PAX6 - PAX6
Spárovaný boxový protein Pax-6, také známý jako protein typu aniridia II (AN2) nebo oculorhombin, je protein že u lidí je kódován PAX6 gen.[4]
Funkce

PAX6 je členem Gen Pax rodina, která je zodpovědná za přenášení genetické informace, která bude kódovat protein Pax-6. Působí jako gen „hlavní kontroly“ pro vývoj očí a dalších smyslových orgánů, určitých nervových a epidermálních tkání a dalších homologní struktury, obvykle odvozené od ektodermální papírové kapesníky.[Citace je zapotřebí ] Bylo však uznáno, že pro vývoj očí je nezbytná řada genů, a proto může být termín „hlavní kontrolní“ gen nepřesný.[5] Pax-6 je vyjádřen jako a transkripční faktor když nervový ektoderm přijímá kombinaci slabých Sonic ježek (SHH) a silný TGF-Beta signální přechody. Exprese je nejprve vidět v předním mozku, zadním mozku, ektodermě hlavy a míše, poté následuje výraz ve středním mozku. Tento transkripční faktor je nejvíce známý pro jeho použití v mezidruhově indukované expresi mimoděložních očí a má lékařský význam, protože heterozygotní mutanti produkují široké spektrum očních vad, jako např aniridia u lidí.[6]
Pax6 slouží jako regulátor při koordinaci a formování vzorů potřebných k úspěšnému odlišení a šíření, což zajišťuje, že procesy neurogeneze a okulogeneze se provádí úspěšně. Jako transkripční faktor Pax6 působí na molekulární úrovni při signalizaci a tvorbě centrálního nervového systému. Charakteristická dvojice DNA vazebná doména Pax6 využívá dvě domény vázající DNA, spárovanou doménu (PD) a spárovaný typ homeodomain (HD). Tyto domény fungují samostatně prostřednictvím využití Pax6 k provádění molekulární signalizace, která reguluje specifické funkce Pax6. Příkladem toho je regulační účast HD na tvorbě čočky a sítnice během okulogeneze v kontrastu s molekulárními mechanismy kontroly vystavenými na vzorcích neurogeneze ve vývoji mozku PD. Domény HD a PD působí v úzké koordinaci a dávají Pax6 svou multifunkční povahu při směrování molekulární signalizace při tvorbě CNS. Ačkoli je známo mnoho funkcí Pax6, molekulární mechanismy těchto funkcí zůstávají do značné míry nevyřešeny.[7] Studie s vysokou propustností odhalily během vývoje čočky mnoho nových cílových genů transkripčních faktorů Pax6.[8] Zahrnují transkripční aktivátor BCL9, nedávno identifikován, společně s Pygo2, být následnými efektory funkcí Pax6.[9]
Distribuce druhů

Funkce proteinu PAX6 je vysoce konzervovaná bilaterální druh. Například myš PAX6 může vyvolat vývoj očí ve Windows Drosophila melanogaster. Navíc myš a člověk PAX6 mají identické aminokyselinové sekvence.[10]
Genomická organizace PAX6 lokus se u různých druhů liší, včetně počtu a rozšíření exony, cis-regulační prvky, a stránky zahájení transkripce,[11][12] ačkoli většina prvků v kladu Vertebrata se navzájem srovnává.[13][14] První práce na genomické organizaci byla provedena u křepelek, ale obraz myšího lokusu je dosud nejkompletnější. Skládá se ze 3 potvrzených promotorů (P0, P1, Pa), 16 exonů a alespoň 6 zesilovačů. 16 potvrzených exonů je očíslováno od 0 do 13 s přidáním exonu α umístěného mezi exony 4 a 5 a alternativně sestříhaným exonem 5a. Každý promotor je spojen se svým vlastním proximálním exonem (exon 0 pro P0, exon 1 pro P1), což vede k transkriptům, které jsou alternativně spojeny v 5 'nepřeložené oblasti.[15] Podle konvence je exon pro ortology jiných druhů pojmenován vzhledem k číslování lidí / myší, pokud je organizace přiměřeně dobře zachována.[14]
