Matky proti dekapentaplegickému homologu 7 - Mothers against decapentaplegic homolog 7 - Wikipedia

SMAD7
SMURF2 SMAD7 complex.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySMAD7, CRCS3, MADH7, MADH8, člen rodiny SMAD 7
Externí IDOMIM: 602932 MGI: 1100518 HomoloGene: 4314 Genové karty: SMAD7
Umístění genu (člověk)
Chromozom 18 (lidský)
Chr.Chromozom 18 (lidský)[1]
Chromozom 18 (lidský)
Genomické umístění pro SMAD7
Genomické umístění pro SMAD7
Kapela18q21.1Start48,919,853 bp[1]
Konec48,952,052 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SMAD7 204790 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4092

17131

Ensembl

ENSG00000101665

ENSMUSG00000025880

UniProt

O15105

O35253

RefSeq (mRNA)

NM_005904
NM_001190821
NM_001190822
NM_001190823

NM_001042660
NM_008543

RefSeq (protein)

NP_001177750
NP_001177751
NP_001177752
NP_005895

NP_001036125

Místo (UCSC)Chr 18: 48,92 - 48,95 MbChr 18: 75,37 - 75,4 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Matky proti dekapentaplegickému homologu 7 nebo SMAD7 je protein že u lidí je kódován SMAD7 gen.[5]

SMAD7 je protein, který, jak název napovídá, je homologem proteinu Drosophila gen: "Matky proti dekapentaplegice ". Patří k SMAD rodina proteinů, které patří do TGFβ nadrodina ligandů. Stejně jako mnoho dalších členů rodiny TGFβ je zapojen i SMAD7 buněčná signalizace. Je to TGFβ typu 1 antagonista receptoru. Blokuje to TGFβ1 a aktivin asociovaný s receptorem, blokující přístup k SMAD2. Je to inhibiční SMAD (JE ŠÍLENÝ ) a je vylepšen o SMURF2.

Smad7 zvyšuje diferenciaci svalů.

Struktura

Smad proteiny obsahují dvě konzervované domény. Doména šílené homologie 1 (doména MH1) je na adrese N-terminál a doména Mad Homology 2 (doména MH2) je na C-terminál. Mezi nimi je oblast linkeru, která je plná regulačních stránek. Doména MH1 má DNA vazebnou aktivitu, zatímco doména MH2 má transkripční aktivitu.[6] Linkerová oblast obsahuje důležité regulační peptidové motivy včetně potenciálu fosforylace místa pro mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAPK ), Kinázy rodiny Erk,[7] Ca2 + / kalmodulin-dependentní protein kináza II (CamKII)[8] a protein kináza C. (PKC).[9] Smad7 nemá doménu MH1. Motiv prolin-tyrosin (PY) přítomný ve své spojovací oblasti umožňuje jeho interakci s WW doménami E3 ubikvitinové ligázy, faktory souvisejícími se ubikvitinací Smad (Smurf2). Nachází se převážně v jádře v bazálním stavu a translokuje se do cytoplazma po stimulaci TGF-p.[10]

Funkce

SMAD7 inhibuje signalizaci TGF-β prevencí tvorby Smad2 /Smad4 komplexy, které iniciují signalizaci TGF-β. Interaguje s aktivovaným receptorem TGF-β typu I, proto blokuje asociaci, fosforylaci a aktivaci Smad2.[11] Obsazením receptorů typu I pro Activin a kostní morfogenetický protein (BMP), hraje také roli v negativní zpětná vazba těchto cest.[12][13]

Po ošetření TGF-p se Smad7 váže na diskrétní oblasti Pellino-1 prostřednictvím odlišných oblastí domén Smad MH2. Interakce blokuje vznik IRAK1 -zprostředkovaný IL-1R /TLR signální komplex proto ruší aktivitu NF-kB, což následně způsobuje sníženou expresi pro-zánětlivé geny.[14]

Zatímco Smad7 je indukován TGF-β, je také indukován jinými podněty, jako je např epidermální růstový faktor (EGF), interferon-y a faktor nekrózy nádorů (TNF ) -α. Poskytuje tedy vzájemnou komunikaci mezi TGF-β signalizací a jinými buněčnými signálními cestami.[15]

