NOBOX - NOBOX - Wikipedia

NOBOX
Identifikátory
AliasyNOBOX, OG-2, OG2, OG2X, POF5, TCAG_12042, NOBOX oogenesis homeobox
Externí IDOMIM: 610934 MGI: 108011 HomoloGene: 51066 Genové karty: NOBOX
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro NOBOX
Genomické umístění pro NOBOX
Kapela7q35Start144,397,240 bp[1]
Konec144,410,227 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

135935

18291

Ensembl

ENSG00000106410
ENSG00000285328

ENSMUSG00000029736

UniProt

O60393

Q8VIH1

RefSeq (mRNA)

NM_001080413

NM_130869

RefSeq (protein)

NP_001073882

NP_570939

Místo (UCSC)Chr 7: 144,4 - 144,41 MbChr 6: 43,3 - 43,31 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Homeobox protein NOBOX, také známý jako homeoboxový protein novorozeného vaječníku, je protein že u lidí je kódován NOBOX gen.[5][6][7] Oficiální symbol (NOBOX) a oficiální celé jméno (NOBOX oogenesis homeobox) jsou udržovány HGNC. The NOBOX Gen je konzervován u šimpanze, opice Rhesus, krávy, myši a krysy. Existuje 175 organismů, které mají ortology s lidským genem NOBOX. Je schopen regulovat další geny, které jsou důležité při vývoji folikulů. Folikuly se nevyvíjejí a oocyty pokles v jeho nepřítomnosti, který vede k neplodnost.[8]

Objev

NOBOX je in silico odčítání objev, když Suzumori et al. hledal nové geny zapojené do raných savců folikulogeneze v roce 2002. Je to jeden z několika genů, které se objevily při hledání v databázích myší s expresními tagy (EST).[6] Poté byl klonován a charakterizován pro svou genomovou strukturu.

Poloha genu

Člověk NOBOX je umístěn v chromozomu 7q35, zatímco myš NOBOX je v proximálním chromozomu 6.

Struktura bílkovin

Člověk NOBOX je 14kb protein a kódovaný 8 exony.[6] Má prolinově bohatý C konec a obsahuje domnělé SH3 a WW domény.[9] Předpokládá se, že tento C-konec je kritický ve své transkripční aktivitě, když se váže na geny specifické pro oocyty.[10] NOBOX patří do rodiny proteinů, které obsahuje homeodomain. Homeodoména je úsek 32 specifických aminokyselin u primátů za zbytkem NOBOX Arg303 a je mezi druhy velmi dobře konzervovaná.[11] Obsahuje asparaginový zbytek v poloze 51, který je důležitý pro jeho interakce s páry DNA bází.[12][13][14]

Funkce

NOBOX je homeobox gen, který je přednostně exprimován v oocytech. U myší je nezbytný pro folikulogenezi a regulaci genů specifických pro oocyty.[7] Regulace těchto genů specifických pro oocyty spočívá v přímé vazbě NOBOX na jeho promotorové oblasti prostřednictvím specifických konsensuálních sekvencí, NOBOX DNA vazebných prvků (NBE). Byly identifikovány tři NBE: 5'-TAATTG-3 ', 5'-TAGTTG-3' a 5'-TAATTA-3 '.[10] Vyřazovací studie NOBOX proti vaječníkům divokého typu u novorozených samic myší odhalilo, že 74% (28/38 genů) bylo downregulováno více než 5krát a 15% (5/33 genů) bylo upregulováno více než 5krát.[15] Populace mikroRNA však není ovlivněna NOBOX v novorozených vaječnících. NOBOX také hraje důležitou roli při potlačení genů určujících muže, jako je Dmrt1.[15] Jeho nedostatek může způsobit rychlou ztrátu postnatálních oocytů a během jeho nepřítomnosti u samic myší jsou folikuly nahrazeny vláknitou tkání.[6] V poslední době se objevila nová role NOBOX v řízení G2 / M zatčení bylo objeveno.[16]

Mutace a klinický význam

Je spojena mutace v genu NOBOX předčasné selhání vaječníků (POF), také známý jako předčasná ovariální nedostatečnost (POI).[17] Jedná se o stav, při kterém vaječníky ztrácejí normální funkci před 40. rokem života. Je to dědičné onemocnění až u 30% pacientů, které se vyznačuje sekundární neplodností, amenoreou, hypoestrogenismem a zvýšenou folikuly stimulující hormon hladiny v séru (FSH> 40IU / litr).[18][19] Ovlivňuje ≈ 1% žen mladších 40 let.[20] Studie provedená na 96 bílých ženách s POF odhalila jeden případ heterozygotní mutace v homeobodě NOBOX, p.Arg355His, u jednoho pacienta.[17] Tato mutace v kontrolní populaci chyběla a významně narušuje vazbu NOBOX na NBE. Arg355 je kritický pro vazbu DNA a je konzervován v homeodoméně NOBOX ze zebrafish na člověka. Jeho významný negativní účinek navíc naznačuje, že homeoboména NOBOX může fungovat jako dimer, ale její vzácný výskyt naznačuje nízký příspěvek k POF. Další vyšetřování POF byla provedena na kavkazských, afrických, čínských a japonských ženách s diagnostikovanou POF. U kavkazských a afrických žen bylo pozorováno několik mutací ztráty funkce NOBOX, které činily 6,2%, 5,6% a 6,4%.[11][21][22] Tyto výsledky tomu nasvědčují NOBOX Gen je silným autosomálním kandidátem na POF a jeho genetický mechanismus zahrnuje haploinsufficiitu. Tyto mutace však nebyly nalezeny u čínských a japonských žen, což z něj činí méně časté vysvětlení POF v regionu.[23][24]

