Farnesoid X receptor - Farnesoid X receptor

NR1H4
Protein NR1H4 PDB 1osh.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNR1H4, BAR, FXR, HRR-1, HRR1, RIP14, podrodina jaderných receptorů 1 skupina H člen 4, PFIC5
Externí IDOMIM: 603826 MGI: 1352464 HomoloGene: 3760 Genové karty: NR1H4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomické umístění pro NR1H4
Genomické umístění pro NR1H4
Kapela12q23.1Start100,473,708 bp[1]
Konec100,564,414 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NR1H4 206340 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9971

20186

Ensembl

ENSG00000012504

ENSMUSG00000047638

UniProt

Q96RI1

Q60641

RefSeq (mRNA)

NM_001163504
NM_001163700
NM_009108

RefSeq (protein)

NP_001156976
NP_001157172
NP_033134

Místo (UCSC)Chr 12: 100,47 - 100,56 MbChr 10: 89,45 - 89,53 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The receptor žlučových kyselin (BAR), také známý jako farnesoidní X receptor (FXR) nebo NR1H4 (podrodina jaderného receptoru 1, skupina H, člen 4) je a jaderný receptor který je kódován NR1H4 gen u lidí.[5][6]

Funkce

FXR je exprimován ve vysokých hladinách v játrech a střevech. Kyselina chenodeoxycholová a další žlučové kyseliny jsou přirozené ligandy pro FXR. Podobně jako u jiných jaderných receptorů se při aktivaci FXR translokuje do buněčné jádro, tvoří a dimer (v tomto případě heterodimer s RXR ) a váže se na prvky hormonální odpovědi na DNA, která reguluje expresi určitého nebo nahoru geny.[6]

Jednou z hlavních funkcí aktivace FXR je potlačení cholesterol 7 alfa-hydroxyláza (CYP7A1), enzym omezující rychlost při syntéze žlučových kyselin z cholesterol. FXR se neváže přímo na promotor CYP7A1. FXR spíše indukuje expresi malý heterodimerový partner (SHP), který potom funguje tak, že inhibuje transkripci genu CYP7A1. Tímto způsobem a negativní zpětná vazba je zavedena cesta, při které je inhibována syntéza žlučových kyselin, když jsou buněčné hladiny již vysoké.

Bylo také zjištěno, že FXR je důležitý při regulaci jater triglycerid úrovně.[7] Aktivace FXR konkrétně potlačuje lipogeneze a propaguje volná mastná kyselina oxidace podle PPARα aktivace.[7] Studie také ukázaly, že FXR reguluje expresi a aktivitu epiteliálních transportních proteinů zapojených do homeostázy tekutin ve střevě, jako je regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR).[8]

Aktivace FXR u diabetických myší snižuje hladinu glukózy v plazmě a zlepšuje se citlivost na inzulín, zatímco deaktivace FXR má opačný účinek.[7]

Interakce

Bylo prokázáno, že receptor Farnesoid X komunikovat s:

Ligandy

Je známa řada ligandů pro FXR, přírodního i syntetického původu.[11][12][13]

Agonisté
Antagonisté

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000012504 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000047638 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "Entrez Gene: NR1H4 jaderný receptor podčeleď 1, skupina H, člen 4".
  6. ^ A b Forman BM, Goode E, Chen J, Oro AE, Bradley DJ, Perlmann T, Noonan DJ, Burka LT, McMorris T, Lamph WW, Evans RM, Weinberger C (červen 1995). „Identifikace jaderného receptoru, který je aktivován metabolity farnesolu“. Buňka. 81 (5): 687–93. doi:10.1016/0092-8674(95)90530-8. PMID  7774010.
  7. ^ A b C Jiao Y, Lu Y, Li XY (leden 2015). „Farnesoid X receptor: hlavní regulátor jaterních triglyceridů a homeostázy glukózy“. Acta Pharmacologica Sinica. 36 (1): 44–50. doi:10.1038 / aps.2014.116. PMC  4571315. PMID  25500875.
  8. ^ Mroz MS, Keating N, Ward JB, Sarker R, Amu S, Aviello G, Donowitz M, Fallon PG, Keely SJ (květen 2014). „Agonisté receptoru Farnesoid X tlumí sekreční funkci tlustého epitelu a zabraňují experimentálnímu průjmu in vivo“. Střevo. 63 (5): 808–17. doi:10.1136 / gutjnl-2013-305088. PMID  23916961. S2CID  15778582.
  9. ^ Zhang Y, Castellani LW, Sinal CJ, Gonzalez FJ, Edwards PA (leden 2004). „Peroxisomový proliferátorem aktivovaný receptor-gama koaktivátor 1alfa (PGC-1alfa) reguluje metabolismus triglyceridů aktivací jaderného receptoru FXR“. Geny a vývoj. 18 (2): 157–69. doi:10.1101 / gad.1138104. PMC  324422. PMID  14729567.
  10. ^ Seol W, Choi HS, Moore DD (leden 1995). „Izolace proteinů, které interagují specificky s receptorem retinoidu X: dva nové osiřelé receptory“. Molekulární endokrinologie. 9 (1): 72–85. doi:10.1210 / oprava. 9.1.17760852. PMID  7760852.
  11. ^ Fiorucci S, Zampella A, Distrutti E (2012). "Vývoj FXR, PXR a CAR agonistů a antagonistů pro léčbu jaterních poruch". Aktuální témata v medicinální chemii. 12 (6): 605–24. doi:10.2174/156802612799436678. PMID  22242859.
  12. ^ Fiorucci S, Mencarelli A, Distrutti E, Zampella A (květen 2012). "Farnesoid X receptor: od medicinální chemie po klinické aplikace". Budoucí léčivá chemie. 4 (7): 877–91. doi:10,4155 / fmc. 12.41. PMID  22571613.
  13. ^ Vaz B, de Lera ÁR (listopad 2012). "Pokroky v designu léků s modulátory RXR". Znalecké stanovisko k objevu drog. 7 (11): 1003–16. doi:10.1517/17460441.2012.722992. PMID  22954251. S2CID  36317393.
  14. ^ Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, Hooiveld GJ, Moen CJ, Müller M, Frants RR, Kasanmoentalib S, Post SM, Princen HM, Porter JG, Katan MB, Hofker MH, Moore DD (červenec 2007). „Faktor zvyšující hladinu cholesterolu z kávových zrn, cafestol, jako agonistický ligand pro receptory farnesoidů a pregnanu X“. Molekulární endokrinologie. 21 (7): 1603–16. doi:10.1210 / me.2007-0133. PMID  17456796.
  15. ^ Zhang, S .; Pan, X .; Jeong, H. (2015). „GW4064, agonista receptoru Farnesoid X, potlačuje expresi CYP3A4 v lidských hepatocytech indukcí malého výrazu Heterodimer Partner“. Metabolismus a dispozice léků. 43 (5): 743–748. doi:10.1124 / dmd.114.062836. PMC  4407707. PMID  25725071.

Další čtení

externí odkazy