EPAS1 - EPAS1 - Wikipedia

EPAS1
Protein EPAS1 PDB 1p97.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyEPAS1, ECYT4, HIF2A, HLF, MOP2, PASD2, bHLHe73, protein endoteliální PAS domény 1, hypoxií indukovatelný faktor-2alfa
Externí IDOMIM: 603349 MGI: 109169 HomoloGene: 1095 Genové karty: EPAS1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for EPAS1
Genomic location for EPAS1
Kapela2p21Start46,293,667 bp[1]
Konec46,386,697 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE EPAS1 200879 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2034

13819

Ensembl

ENSG00000116016

ENSMUSG00000024140

UniProt

Q99814

P97481

RefSeq (mRNA)

NM_001430

NM_010137

RefSeq (protein)

NP_001421

NP_034267

Místo (UCSC)Chr 2: 46,29 - 46,39 MbChr 17: 86,75 - 86,83 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein obsahující endoteliální doménu PAS 1 (EPAS1, také známý jako hypoxií indukovatelný faktor-2alfa (HIF-2alfa)) je protein který je kódován EPAS1 gen u lidí. Je to typ hypoxií indukovatelný faktor, skupina transkripční faktory podílí se na fyziologické reakci na koncentraci kyslíku.[5][6][7][8] Gen je aktivní pod hypoxický podmínky. Je také důležitý pro rozvoj srdce a pro udržení katecholamin rovnováha potřebná k ochraně srdce. Mutace často vede k neuroendokrinním nádorům.

Několik však charakterizovalo alely z EPAS1 přispívat k výšková adaptace u lidí.[9][10] Jedna taková alela, po které se dědí Denisovan archaické homininy Je známo, že u některých lidí poskytuje zvýšený sportovní výkon, a proto byl označován jako „gen super sportovce“.[11]

Funkce

Gen EPAS1 kóduje jednu podjednotku a transkripční faktor podílí se na indukci genů regulovaných kyslíkem a která je indukována při poklesu koncentrace kyslíku (hypoxie). Protein obsahuje a základní šroubovice-smyčka-šroubovice dimerizační doména proteinu i doména nacházející se v proteinech signální transdukce, které reagují na hladiny kyslíku. EPAS1 se podílí na vývoji embryonální srdce a je vyjádřena v endoteliální buňky které lemují stěny cévy v pupeční šňůra.

EPAS1 je také nezbytný pro údržbu katecholamin homeostáza a ochrana proti srdeční selhání během raného embryonálního vývoje.[8] Katecholaminy regulované EPAS1 zahrnují epinefrin a norepinefrin. Je zásadní, aby produkce katecholaminů zůstala zachována homeostatický podmínky, aby se jemné srdce plodu i srdce dospělého nepřeháněly a nevyvolávaly srdeční selhání. Produkce katecholaminu v embryu souvisí s kontrolou srdečního výdeje zvýšením srdeční frekvence plodu.[12]

Alely

Vysoké procento Tibeťané nést alelu EPAS1, která zlepšuje transport kyslíku. Užitečná alela se také nachází ve vyhynulém druhu Denisovan genom, což naznačuje, že v nich vznikl a vstoupil do moderní lidské populace hybridizace.[13]

Navíc Tibetská doga zdědil alelu genu adaptivní na nadmořskou výšku od křížení s původním Tibetský vlk.[14]

Klinický význam

Mutace v genu EPAS1 souvisejí s časným nástupem neuroendokrinních nádorů, jako jsou paragangliomy, somatostatinomy a / nebo feochromocytomy. Mutace jsou obvykle somatické missense mutace, které se nacházejí v primárním hydroxylačním místě HIF-2α, které narušují mechanismus hydroxylace / degradace proteinu a vedou ke stabilizaci proteinu a pseudohypoxické signalizaci. Kromě toho tyto neuroendokrinní nádory uvolňují erytropoetin (EPO) do cirkulující krve a vedou k polycytemii.[15][16]

Mutace v tomto genu jsou spojeny s erytrocytóza rodinný typ 4,[8] Plicní Hypertenze a chronická horská nemoc.[17] Existují také důkazy, že určité varianty tohoto genu poskytují ochranu lidem žijícím ve vysokých nadmořských výškách, například v Tibetu.[9][10][18] Účinek je nejhlubší u Tibeťanů žijících v Himalájích v nadmořské výšce asi 4 000 metrů nad mořem, jejichž prostředí je pro ostatní lidské populace nesnesitelné díky 40% méně atmosférického kyslíku.