Role v rakovině

Mutace lokalizovaná v genu SMAD7 je příčinou náchylnosti k kolorektální karcinom (CRC) typu 3.[5] Bylo zjištěno, že v CRC došlo k vývoji poruchy Smad7 a potlačení signalizace TGF-p.[16] Případové kontrolní studie a metaanalýza v asijské a evropské populaci také poskytly důkazy, že tato mutace je spojena s rizikem kolorektálního karcinomu.[17]

TGF-β je jedním z důležitých růstových faktorů v rakovina slinivky. Kontrolou dráhy TGF-p se věří, že smad7 souvisí s touto chorobou. Některé předchozí studie ukázaly nadměrnou expresi Smad7 v buňkách pankreatu[18][19][20] ale nedávná studie prokázala nízkou expresi Smad7. Role Smad7 při rakovině pankreatu je stále kontroverzní.[21]

Nadměrný výraz nebo konstitutivní aktivace receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) může podporovat nádorové procesy.[22][23] Indukovaný EGF MMP-9 exprese zvyšuje invazi tumoru a metastáza v některých druzích nádorových buněk, jako je rakovina prsu a rakovina vaječníků.[24][25] Smad7 působí inhibičně na signální dráhu EGF. Proto může hrát roli v prevenci metastáz rakoviny.[26]

Použití ve farmakologii

Signalizace SMAD7 byla studována v nedávné studii Celgene Phase III, NCT ID číslo 94, která interaguje s cestou SMAD7. Tento lék (Mongersen) byl studován u pacientů s Crohnovou chorobou.[27]

