RAR související s osiřelým receptorem gama - RAR-related orphan receptor gamma
RAR související s osiřelým receptorem gama (RORγ) je protein že u lidí je kódován RORC (RAR související sirotkový receptor C) gen.[5] RORγ je členem jaderný receptor rodina transkripční faktory. Vyjadřuje se hlavně v imunitní buňky (Čt17 buňky) a také reguluje cirkadiánní rytmy. Může se podílet na vývoji určitých typů rakovina.
Genový výraz
Dva izoformy jsou vyrobeny ze stejného RORC gen,[6] pravděpodobně výběrem alternativních promotérů.[7][8]
- RORγ (označovaný také jako RORγ1) - vyrobený z mRNA obsahující exony 1 až 11.[9]
- RORγt (také známý jako RORγ2) - produkovaný z mRNA identické s RORγ, kromě toho, že dva 5'-nejvíce exonů jsou nahrazeny alternativním exonem, umístěným za genem. To způsobí jiné, kratší N-konec.[7]
RORγ
The mRNA první izoformy je RORγ exprimován v mnoha tkáních, včetně brzlíku, plic, jater, ledvin, svalů a hnědého tuku.[5][10][11] I když je mRNA RORy hojně exprimována, pokusy detekovat protein RORy nebyly úspěšné; proto není jasné, zda je protein RORy skutečně exprimován.[12] V souladu s tím hlavní fenotypy identifikováno v RORγ - / - knockout myši (kde není exprimována žádná izoforma) jsou ty spojené s funkcí imunitního systému RORγt[13] a knockout specifický pro isoformu RORyt vykazoval fenotyp identický s knockoutem RORy - / -.[13] Na druhou stranu cirkadiánní fenotypy myší RORγ - / -[14] v tkáních, kde je izoforma RORγt exprimována v nepatrných množstvích, argumentuje expresí funkční izoformy RORγt. Chybějící protein v předchozích studiích může být způsoben vysokou amplitudou cirkadiánního rytmu exprese této izoformy v některých tkáních.
MRNA je exprimována v různých periferních tkáních, buď v a cirkadiánní způsobem (např. v játrech a ledvinách) nebo konstitutivně (např. ve svalu).[15][16]
Na rozdíl od ostatních Geny ROR, gen RORC není exprimován v centrální nervový systém.
RORγt
Tkáňová distribuce druhé izoformy, RORγt, se zdá být velmi omezena na brzlík[7] kde je vyjádřena výhradně nezralým CD4+/CD8+ thymocyty a v buňkách indukujících lymfoidní tkáň (LTi).[13][17][18] Buňky LTi se také označují jako vrozené lymfoidní buňky skupiny 3 (ILC3) a RORyt je linie určující transkripční faktor pro tyto buňky.[19] Inhibitory RORyt jsou vyvíjeny pro léčbu autoimunitních onemocnění, jako jsou psoriáza a revmatoidní artritida.[12][20]
Funkce
Protein RORy je transkripční faktor vázající DNA a je členem podrodiny NR1 jaderné receptory.[21] Přestože specifické funkce tohoto jaderného receptoru dosud nebyly plně charakterizovány, některé role vyplývají z literatury o myším genu.
Cirkadiánní rytmy
Zdá se, že izoforma RORγ se podílí na regulaci cirkadiánní rytmy. Tento protein se může vázat na a aktivovat promotor ARNTL (BMAL1) gen,[15][22] transkripční faktor ústřední pro generování fyziologických cirkadiánních rytmů. Protože hladiny RORγ jsou v některých tkáních (játra, ledviny) rytmické, bylo navrženo zavést cirkadiánní vzor exprese u řady hodinově řízených genů,[14] například regulátor buněčného cyklu p21.[23] Naopak bylo také prokázáno, že RORγt+ samotné enterické ILC3 jsou pod cirkadiánní kontrolou a jsou strhávány světlem, které je snímáno suprachiasmatickým jádrem. Důležité je, že odstranění ARNTL v ILC3s pomocí a RORc promotor narušil enterickou obranu a posílil roli hodinových strojů při kontrole RORγt. I když samotné ILC3 oscilují cirkadiánně a vykazují denní variace ve expresi hodinových genů, zůstává nejasné, jak přesně centrální hodiny přenášejí tyto signály na RORγt+ ILC3 ve střevě.[24][25][26]
Imunitní regulace