Syndrom POF je vysoce heterogenní klinická porucha, ale nedávná studie ukázala první homozygotní mutace spojená se ztrátou funkce NOBOX.[16] U jednoho pacienta z 96 populace s diagnostikovanou POF v Číně byla nalezena jedna nová homozygotní zkrácená varianta v NOBOX gen. Tato zkrácená varianta způsobila vadnou transkripční aktivaci GDF9, známý cíl NOBOX, který vedl ke ztrátě schopnosti NOBOX indukovat G2 / M zatknout. Toto zjištění nesouhlasí s tím, že mutace je méně častým vysvětlením POF v asijské populaci.

Pochopení mutací v homeodoméně NOBOX je pro vědce a lékaře důležité pro vývoj diagnostických a terapeutických přístupů k POF, jako je genetická kontrola reprodukčního života savců, regulace plodnosti a tvorba zralých vajíček v laboratoři.[8]

Interakce

  1. GDF9[10][25]
  2. POU5F1[6][10][8]
  3. DNMT10[8]
  4. FOXL2[26]
  5. FIGLA[8]
  6. RSPO2[27]
  7. DMRT1[19]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000285328 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000106410, ENSG00000285328 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029736 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: NOBOX oogenesis homeobox“.
  6. ^ A b C d E Suzumori N, Yan C, Matzuk MM, Rajkovic A (únor 2002). „Nobox je gen kódující homeobox přednostně exprimovaný v prvotních a rostoucích oocytech“. Mechanismy rozvoje. 111 (1–2): 137–41. doi:10.1016 / S0925-4773 (01) 00620-7. PMID  11804785. S2CID  7205659.
  7. ^ A b Huntriss J, Hinkins M, Picton HM (květen 2006). "cDNA klonování a exprese lidského genu NOBOX v oocytech a vaječníkových folikulech". Molekulární lidská reprodukce. 12 (5): 283–9. doi:10,1093 / mol / gal035. PMID  16597639.
  8. ^ A b C d E Rajkovic A, Pangas SA, Ballow D, Suzumori N, Matzuk MM (srpen 2004). „Nedostatek NOBOX narušuje časnou folikulogenezi a expresi genů specifických pro oocyty“. Věda. 305 (5687): 1157–9. doi:10.1126 / science.1099755. PMID  15326356. S2CID  26646489.
  9. ^ Kay BK, poslanec Williamson, Sudol M (únor 2000). „Důležitost bytí prolin: interakce motivů bohatých na prolin v signálních proteinech s jejich příbuznými doménami“. FASEB Journal. 14 (2): 231–41. doi:10.1096 / fasebj.14.2.231. PMID  10657980. S2CID  10475561.
  10. ^ A b C d Choi Y, Rajkovic A (listopad 2006). „Charakterizace vazebné specificity NOBOX DNA a její regulace promotorů Gdf9 a Pou5f1“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (47): 35747–56. doi:10,1074 / jbc.M604008200. PMID  16997917.
  11. ^ A b Bouilly J, Bachelot A, Broutin I, Touraine P, Binart N (říjen 2011). „Nové mutace ztráty funkce NOBOX tvoří 6,2% případů ve velké kohortě primární ovariální nedostatečnosti“. Lidská mutace. 32 (10): 1108–13. doi:10,1002 / humu.21543. PMID  21837770. S2CID  30861702.
  12. ^ Laughon A (prosinec 1991). "DNA vazebná specificita homeodomén". Biochemie. 30 (48): 11357–67. doi:10.1021 / bi00112a001. PMID  1742275.
  13. ^ Fraenkel E, Pabo CO (srpen 1998). "Porovnání rentgenových a NMR struktur pro komplex Antodapedia homeodoména-DNA". Přírodní strukturní biologie. 5 (8): 692–7. doi:10.1038/1382. PMID  9699632. S2CID  24233895.
  14. ^ Kissinger CR, Liu BS, Martin-Blanco E, Kornberg TB, Pabo CO (listopad 1990). „Krystalová struktura engrailovaného komplexu homeodoména-DNA při rozlišení 2,8: rámec pro porozumění interakcím homeodoména-DNA“. Buňka. 63 (3): 579–90. doi:10.1016 / 0092-8674 (90) 90453-l. PMID  1977522. S2CID  1678791.