Ze čtyř Drosophila Pax6 ortology, předpokládá se, že nevidomý (ey) a dvojče bez očí (hračky) genové produkty sdílejí funkční homologii s kanonickou izoformou Pax6 obratlovců, zatímco očima (eyg) a dvojče očima (špička) genové produkty sdílejí funkční homologii s izoformou Pax6 (5a) obratlovců. Nevidomý a očima byly pojmenovány pro příslušné mutantní fenotypy. Tyto paralogy také hrají roli při vývoji celého očního anténního disku a následně při tvorbě hlavy.[16] hračka pozitivně reguluje ey výraz.[17]
Izoformy
Obratlovců PAX6 lokus kóduje alespoň tři různé proteiny izoformy, jedná se o kanonické PAX6, PAX6 (5a) a PAX6 (APD). Kanonický protein PAX6 obsahuje N-koncovou spárovanou doménu, spojenou linkerovou oblastí s homeodoménou spárovaného typu, a C-koncovou doménu prolin / serin / threonin (P / S / T). Spárovaná doména i homeodoména spárovaného typu mají vazebné aktivity pro DNA, zatímco doména bohatá na P / S / T má transaktivační funkci. PAX6(5a) je produktem alternativně sestříhaného exonu 5a, který vede k inzerci zbytku 14 v párové doméně, což mění specificitu této vazebné aktivity DNA. Nukleotidová sekvence odpovídající oblasti linkeru kóduje sadu tří alternativních počátečních kodonů translace, ze kterých pochází třetí izoforma PAX6. Společně známé jako PAX6 (APD) nebo párové izoformy, těmto třem genovým produktům chybí spárovaná doména. Bezpárové proteiny mají molekulové hmotnosti 43, 33 nebo 32 kDa, v závislosti na konkrétním použitém start kodonu. Transaktivační funkce PAX6 je přičítána C-koncové doméně bohaté na C-koncovou P / S / T proměnnou délku, která se táhne na 153 zbytků v lidských a myších proteinech.
Klinický význam
Pokusy na myších ukazují, že nedostatek Pax-6 vede ke zmenšení velikosti mozku, abnormality struktury mozku vedoucí k autismu, nedostatku tvorby duhovky nebo ztenčení rohovky. Pokusy s vyřazením vyprodukovaly fenotypy bez očí, které posílily náznaky role genu ve vývoji očí.[6]
Mutace
Během embryologického vývoje může být gen PAX6 nacházející se na chromozomu 2 viděn exprimován v několika časných strukturách, jako je mícha, zadní mozek, přední mozek a oči.[18] Mutace genu PAX6 u savčích druhů mohou mít drastický účinek na fenotyp organismu. To lze pozorovat u myší, které obsahují homozygotní mutace 422 aminokyselinového transkripčního faktoru dlouhého kódovaného PAX6, u kterých se u nich nevyvíjejí oči ani nosní dutiny nazývané myši „malé oko“ (PAX10sey / sey).[18][19] Delece PAX6 indukuje stejné abnormální fenotypy, což naznačuje, že mutace způsobují ztrátu funkčnosti proteinu. PAX6 je nezbytný při tvorbě sítnice, čočky a rohovky díky své roli v časném stanovení buněk při tvorbě prekurzorů těchto struktur, jako je optický váček a nad povrchový ektoderm.[19] Mutace PAX10 také brání vývoji nosní dutiny v důsledku podobných prekurzorových struktur, které u malých očí myší neexprimují PAX10 mRNA.[20] Myši, které postrádají jakýkoli funkční pax6, se začínají fenotypicky odlišovat od normálních myších embryí přibližně v den 9 až 10 těhotenství.[21] Úplné objasnění přesných mechanismů a molekulárních složek, kterými gen PAX6 ovlivňuje vývoj očí, nosu a centrálního nervového systému, je stále zkoumáno, studium PAX6 však přineslo více pochopení pro vývoj a genetické složitosti těchto tělesných systémů savců.