RORγt je nejvíce studovaný ze dvou izoforem. Jeho nejrozumnější funkce je v imunitní systém. Transkripční faktor je nezbytný zejména pro lymfoidní organogenezi lymfatické uzliny a Peyerovy náplasti, ale ne slezina.[8][17][27] RORγt také hraje důležitou regulační roli v thymopoiesis tím, že redukuje apoptóza z thymocyty a podpora diferenciace thymocytů na prozánětlivé Pomocník T 17 (Th17) buňky.[17][27][28] Hraje také roli v inhibici apoptózy nediferencovaných T buněk a v podpoře jejich diferenciace na Th17 buňky, případně snížením regulace exprese Fas ligand a IL2, resp.[6]
Přes prozánětlivou roli RORyt v brzlíku je exprimován v a Treg subpopulace buněk v tlustém střevě a je indukována symbioticky mikroflóra. Zrušení aktivity genu se obecně zvyšuje cytokiny typu 2 a může způsobit, že myši budou zranitelnější oxazolon -indukovaný kolitida.[29]
Rakovina
RORγ je vyjádřen v určitých podskupinách rakovinové kmenové buňky (EpCAM +/MSI2 +) v rakovina slinivky a vykazuje silnou korelaci s stádium nádoru a lymfatická uzlina invaze.[30] Zesílení z RORC Gen byl také pozorován u jiných malignit, jako je plíce, prsa a neuroendokrinní rakovina prostaty.[30]
Ligandy
Rozličný oxysteroly a zejména prekurzor cholesterolu desmosterol se tvrdí, že je endogenním aktivátorem RORy.[31]
Jako drogový cíl
Protože antagonismus receptoru RORy může mít terapeutické použití při léčbě zánětlivých onemocnění, byla vyvinuta řada syntetických antagonistů receptoru RORy.[32]
Agonisté mohou imunitnímu systému umožnit boj s rakovinou. LYC-55716 je perorální, selektivní agonista RORγ (RORgamma) v klinických studiích u pacientů se solidními nádory.[33][34]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000143365 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028150 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Hirose T, Smith RJ, Jetten AM (prosinec 1994). „ROR gama: třetí člen podrodiny osiřelých receptorů ROR / RZR, který je vysoce exprimován v kosterním svalu“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 205 (3): 1976–83. doi:10.1006 / bbrc.1994.2902. PMID 7811290.
- ^ A b He YW, Deftos ML, Ojala EW, Bevan MJ (prosinec 1998). „RORγt, nová izoforma osiřelého receptoru, negativně reguluje expresi Fas ligandu a produkci IL-2 v T buňkách“. Imunita. 9 (6): 797–806. doi:10.1016 / S1074-7613 (00) 80645-7. PMC 2776668. PMID 9881970.
- ^ A b C Villey I, de Chasseval R, de Villartay JP (prosinec 1999). „RORgammaT, thymus-specifická izoforma osiřelého jaderného receptoru RORgamma / TOR, je up-regulován signalizací přes pre-T buněčný receptor a váže se na TEA promotor“. European Journal of Immunology. 29 (12): 4072–80. doi:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199912) 29:12 <4072 :: AID-IMMU4072> 3.0.CO; 2-E. PMID 10602018.
- ^ A b Eberl G, Littman DR (říjen 2003). „Role nukleárního hormonálního receptoru RORgammat ve vývoji lymfatických uzlin a Peyerových náplastí“. Imunologické recenze. 195: 81–90. doi:10.1034 / j.1600-065X.2003.00074.x. PMID 12969312.
- ^ Medvedev A, Chistokhina A, Hirose T, Jetten AM (listopad 1997). „Genomická struktura a chromozomální mapování genu genu ROR gama (RORC) pro jaderný osiřelý receptor“. Genomika. 46 (1): 93–102. doi:10.1006 / geno.1997.4980. PMID 9403063.
- ^ Medvedev A, Yan ZH, Hirose T, Giguère V, Jetten AM (listopad 1996). "Klonování cDNA kódující myší osiřelý receptor RZR / ROR gama a charakterizace jeho odezvového prvku". Gen. 181 (1–2): 199–206. doi:10.1016 / S0378-1119 (96) 00504-5. PMID 8973331.
- ^ Ortiz MA, Piedrafita FJ, Pfahl M, Maki R (prosinec 1995). „TOR: nový osiřelý receptor exprimovaný v brzlíku, který může modulovat signály retinoidů a hormonů štítné žlázy“. Molekulární endokrinologie. 9 (12): 1679–91. doi:10.1210 / já 9. 12. 1679. PMID 8614404.
- ^ A b Huang Z, Xie H, Wang R, Sun Z (červen 2007). „Gama t receptoru pro vzácná onemocnění související s retinoidy je potenciálním terapeutickým cílem pro kontrolu zánětlivé autoimunity“. Znalecký posudek na terapeutické cíle. 11 (6): 737–43. doi:10.1517/14728222.11.6.737. PMID 17504012. S2CID 42933457.