Interakce

Ukázalo se, že matky proti dekapentaplegickému homologu 7 komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000101665 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025880 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b EntrezGene 4092
  6. ^ Shi Y, Hata A, Lo RS, Massagué J, Pavletich NP (červenec 1997). "Strukturální základ pro mutační inaktivaci nádorového supresoru Smad4". Příroda. 388 (6637): 87–93. Bibcode:1997 Natur.388R..87S. doi:10.1038/40431. PMID  9214508. S2CID  4424997.
  7. ^ Kretzschmar M, Doody J, Massagué J (říjen 1997). „Protichůdné signální dráhy BMP a EGF konvergují na mediátoru rodiny TGF-beta Smad1.“ Příroda. 389 (6651): 618–22. Bibcode:1997 Natur.389..618K. doi:10.1038/39348. PMID  9335504. S2CID  4421423.
  8. ^ Wicks SJ, Lui S, Abdel-Wahab N, Mason RM, Chantry A (listopad 2000). "Inaktivace signalizace růstového faktoru beta transformující na smad pomocí Ca (2 +) - kalmodulin-dependentní protein kinázy II". Mol. Buňka. Biol. 20 (21): 8103–11. doi:10.1128 / MCB.20.21.8103-8111.2000. PMC  86420. PMID  11027280.
  9. ^ Yakymovych I, Ten Dijke P, Heldin CH, Souchelnytskyi S (březen 2001). "Regulace signalizace Smad proteinovou kinázou C". FASEB J.. 15 (3): 553–5. doi:10.1096 / fj.00-0474fje. PMID  11259364. S2CID  25823225.
  10. ^ Itóh S, Landström M, Hermansson A, Itoh F, Heldin CH, Heldin NE, ten Dijke P (říjen 1998). „Transformující růstový faktor beta1 indukuje jaderný export inhibičního Smad7“. J. Biol. Chem. 273 (44): 29195–201. doi:10.1074 / jbc.273.44.29195. PMID  9786930.
  11. ^ A b Hayashi H, Abdollah S, Qiu Y, Cai J, Xu YY, Grinnell BW, Richardson MA, Topper JN, Gimbrone MA, Wrana JL, Falb D (červen 1997). „Protein Smad7 související s MAD se asociuje s receptorem TGFbeta a funguje jako antagonista signalizace TGFbeta.“ Buňka. 89 (7): 1165–73. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80303-7. PMID  9215638. S2CID  16552782.
  12. ^ Ishisaki A, Yamato K, Hashimoto S, Nakao A, Tamaki K, Nonaka K, ten Dijke P, Sugino H, Nishihara T (květen 1999). "Diferenciální inhibice Smad6 a Smad7 na kostní morfogenetický protein a aktivinem zprostředkovaná zástava růstu a apoptóza v B buňkách". J. Biol. Chem. 274 (19): 13637–42. doi:10.1074 / jbc.274.19.13637. PMID  10224135.
  13. ^ Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R, Itoh S, Kawabata M, Heldin NE, Heldin CH, ten Dijke P (říjen 1997). "Identifikace Smad7, TGFbeta-indukovatelného antagonisty signalizace TGF-p". Příroda. 389 (6651): 631–5. Bibcode:1997 Natur.389..631N. doi:10.1038/39369. PMID  9335507. S2CID  4311145.
  14. ^ Lee YS, Kim JH, Kim ST, Kwon JY, Hong S, Kim SJ, Park SH (březen 2010). „Smad7 a Smad6 se vážou na diskrétní oblasti Pellino-1 prostřednictvím svých domén MH2 za účelem zprostředkování negativní regulace signalizace IL-1R / TLR vyvolané TGF-beta1“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 393 (4): 836–43. doi:10.1016 / j.bbrc.2010.02.094. PMID  20171181.
  15. ^ Bitzer M, von Gersdorff G, Liang D, Dominguez-Rosales A, Beg AA, Rojkind M, Böttinger EP (leden 2000). „Mechanismus potlačení signalizace TGF-beta / SMAD pomocí NF-kappa B / RelA“. Genes Dev. 14 (2): 187–97. doi:10.1101 / gad.14.2.187 (neaktivní 2020-10-04). PMC  316349. PMID  10652273.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  16. ^ Halder SK, Rachakonda G, Deane NG, Datta PK (září 2008). „Smad7 indukuje jaterní metastázy u kolorektálního karcinomu“. Br. J. Cancer. 99 (6): 957–65. doi:10.1038 / sj.bjc.6604562. PMC  2538763. PMID  18781153.