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000007372 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Jordan T, Hanson I, Zaletayev D, Hodgson S, Prosser J, Seawright A, Hastie N, van Heyningen V (srpen 1992). „Lidský gen PAX6 je mutován u dvou pacientů s aniridií.“ Genetika přírody. 1 (5): 328–32. doi:10.1038 / ng0892-328. PMID 1302030. S2CID 13736351.
- ^ Fernald RD (2004). "Oči: rozmanitost, vývoj a vývoj". Mozek, chování a evoluce. 64 (3): 141–7. doi:10.1159/000079743. PMID 15353906. S2CID 7478862.
- ^ A b Davis LK, Meyer KJ, Rudd DS, Librant AL, Epping EA, Sheffield VC, Wassink TH (květen 2008). „Odstranění Pax6 3 'vede k aniridii, autismu a mentální retardaci“. Genetika člověka. 123 (4): 371–8. doi:10.1007 / s00439-008-0484-x. PMC 2719768. PMID 18322702.
- ^ Walcher T, Xie Q, Sun J, Irmler M, Beckers J, Öztürk T, Niessing D, Stoykova A, Cvekl A, Ninkovic J, Götz M (březen 2013). „Funkční disekce spárované domény Pax6 odhaluje molekulární mechanismy koordinace neurogeneze a proliferace“. Rozvoj. 140 (5): 1123–36. doi:10,1242 / dev.082875. PMC 3583046. PMID 23404109.
- ^ Sun J, Rockowitz S, Xie Q, Ashery-Padan R, Zheng D, Cvekl A (srpen 2015). „Identifikace in vivo mechanismů vázání DNA Pax6 a rekonstrukce regulačních sítí genů závislých na Pax6 během vývoje předního mozku a čoček“. Výzkum nukleových kyselin. 43 (14): 6827–46. doi:10.1093 / nar / gkv589. PMC 4538810. PMID 26138486.
- ^ Cantù C, Zimmerli D, Hausmann G, Valenta T, Moor A, Aguet M, Basler K (září 2014). „Funkce Pcl6 závislá, ale nezávislá na β-kateninu, funkce proteinů Bcl9 ve vývoji myší čočky“. Geny a vývoj. 28 (17): 1879–84. doi:10.1101 / gad.246140.114. PMC 4197948. PMID 25184676.
- ^ Gehring WJ, Ikeo K (září 1999). „Pax 6: zvládnutí morfogeneze očí a evoluce očí“. Trendy v genetice. 15 (9): 371–7. doi:10.1016 / S0168-9525 (99) 01776-X. PMID 10461206.
- ^ Irvine SQ, Fonseca VC, Zompa MA, Antony R (květen 2008). „Cis-regulační organizace genu Pax6 v ascidian Ciona intestinalis“. Vývojová biologie. 317 (2): 649–59. doi:10.1016 / j.ydbio.2008.01.036. PMC 2684816. PMID 18342846.
- ^ Fabian P, Kozmikova I, Kozmik Z, Pantzartzi CN (2015). „Alternativní sestřihové události Pax2 / 5/8 a Pax6 u bazálních strunatců a obratlovců: zaměření na spárovanou doménu“. Frontiers in Genetics. 6: 228. doi:10.3389 / fgene.2015.00228. PMC 4488758. PMID 26191073.
- ^ Bhatia S, Monahan J, Ravi V, Gautier P, Murdoch E, Brenner S, van Heyningen V, Venkatesh B, Kleinjan DA (březen 2014). „Průzkum starodávných konzervovaných nekódujících prvků v lokusu PAX6 odhaluje krajinu interdigitovaných cis-regulačních souostroví“. Vývojová biologie. 387 (2): 214–28. doi:10.1016 / j.ydbio.2014.01.007. PMID 24440152.
- ^ A b Ravi V, Bhatia S, Gautier P, Loosli F, Tay BH, Tay A, Murdoch E, Coutinho P, van Heyningen V, Brenner S, Venkatesh B, Kleinjan DA (2013). „Sekvenování lokusů Pax6 od žraloka sloního odhaluje rodinu genů Pax6 v genomech obratlovců, vytvořených starými duplikacemi a odlišnostmi“. Genetika PLOS. 9 (1): e1003177. doi:10.1371 / journal.pgen.1003177. PMC 3554528. PMID 23359656.
