 601–5. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-06-0235. PMID  16940159. S2CID  21525087.
  61. ^ Adamcio B, Sperling S, Hagemeyer N, Walkinshaw G, Ehrenreich H (březen 2010). „Stabilizace faktoru indukovatelného hypoxií vede k trvalému zlepšení paměti hipokampu u zdravých myší“. Behaviorální výzkum mozku. 208 (1): 80–4. doi:10.1016 / j.bbr.2009.11.010. PMID  19900484. S2CID  20395457.
  62. ^ Xing J, Lu J (2016). „Aktivace HIF-1α tlumí dráhy IL-6 a TNF-α v hipokampu potkanů ​​po přechodné globální ischemii“. Buněčná fyziologie a biochemie. 39 (2): 511–20. doi:10.1159/000445643. PMID  27383646. S2CID  30553076.
  63. ^ Chen H, Li J, Liang S, Lin B, Peng Q, Zhao P, Cui J, Rao Y (březen 2017). "Účinek signální dráhy hypoxií indukovatelného faktoru 1 / vaskulárního endoteliálního růstového faktoru na poranění míchy u potkanů". Experimentální a terapeutická medicína. 13 (3): 861–866. doi:10,3892 / etm.2017.4049. PMC  5403438. PMID  28450910.

externí odkazy

  • Hypoxia-Inducible + Factor + 1 v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
  • PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro faktor 1-alfa indukovatelný lidskou hypoxií
  • PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro nukleární translokátor lidského arylového uhlovodíkového receptoru
  • PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro protein 1 obsahující lidskou endoteliální doménu PAS
  • PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro faktor 3-alfa indukovatelný lidskou hypoxií
  • krátká vědecká animace vizualizuje krystalovou strukturu heterodimerního HIF-1a: komplexu ARNT s HRE DNA