Studie, kterou v roce 2010 zveřejnila UCLA v Berkeley, identifikovala více než 30 genetických faktorů, díky nimž jsou tibetská těla vhodná pro vysoké nadmořské výšky, včetně EPAS1. [19] Tibeťané netrpí žádnými zdravotními problémy spojenými s výšková nemoc, ale místo toho produkují nízké hladiny krevního pigmentu (hemoglobin ) dostatečné pro méně kyslíku, komplikovanější krevní cévy,[20] mít nižší kojeneckou úmrtnost,[21] a jsou těžší při narození.[22]

EPAS1 je užitečný ve vysokých nadmořských výškách jako krátkodobá adaptivní reakce. EPAS1 však může také způsobit nadměrnou produkci červených krvinek, což vede k chronické horské nemoci, která může vést k smrti a inhibici reprodukčních schopností. Některé mutace, které zvyšují jeho expresi, jsou spojeny se zvýšenou hypertenzí a cévní mozkovou příhodou v malé výšce, s příznaky podobnými horské nemoci. Populace trvale žijící ve vysokých nadmořských výškách zažívají výběr na EPAS1 pro mutace, které snižují negativní důsledky nadměrné produkce červených krvinek.[18]

Interakce

Bylo prokázáno, že EPAS1 komunikovat s nukleární translokátor aryl uhlovodíkových receptorů[23] a ARNTL.[24]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000116016 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024140 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Tian H, McKnight SL, Russell DW (leden 1997). „Endoteliální protein PAS domény 1 (EPAS1), transkripční faktor selektivně exprimovaný v endoteliálních buňkách“. Geny a vývoj. 11 (1): 72–82. doi:10.1101 / gad.11.1.72. PMID  9000051.
  6. ^ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, Perdew GH, Bradfield CA (březen 1997). "Charakterizace podmnožiny nadrodiny základní-spirála-smyčka-spirála-PAS, která interaguje se složkami dioxinové signalizační dráhy". The Journal of Biological Chemistry. 272 (13): 8581–93. doi:10.1074 / jbc.272.13.8581. PMID  9079689.
  7. ^ Percy MJ, Beer PA, Campbell G, Dekker AW, Green AR, Oscier D, Rainey MG, van Wijk R, Wood M, Lappin TR, McMullin MF, Lee FS (červen 2008). „Nové mutace exonu 12 v genu HIF2A spojené s erytrocytózou“. Krev. 111 (11): 5400–2. doi:10.1182 / krev-2008-02-137703. PMC  2396730. PMID  18378852.
  8. ^ A b C „Entrez Gene: EPAS1 endoteliální PAS doménový protein 1“.
  9. ^ A b Yi X, Liang Y, Huerta-Sanchez E, Jin X, Cuo ZX, Pool JE, Xu X, Jiang H, Vinckenbosch N, Korneliussen TS, Zheng H, Liu T, He W, Li K, Luo R, Nie X, Wu H, Zhao M, Cao H, Zou J, Shan Y, Li S, Yang Q, Ni P, Tian G, Xu J, Liu X, Jiang T, Wu R, Zhou G, Tang M, Qin J, Wang T , Feng S, Li G, Luosang J, Wang W, Chen F, Wang Y, Zheng X, Li Z, Bianba Z, Yang G, Wang X, Tang S, Gao G, Chen Y, Luo Z, Gusang L, Cao Z, Zhang Q, Ouyang W, Ren X, Liang H, Zheng H, Huang Y, Li J, Bolund L, Kristiansen K, Li Y, Zhang Y, Zhang X, Li R, Li S, Yang H, Nielsen R, Wang J, Wang J (červenec 2010). „Sekvenování 50 lidských exomů odhaluje adaptaci na vysokou nadmořskou výšku“. Věda. 329 (5987): 75–8. Bibcode:2010Sci ... 329 ... 75R. doi:10.1126 / science.1190371. PMC  3711608. PMID  20595611.
  10. ^ A b Hanaoka M, Droma Y, Basnyat B, Ito M, Kobayashi N, Katsuyama Y, Kubo K, Ota M (2012). „Genetické varianty v EPAS1 přispívají k adaptaci na hypoxii ve vysokých nadmořských výškách u Šerpů“. PLOS ONE. 7 (12): e50566. Bibcode:2012PLoSO ... 750566H. doi:10.1371 / journal.pone.0050566. PMC  3515610. PMID  23227185.
  11. ^ Algar, Jim (1. července 2014). „Tibetský gen„ super sportovce “s laskavým svolením vyhynulého lidského druhu“. Tech Times. Citováno 22. července 2014.
  12. ^ Tian H, Hammer RE, Matsumoto AM, Russell DW, McKnight SL (listopad 1998). „Transkripční faktor reagující na hypoxii EPAS1 je nezbytný pro homeostázu katecholaminů a ochranu před srdečním selháním během embryonálního vývoje“. Geny a vývoj. 12 (21): 3320–4. doi:10,1101 / gad.12.21.3320. PMC  317225. PMID  9808618.