  17. ^ Song Q, Zhu B, Hu W, Cheng L, Gong H, Xu B, Zheng X, Zou L, Zhong R, Duan S, Chen W, Rui R, Wu J, Miao X (2012). Peterlongo P (ed.). „Běžná varianta SMAD7 je spojena s rizikem kolorektálního karcinomu: důkazy ze studie případové kontroly a metaanalýzy“. PLOS ONE. 7 (3): e33318. Bibcode:2012PLoSO ... 733318S. doi:10.1371 / journal.pone.0033318. PMC  3310071. PMID  22457752.
  18. ^ Kleeff J, Ishiwata T, Maruyama H, Friess H, Truong P, Büchler MW, Falb D, Korc M (září 1999). „Inhibitor signalizace TGF-beta Smad7 zvyšuje tumorigenicitu u rakoviny pankreatu“. Onkogen. 18 (39): 5363–72. doi:10.1038 / sj.onc.1202909. PMID  10498890.
  19. ^ Guo J, Kleeff J, Zhao Y, Li J, Giese T, Esposito I, Büchler MW, Korc M, Friess H (květen 2006). „Ano-asociovaný protein (YAP65) ve vztahu k expresi Smad7 v lidském duktálním adenokarcinomu pankreatu“. Int. J. Mol. Med. 17 (5): 761–7. doi:10,3892 / ijmm.17.5.761. PMID  16596258.
  20. ^ Arnold NB, Ketterer K, Kleeff J, Friess H, Büchler MW, Korc M (květen 2004). „Thioredoxin je za Smad7 v cestě, která podporuje růst a potlačuje apoptózu vyvolanou cisplatinou u rakoviny pankreatu“. Cancer Res. 64 (10): 3599–606. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-2999. PMID  15150118.
  21. ^ Singh P, paruka JD, Srinivasan R (2011). „Rodina Smadů a její role v rakovině pankreatu“. Indická rakovina J.. 48 (3): 351–60. doi:10,4103 / 0019-509X,84939. PMID  21921337.
  22. ^ Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N (červenec 1995). "Peptidy související s epidermálním růstovým faktorem a jejich receptory v lidských malignitách". Krit. Reverend Oncol. Hematol. 19 (3): 183–232. doi:10.1016 / 1040-8428 (94) 00144-I. PMID  7612182.
  23. ^ Burgess AW, Cho HS, Eigenbrot C, Ferguson KM, Garrett TP, Leahy DJ, Lemmon MA, Sliwkowski MX, Ward CW, Yokoyama S (září 2003). „Otevřený a uzavřený případ? Nedávné poznatky o aktivaci receptorů EGF / ErbB.“ Mol. Buňka. 12 (3): 541–52. doi:10.1016 / S1097-2765 (03) 00350-2. PMID  14527402.
  24. ^ Kim S, Choi JH, Lim HI, Lee SK, Kim WW, Cho S, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Nam SJ, Lee JE, Yang JH (červen 2009). „Exprese MMP-9 indukovaná EGF je zprostředkována cestou JAK3 / ERK, ale nikoli cestou JAK3 / STAT-3 v buněčné linii rakoviny prsu SKBR3“. Buňka. Signál. 21 (6): 892–8. doi:10.1016 / j.cellsig.2009.01.034. PMID  19385051.
  25. ^ Ellerbroek SM, Hudson LG, Stack MS (říjen 1998). "Požadavky na proteázu při invazi buněk rakoviny vaječníků vyvolané epidermálním růstovým faktorem". Int. J. Cancer. 78 (3): 331–7. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(19981029) 78: 3 <331 :: AID-IJC13> 3.0.CO; 2-9. PMID  9766568.
  26. ^ Kim S, Han J, Lee SK, Koo M, Cho DH, Bae SY, Choi MY, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Yang JH, Nam SJ, Lee JE (leden 2012). „Smad7 působí jako negativní regulátor signální dráhy epidermálního růstového faktoru (EGF) v buňkách rakoviny prsu“. Cancer Lett. 314 (2): 147–54. doi:10.1016 / j.canlet.2011.09.024. PMID  22033246.
  27. ^ „Data II. Fáze pro Celgene's Investigational Oral GED-0301 pro pacienty s aktivní Crohnovou chorobou zveřejněna v New England Journal of Medicine“. Celgene. Celgene Corporation. Citováno 2015-04-20.
  28. ^ Edlund S, Lee SY, Grimsby S, Zhang S, Aspenström P, Heldin CH, Landström M (únor 2005). „Interakce mezi Smad7 a beta-kateninem: význam pro transformaci apoptózy indukované růstovým faktorem beta“. Mol. Buňka. Biol. 25 (4): 1475–88. doi:10.1128 / MCB.25.4.1475-1488.2005. PMC  548008. PMID  15684397.
  29. ^ Grönroos E, Hellman U, Heldin CH, Ericsson J (září 2002). "Řízení stability Smad7 konkurencí mezi acetylací a ubikvitinací". Mol. Buňka. 10 (3): 483–93. doi:10.1016 / S1097-2765 (02) 00639-1. PMID  12408818.