- ^ Anderson TR, Hedlund E, Carpenter EM (červen 2002). "Diferenční aktivita promotoru Pax6 a exprese transkriptu během vývoje předního mozku". Mechanismy rozvoje. 114 (1–2): 171–5. doi:10.1016 / s0925-4773 (02) 00051-5. PMID 12175506. S2CID 15085580.
- ^ Zhu J, Palliyil S, Ran C, Kumar JP (červen 2017). „Drosophila Pax6 podporuje vývoj celého disku oka a antény, čímž zajišťuje správnou tvorbu hlavy dospělého“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 114 (23): 5846–5853. doi:10.1073 / pnas.1610614114. PMC 5468661. PMID 28584125.
- ^ Punzo C, Plaza S, Seimiya M, Schnupf P, Kurata S, Jaeger J, Gehring WJ (srpen 2004). „Funkční divergence mezi očima a dvojčaty v Drosophila melanogaster“. Rozvoj. 131 (16): 3943–53. doi:10,1242 / dev.01278. PMID 15253940.
- ^ A b Freund C, Horsford DJ, McInnes RR (1996). „Geny transkripčního faktoru a vyvíjející se oko: genetická perspektiva“. Lidská molekulární genetika. 5 Spec No: 1471–1488. doi:10.1093 / hmg / 5. Supplement_1.1471. PMID 8875254.
- ^ A b Walther C, Gruss P (prosinec 1991). „Pax-6, myší spárovaný gen boxu, je exprimován ve vyvíjejícím se CNS“. Rozvoj. 113 (4): 1435–49. PMID 1687460.
- ^ Grindley JC, Davidson DR, Hill RE (květen 1995). "Role Pax-6 ve vývoji očí a nosu". Rozvoj. 121 (5): 1433–42. PMID 7789273.
- ^ Kaufman MH, Chang HH, Shaw JP (červen 1995). "Kraniofaciální abnormality u homozygotních embryí malého oka (Sey / Sey) a novorozených myší". Anatomy Journal. 186 (3): 607–17. PMC 1167018. PMID 7559133.
Další čtení
- Callaerts P, Halder G, Gehring WJ (1997). „PAX-6 ve vývoji a vývoji“. Roční přehled neurovědy. 20 (1): 483–532. doi:10.1146 / annurev.neuro.20.1.483. PMID 9056723.
- Prosser J, van Heyningen V (1998). "Mutace PAX6 zkontrolovány". Lidská mutace. 11 (2): 93–108. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1998) 11: 2 <93 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-M. PMID 9482572.
- Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V (červen 2006). „Vývojové vady oka: role PAX6, SOX2 a OTX2“. Klinická genetika. 69 (6): 459–70. doi:10.1111 / j.1399-0004.2006.00619.x. PMID 16712695. S2CID 5676139.
- Glaser T, Walton DS, Maas RL (listopad 1992). "Genomická struktura, evoluční ochrana a mutace aniridia v lidském genu PAX6". Genetika přírody. 2 (3): 232–9. doi:10.1038 / ng1192-232. PMID 1345175. S2CID 26794244.
- Ton CC, Hirvonen H, Miwa H, Weil MM, Monaghan P, Jordan T, van Heyningen V, Hastie ND, Meijers-Heijboer H, Drechsler M (prosinec 1991). „Poziční klonování a charakterizace spárovaného genu obsahujícího box a homeobox z oblasti aniridia“ (PDF). Buňka. 67 (6): 1059–74. doi:10.1016/0092-8674(91)90284-6. hdl:2027.42/28976. PMID 1684738. S2CID 34641827.
- O'Donnell FE, Pappas HR (únor 1982). "Autosomálně dominantní foveální hypoplázie a presenilní katarakta. Nový syndrom". Archiv oftalmologie. 100 (2): 279–81. doi:10.1001 / archopht.1982.01030030281009. PMID 7065945.