- ^ A b C Eberl G, Marmon S, Sunshine MJ, Rennert PD, Choi Y, Littman DR (leden 2004). „Základní funkce pro jaderný receptor RORgamma (t) při generování buněk indukujících fetální lymfoidní tkáň“ (PDF). Přírodní imunologie. 5 (1): 64–73. doi:10.1038 / ni1022. PMID 14691482. S2CID 24160834.
- ^ A b Liu AC, Tran HG, Zhang EE, Priest AA, Welsh DK, Kay SA (únor 2008). Takahashi JS (vyd.). „Redundantní funkce REV-ERBalpha a beta a nepodstatná role cyklování Bmal1 v transkripční regulaci intracelulárních cirkadiánních rytmů“. Genetika PLOS. 4 (2): e1000023. doi:10.1371 / journal.pgen.1000023. PMC 2265523. PMID 18454201.
- ^ A b Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N (říjen 2005). "Diferenciální regulace cirkadiánní transkripce Bmal1 nukleárními receptory REV-ERB a ROR". Journal of Biological Rhythms. 20 (5): 391–403. doi:10.1177/0748730405277232. PMID 16267379. S2CID 33279857.
- ^ Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, Schibler U (červenec 2002). „Sirotčí jaderný receptor REV-ERBalpha řídí cirkadiánní transkripci v pozitivní končetině savčího cirkadiánního oscilátoru.“ Buňka. 110 (2): 251–60. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00825-5. PMID 12150932. S2CID 15224136.
- ^ A b C Sun Z, Unutmaz D, Zou YR, Sunshine MJ, Pierani A, Brenner-Morton S, Mebius RE, Littman DR (červen 2000). "Požadavek na RORgamma v přežití thymocytů a vývoji lymfoidních orgánů". Věda. 288 (5475): 2369–73. Bibcode:2000Sci ... 288.2369S. doi:10.1126 / science.288.5475.2369. PMID 10875923.
- ^ Eberl G, Littman DR (červenec 2004). "Thymický původ intestinálních abecedních T buněk odhalený mapováním osudu buněk RORgammat +". Věda. 305 (5681): 248–51. Bibcode:2004Sci ... 305..248E. doi:10.1126 / science.1096472. PMID 15247480. S2CID 85035657.
- ^ Sawa, Shinichiro; Cherrier, Marie; Lochner, Matthias; Satoh-Takayama, Naoko; Fehling, Hans Jörg; Langa, Francina; Di Santo, James P .; Eberl, Gérard (29. října 2010). "Analýza liniových vztahů RORgammat + vrozených lymfoidních buněk". Věda. 330 (6004): 665–669. Bibcode:2010Sci ... 330..665S. doi:10.1126 / science.1194597. ISSN 1095-9203. PMID 20929731. S2CID 206528599.
- ^ „Merck a Lycera budou vyvíjet léky na orální autoimunitní onemocnění zaměřené na buňky Th17“. Března 2011.
- ^ Benoit G, Cooney A, Giguere V, Ingraham H, Lazar M, Muscat G, Perlmann T, Renaud JP, Schwabe J, Sladek F, Tsai MJ, Laudet V (prosinec 2006). „International Union of Pharmacology. LXVI. Orphan nuclear receptors“. Farmakologické recenze. 58 (4): 798–836. doi:10.1124 / pr.58.4.10. PMID 17132856. S2CID 2619263.
- ^ Akashi M, Takumi T (květen 2005). „Sirotčí jaderný receptor RORalpha reguluje cirkadiánní transkripci savčích základních hodin Bmal1“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 12 (5): 441–8. doi:10.1038 / nsmb925. PMID 15821743. S2CID 20040952.
- ^ Gréchez-Cassiau A, Rayet B, Guillaumond F, Teboul M, Delaunay F (únor 2008). „Složka cirkadiánních hodin BMAL1 je kritickým regulátorem exprese p21WAF1 / CIP1 a proliferace hepatocytů“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (8): 4535–42. doi:10,1074 / jbc.M705576200. PMID 18086663.