  30. ^ Edlund S, Bu S, Schuster N, Aspenström P, Heuchel R, Heldin NE, ten Dijke P, Heldin CH, Landström M (únor 2003). „Transformace apoptózy buněk prostaty vyvolaná růstovým faktorem beta1 (TGF-beta) zahrnuje aktivaci p38 závislou na Smad7 kinázou 1 aktivovanou TGF-beta a mitogenem aktivovanou kinázou kinázy 3“. Mol. Biol. Buňka. 14 (2): 529–44. doi:10.1091 / mbc.02-03-0037. PMC  149990. PMID  12589052.
  31. ^ Yanagisawa M, Nakashima K, Takeda K, Ochiai W, Takizawa T, Ueno M, Takizawa M, Shibuya H, Taga T (prosinec 2001). „Inhibice růstu neuritů zprostředkovaných BMP2, TAK1 kinázou neurity pomocí Smad6 a Smad7“. Geny buňky. 6 (12): 1091–9. doi:10.1046 / j.1365-2443.2001.00483.x. PMID  11737269. S2CID  25476125.
  32. ^ Imoto S, Sugiyama K, Muromoto R, Sato N, Yamamoto T, Matsuda T (září 2003). „Regulace signalizace transformačního růstového faktoru-beta proteinovým inhibitorem aktivovaného STAT, PIASy prostřednictvím Smad3“ (PDF). J. Biol. Chem. 278 (36): 34253–8. doi:10,1074 / jbc.M304961200. hdl:2115/28123. PMID  12815042. S2CID  9398438.
  33. ^ A b Koinuma D, Shinozaki M, Komuro A, Goto K, Saitoh M, Hanyu A, Ebina M, Nukiwa T, Miyazawa K, Imamura T, Miyazono K (prosinec 2003). „Arkadia zesiluje signalizaci superrodiny TGF-beta degradací Smad7“. EMBO J.. 22 (24): 6458–70. doi:10.1093 / emboj / cdg632. PMC  291827. PMID  14657019.
  34. ^ A b C Datta PK, Moses HL (květen 2000). „STRAP a Smad7 synergizují při inhibici signalizace beta transformujícího růstového faktoru“. Mol. Buňka. Biol. 20 (9): 3157–67. doi:10.1128 / MCB.20.9.3157-3167.2000. PMC  85610. PMID  10757800.
  35. ^ Lebrun JJ, Takabe K, Chen Y, Vale W (leden 1999). "Role dráhy specifické a inhibiční Smads v signalizaci receptoru aktivinu". Mol. Endokrinol. 13 (1): 15–23. doi:10.1210 / opravit. 13.1.0218. PMID  9892009.
  36. ^ Topper JN, Cai J, Qiu Y, Anderson KR, Xu YY, Deeds JD, Feeley R, Gimeno CJ, Woolf EA, Tayber O, Mays GG, Sampson BA, Schoen FJ, Gimbrone MA, Falb D (srpen 1997). „Vaskulární MAD: dva nové geny související s MAD selektivně indukovatelné tokem v lidském vaskulárním endotelu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (17): 9314–9. Bibcode:1997PNAS ... 94.9314T. doi:10.1073 / pnas.94.17.9314. PMC  23174. PMID  9256479.
  37. ^ A b Asano Y, Ihn H, Yamane K, Kubo M, Tamaki K (leden 2004). „Porucha Smad7-Šmoula zprostředkovaná negativní regulace signalizace TGF-beta ve sklerodermických fibroblastech“. J. Clin. Investovat. 113 (2): 253–64. doi:10,1172 / JCI16269. PMC  310747. PMID  14722617.
  38. ^ A b Kavsak P, Rasmussen RK, Causing CG, Bonni S, Zhu H, Thomsen GH, Wrana JL (prosinec 2000). „Smad7 se váže na Smurf2 za vzniku ubikvitinové ligázy E3, která je zaměřena na degradaci TGF beta receptoru“. Mol. Buňka. 6 (6): 1365–75. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 00134-9. PMID  11163210.
  39. ^ Lee YS, Han JM, Son SH, Choi JW, Jeon EJ, Bae SC, Park YI, Kim S (červenec 2008). „AIMP1 / p43 downregulates TGF-beta signaling through stabilisation of smurf2“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 371 (3): 395–400. doi:10.1016 / j.bbrc.2008.04.099. PMID  18448069.
  40. ^ Mochizuki T, Miyazaki H, Hara T, Furuya T, Imamura T, Watabe T, Miyazono K (červenec 2004). „Role pro MH2 doménu Smad7 ve specifické inhibici signalizace nadrodiny transformujícího růstového faktoru-beta“. J. Biol. Chem. 279 (30): 31568–74. doi:10,1074 / jbc.M313977200. PMID  15148321.
  41. ^ Ferrigno O, Lallemand F, Verrecchia F, L'Hoste S, Camonis J, Atfi A, Mauviel A (červenec 2002). „Ano-asociovaný protein (YAP65) interaguje se Smad7 a potencuje jeho inhibiční aktivitu proti signalizaci TGF-beta / Smad“ (PDF). Onkogen. 21 (32): 4879–84. doi:10.1038 / sj.onc.1205623. PMID  12118366. S2CID  824575.

Další čtení