  13. ^ Jeong C, Alkorta-Aranburu G, Basnyat B, Neupane M, Witonsky DB, Pritchard JK, Beall CM, Di Rienzo A (2014-02-10). „Přísada usnadňuje genetické adaptace na vysokou nadmořskou výšku v Tibetu“. Příroda komunikace. 5: 3281. Bibcode:2014NatCo ... 5,3281J. doi:10.1038 / ncomms4281. PMC  4643256. PMID  24513612.
  14. ^ Miao B, Wang Z, Li Y (prosinec 2016). „Genomická analýza odhaluje adaptaci na hypoxii u tibetské dogy introgrese šedého vlka z tibetské plošiny“. Molekulární biologie a evoluce. 34 (3): 734–743. doi:10,1093 / molbev / msw274. PMID  27927792. S2CID  47507546.
  15. ^ Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, Merino M, Fojo T, Kebebew E, Popovic V, Stratakis CA, Prchal JT, Pacak K (září 2012). „Somatické mutace HIF2A s funkcí zesílení v paragangliomu s polycytemií“. The New England Journal of Medicine. 367 (10): 922–30. doi:10.1056 / NEJMoa1205119. PMC  3432945. PMID  22931260.
  16. ^ Yang C, Sun MG, Matro J, Huynh TT, Rahimpour S, Prchal JT, Lechan R, Lonser R, Pacak K, Zhuang Z (březen 2013). „Nové mutace HIF2A narušují snímání kyslíku, což vede k polycytemii, paragangliomu a somatostatinomům“. Krev. 121 (13): 2563–6. doi:10.1182 / krev-2012-10-460972. PMC  3612863. PMID  23361906.
  17. ^ Gale DP, Harten SK, Reid CD, Tuddenham EG, Maxwell PH (srpen 2008). „Autosomálně dominantní erytrocytóza a plicní arteriální hypertenze spojená s aktivující mutací HIF2 alfa“. Krev. 112 (3): 919–21. doi:10.1182 / krev-2008-04-153718. PMID  18650473.
  18. ^ A b Beall CM, Cavalleri GL, Deng L, Elston RC, Gao Y, Knight J, Li C, Li JC, Liang Y, McCormack M, Montgomery HE, Pan H, Robbins PA, Shianna KV, Tam SC, Tsering N, Veeramah KR , Wang W, Wangdui P, Weale ME, Xu Y, Xu Z, Yang L, Zaman MJ, Zeng C, Zhang L, Zhang X, Zhaxi P, Zheng YT (červen 2010). „Přirozený výběr na EPAS1 (HIF2alpha) spojený s nízkou koncentrací hemoglobinu v tibetských vysočinách“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (25): 11459–64. Bibcode:2010PNAS..10711459B. doi:10.1073 / pnas.1002443107. PMC  2895075. PMID  20534544.
  19. ^ „Pět mýtů o Mount Everestu“. Washington Post. 24. dubna 2014. Citováno 18. května 2019. cituje https://news.berkeley.edu/2010/07/01/tibetan_genome/ Tibeťané se přizpůsobili vysoké nadmořské výšce za méně než 3000 let
  20. ^ Beall CM (únor 2006). „Andské, tibetské a etiopské vzorce adaptace na hypoxii ve vysokých nadmořských výškách“. Integrativní a srovnávací biologie. 46 (1): 18–24. CiteSeerX  10.1.1.595.7464. doi:10.1093 / icb / icj004. PMID  21672719.
  21. ^ Beall CM, Song K, Elston RC, Goldstein MC (září 2004). „Vyšší přežití potomků u tibetských žen s genotypy s vysokou saturací kyslíkem ve vzdálenosti 4000 m“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (39): 14300–4. doi:10.1073 / pnas.0405949101. PMC  521103. PMID  15353580.
  22. ^ Beall CM (květen 2007). „Dvě cesty k funkční adaptaci: tibetští a andští vysokohorští domorodci“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 Suppl 1: 8655–60. doi:10.1073 / pnas.0701985104. PMC  1876443. PMID  17494744.
  23. ^ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, Perdew GH, Bradfield CA (březen 1997). "Charakterizace podmnožiny nadrodiny základní-spirála-smyčka-spirála-PAS, která interaguje se složkami dioxinové signalizační dráhy". The Journal of Biological Chemistry. 272 (13): 8581–93. doi:10.1074 / jbc.272.13.8581. PMID  9079689.
  24. ^ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (květen 1998). „Základní MOP3-helix-loop-helix-PAS tvoří transkripčně aktivní komplexy s cirkadiánními a hypoxickými faktory“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (10): 5474–9. Bibcode:1998PNAS ... 95.5474H. doi:10.1073 / pnas.95.10.5474. PMC  20401. PMID  9576906.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.