  15. ^ A b Choi Y, Qin Y, Berger MF, Ballow DJ, Bulyk ML, Rajkovic A (srpen 2007). „Microarray analýzy novorozených myších vaječníků postrádajících Nobox“. Biologie reprodukce. 77 (2): 312–9. doi:10.1095 / biolreprod.107.060459. PMID  17494914.
  16. ^ A b Li L, Wang B, Zhang W, Chen B, Luo M, Wang J, Wang X, Cao Y, Kee K (leden 2017). „Homozygotní zkrácená varianta NOBOX způsobuje defektní transkripční aktivaci a vede k primární ovariální nedostatečnosti“. Lidská reprodukce. 32 (1): 248–255. doi:10.1093 / humrep / rosa271. PMID  27836978.
  17. ^ A b Qin Y, Choi Y, Zhao H, Simpson JL, Chen ZJ, Rajkovic A (září 2007). „Homeoboxová mutace NOBOX způsobuje předčasné selhání vaječníků“. American Journal of Human Genetics. 81 (3): 576–81. doi:10.1086/519496. PMC  1950834. PMID  17701902.
  18. ^ Vegetti W, Grazia Tibiletti M, Testa G, Alagna F, Castoldi E, Taborelli M, Motta T, Bolis PF, Dalprà L, Crosignani PG (červenec 1998). „Dědičnost u idiopatického předčasného selhání vaječníků: analýza 71 případů“. Lidská reprodukce. 13 (7): 1796–800. doi:10.1093 / humrep / 13.7.1796. PMID  9740426.
  19. ^ A b Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF (duben 1986). "Výskyt předčasného selhání vaječníků". porodnictví a gynekologie. 67 (4): 604–6. PMID  3960433.
  20. ^ De Vos M, Devroey P, Fauser BC (září 2010). "Primární ovariální nedostatečnost". Lanceta. 376 (9744): 911–21. doi:10.1016 / S0140-6736 (10) 60355-8. PMID  20708256. S2CID  19404756.
  21. ^ Bouilly J, Roucher-Boulez F, Gompel A, Bry-Gauillard H, Azibi K, Beldjord C, Dodé C, Bouligand J, Mantel AG, Hécart AC, Delemer B, Young J, Binart N (březen 2015). „Nové mutace NOBOX identifikované ve velké skupině žen s primární ovariální nedostatečností snižují expresi KIT-L“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 100 (3): 994–1001. doi:10.1210 / jc.2014-2761. PMID  25514101.
  22. ^ Bouali N, Francou B, Bouligand J, Lakhal B, Malek I, Kammoun M, Warszawski J, Mougou S, Saad A, Guiochon-Mantel A (květen 2016). „NOBOX je silný autozomální kandidátský gen u tuniských pacientek s primární ovariální nedostatečností“. Klinická genetika. 89 (5): 608–13. doi:10.1111 / cge.12750. PMID  26848058. S2CID  25656158.
  23. ^ Qin Y, Shi Y, Zhao Y, Carson SA, Simpson JL, Chen ZJ (duben 2009). „Mutační analýza homeobomény NOBOX u čínských žen s předčasným selháním vaječníků“. Plodnost a sterilita. 91 (4 doplňky): 1507–9. doi:10.1016 / j.fertnstert.2008.08.020. PMID  18930203.
  24. ^ Zhao XX, Suzumori N, Yamaguchi M, Suzumori K (červen 2005). „Mutační analýza oblasti homeoboxu lidského genu NOBOX u japonských žen, které vykazují předčasné selhání vaječníků“. Plodnost a sterilita. 83 (6): 1843–4. doi:10.1016 / j.fertnstert.2004.12.031. PMID  15950662.
  25. ^ Bayne RA, Kinnell HL, Coutts SM, He J, Childs AJ, Anderson RA (2015-03-19). „GDF9 je přechodně exprimován v oocytech před tvorbou folikulů ve vaječníku lidského plodu a je regulován novým transkriptem NOBOX“. PLOS ONE. 10 (3): e0119819. doi:10.1371 / journal.pone.0119819. PMC  4366263. PMID  25790371.
  26. ^ Bouilly J, Veitia RA, Binart N (duben 2014). „NOBOX je klíčovým partnerem FOXL2 zapojeným do ovariální folikulogeneze“. Journal of Molecular Cell Biology. 6 (2): 175–7. doi:10.1093 / jmcb / mju006. PMID  24620032. S2CID  16608843.
  27. ^ Bouilly J, Beau I, Barraud S, Bernard V, Delemer B, Young J, Binart N (červenec 2017). „R-spondin2, nový cíl NOBOX: identifikace variant v souboru žen s primární ovariální nedostatečností“. Journal of Ovarian Research. 10 (1): 51. doi:10.1186 / s13048-017-0345-0. PMC  5526297. PMID  28743298.

Další čtení