- ^ Godinho-Silva, Cristina; Domingues, Rita G .; Rendas, Miguel; Raposo, Bruno; Ribeiro, Hélder; da Silva, Joaquim Alves; Vieira, Ana; Costa, Rui M .; Barbosa-Morais, Nuno L .; Carvalho, Tânia; Veiga-Fernandes, Henrique (NaN). „Světlem strhnuté a mozkem vyladěné cirkadiánní obvody regulují ILC3 a střevní homeostázu“. Příroda. 574 (7777): 254–258. Bibcode:2019Natur.574..254G. doi:10.1038 / s41586-019-1579-3. ISSN 1476-4687. PMC 6788927. PMID 31534216. Zkontrolujte hodnoty data v:
| datum =
(Pomoc) - ^ Teng, F; Goc, J; Zhou, L; Chu, C; Shah, MA; Eberl, G; Sonnenberg, GF (4. října 2019). „Cirkadiánní hodiny jsou nezbytné pro homeostázu vrozených lymfoidních buněk skupiny 3 ve střevě“. Vědecká imunologie. 4 (40): eaax1215. doi:10.1126 / sciimmunol.aax1215. PMC 7008004. PMID 31586011.
- ^ Wang, Q; Robinette, ML; Billon, C; Collins, PL; Bando, JK; Fachi, JL; Sécca, C; Porter, SI; Saini, A; Gilfillan, S; Solt, LA; Musiek, ES; Oltz, EM; Burris, TP; Colonna, M (4. října 2019). „Cirkadiánní rytmus závislý a cirkadiánní rytmus nezávislý dopad molekulárních hodin na vrozené lymfoidní buňky typu 3“. Vědecká imunologie. 4 (40): eaay7501. doi:10.1126 / sciimmunol.aay 7501. PMC 6911370. PMID 31586012.
- ^ A b Kurebayashi S, Ueda E, Sakaue M, Patel DD, Medvedev A, Zhang F, Jetten AM (srpen 2000). „Gama gama (RORgamma) související s retinoidy je nezbytná pro lymfoidní organogenezi a reguluje apoptózu během thymopoézy.“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (18): 10132–7. Bibcode:2000PNAS ... 9710132K. doi:10.1073 / pnas.97.18.10132. PMC 27750. PMID 10963675.
- ^ Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR (září 2006). „Sirotčí jaderný receptor RORgammat řídí diferenciační program prozánětlivých pomocných buněk IL-17 + T“. Buňka. 126 (6): 1121–33. doi:10.1016 / j.cell.2006.07.035. PMID 16990136. S2CID 9034013.
- ^ Hegazy AN, Powrie F (2015). „MICROBIOME. Microbiota RORgulates intestinální supresorové T buňky“. Věda. 349 (6251): 929–30. doi:10.1126 / science.aad0865. PMID 26315421. S2CID 34308646.
- ^ A b Lytle, Nikki K .; Ferguson, L. Paige; Rajbhandari, Nirakar; Gilroy, Kathryn; Fox, Raymond G .; Deshpande, Anagha; Schürch, Christian M .; Hamilton, Michael; Robertson, Neil; Lin, Wei; Noel, Pawan; Wartenberg, Martin; Zlobec, Inti; Eichmann, Micha; Galván, José A .; Karamitopoulou, Eva; Gilderman, Tami; Esparza, Lourdes Adriana; Shima, Yutaka; Spahn, Philipp; Francouzština, Randall; Lewis, Nathan E .; Fisch, Kathleen M .; Sasik, Roman; Rosenthal, Sara Brinová; Kritzik, Marcie; Von Hoff, Daniel; Han, Haiyong; Ideker, Trey; Deshpande, Aniruddha J .; Lowy, Andrew M .; Adams, Peter D .; Reya, Tannishtha (duben 2019). „Víceúrovňová mapa stavu kmenových buněk v adenokarcinomu pankreatu“. Buňka. 177 (3): 572–586.e22. doi:10.1016 / j.cell.2019.03.010. PMC 6711371. PMID 30955884.
- ^ Hu X, Wang Y, Hao LY, Liu X, Lesch CA, Sanchez BM, Wendling JM, Morgan RW, Aicher TD, Carter LL, Toogood PL, Glick GD (2015). "Sterol metabolismus řídí diferenciaci T (H) 17 generováním endogenních agonistů RORγ". Přírodní chemická biologie. 11 (2): 141–7. doi:10.1038 / nchembio.1714. PMID 25558972.
- ^ Fauber BP, Magnuson S (2014). „Modulátory osiřelého receptoru γ souvisejícího s receptorem kyseliny retinové (yROR nebo RORc)“. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (14): 5871–92. doi:10.1021 / jm401901d. PMID 24502334.
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT02929862 pro "Studii LYC-55716 u dospělých subjektů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem" na ClinicalTrials.gov
- ^ „Lycera oznamuje zahájení studie fáze 1b nového kandidáta na imunoonkologii LYC-55716 v kombinaci s pembrolizumabem“. Ledna 2018.
externí odkazy
- sirotek + jaderný + receptor + ROR-gama v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)