- Martha A, Strong LC, Ferrell RE, Saunders GF (1995). "Tři nové mutace aniridia v lidském genu PAX6". Lidská mutace. 6 (1): 44–9. doi:10,1002 / humu.1380060109. PMID 7550230. S2CID 33125924.
- Hanson I, Brown A, van Heyningen V (červen 1995). „Nová mutace PAX6 v rodinné aniridii“. Journal of Medical Genetics. 32 (6): 488–9. doi:10,1136 / jmg.32.6.488. PMC 1050493. PMID 7666404.
- Mirzayans F, Pearce WG, MacDonald IM, Walter MA (září 1995). „Mutace genu PAX6 u pacientů s autozomálně dominantní keratitidou“. American Journal of Human Genetics. 57 (3): 539–48. PMC 1801269. PMID 7668281.
- van Heyningen V, Malý PF (1995). „Zpráva ze čtvrtého mezinárodního semináře o mapování lidského chromozomu 11 z roku 1994“. Cytogenetika a genetika buněk. 69 (3–4): 127–58. doi:10.1159/000133953. PMID 7698003.
- Auffray C, Behar G, Bois F, Bouchier C, Da Silva C, Devignes MD, Duprat S, Houlgatte R, Jumeau MN, Lamy B (únor 1995). "[OBRÁZEK: molekulární integrace analýzy lidského genomu a jeho exprese]". Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Série III. 318 (2): 263–72. PMID 7757816.
- Martha A, Ferrell RE, Mintz-Hittner H, Lyons LA, Saunders GF (květen 1994). „Spárované mutace boxu v familiární a sporadické aniridii předpovídají zkrácené proteiny aniridie“. American Journal of Human Genetics. 54 (5): 801–11. PMC 1918271. PMID 7909985.
- Glaser T, Jepeal L, Edwards JG, Young SR, Favor J, Maas RL (srpen 1994). „Účinek dávkování genu PAX6 v rodině s vrozenými katarakty, aniridiemi, anoftalmií a poruchami centrálního nervového systému“. Genetika přírody. 7 (4): 463–71. doi:10.1038 / ng0894-463. PMID 7951315. S2CID 11622431.
- Epstein JA, Glaser T, Cai J, Jepeal L, Walton DS, Maas RL (září 1994). „Dvě nezávislé a interaktivní subdomény vázající se na DNA spárované domény Pax6 jsou regulovány alternativním sestřihem“. Geny a vývoj. 8 (17): 2022–34. doi:10.1101 / gad.8.17.2022. PMID 7958875.
- Davis A, Cowell JK (prosinec 1993). "Mutace v genu PAX6 u pacientů s dědičnou aniridií". Lidská molekulární genetika. 2 (12): 2093–7. doi:10,1093 / hmg / 2.12.2093. PMID 8111379.
- Hanson IM, Fletcher JM, Jordan T, Brown A, Taylor D, Adams RJ, Punnett HH, van Heyningen V (únor 1994). „Mutace v lokusu PAX6 se vyskytují u heterogenních malformací předního segmentu, včetně Petersovy anomálie“. Genetika přírody. 6 (2): 168–73. doi:10.1038 / ng0294-168. PMID 8162071. S2CID 12270847.
- Hanson IM, Seawright A, Hardman K, Hodgson S, Zaletayev D, Fekete G, van Heyningen V (červenec 1993). "Mutace PAX6 v aniridii". Lidská molekulární genetika. 2 (7): 915–20. doi:10,1093 / hmg / 2,7,915. PMID 8364574.
- Azuma N, Nishina S, Yanagisawa H, Okuyama T, Yamada M (červen 1996). "MissX mutace PAX6 v izolované foveální hypoplázii". Genetika přírody. 13 (2): 141–2. doi:10.1038 / ng0696-141. PMID 8640214. S2CID 22671179.
externí odkazy
- PAX6 + protein v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Přehled GeneReviews / NCBI / NIH / UW v přehledu Anophthalmia / Microphthalmia
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW vstup na Aniridia
- Záznamy OMIM na Aniridii
- Gene Expression Patterns from the Atlasy Allenova mozku
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P26367 (Spárovaný boxový protein Pax-6) u PDBe-KB.