KLF15 - KLF15

KLF15
PDB 2ent EBI.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyKLF15, KKLF, faktor 15 podobný Kruppelovi, faktor 15 jako Kruppel
Externí IDOMIM: 606465 MGI: 1929988 HomoloGene: 8553 Genové karty: KLF15
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomic location for KLF15
Genomic location for KLF15
Kapela3q21.3Start126,342,635 bp[1]
Konec126,357,408 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

28999

66277

Ensembl

ENSG00000163884

ENSMUSG00000030087

UniProt

Q9UIH9

Q9EPW2

RefSeq (mRNA)

NM_014079

NM_023184
NM_001355668

RefSeq (protein)

NP_054798

NP_075673
NP_001342597

Místo (UCSC)Chr 3: 126,34 - 126,36 MbChr 6: 90,46 - 90,48 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Krüppelův faktor 15 je protein že u lidí je kódován KLF15 gen[5] v Krüppelův faktor rodina. Jeho dřívější označení KKLF znamená ledvinami obohacený faktor podobný Krüppelovi.[6]

Výraz

Aktivováno glukokortikoidový receptor upregulates expresi KLF15.[7]

KLF15 se zvyšuje nalačno a snižuje se krmením a inzulinem PI3K signalizace. KLF15 byl zvýšen signalizací glukokortikoidů a byl také zvýšen inhibicí PI3K. Inzulin a jeho působící hormony regulují jaterní expresi KLF15. Nucená exprese KLF15 v kultivovaných hepatocytech zvýšila expresi i promotorovou aktivitu genu pro fosfoenolpyruvátkarboxykináza (PEPCK).[8]

Hladiny KLF15 u lidí i myší se zvyšují dvakrát až třikrát v reakci na cvičení a kontrolují schopnost svalové tkáně spalovat tuky a generovat sílu. Ukázalo se, že nedostatek genu KLF15 u myší brání efektivnímu spalování tuků a brání myším v aerobním cvičení.[9]

KLF15 v tukové tkáni je u obézních myší snížena. Myši aP2-KLF15 Tg, které nadměrně exprimují KLF15, vykazují inzulínovou rezistenci a jsou rezistentní vůči rozvoji obezity vyvolané udržováním stravy s vysokým obsahem tuku. Vykazují však také zlepšenou glukózovou toleranci v důsledku zvýšené sekrece inzulínu. Zlepšení sekrece inzulínu bylo výsledkem down-regulace stearoyl-CoA desaturáza-1 (SCD1) v bílé tukové tkáni a následná snížená hladina oxidačního stresu. To je podporováno zjištěním, že obnovení exprese SCD1 ve WAT myší aP2-KLF15 Tg vykazovalo zvýšený oxidační stres ve WAT, sníženou sekreci inzulínu s hyperglykemií. Data ukazují příklad vzájemné komunikace mezi bílou tukovou tkání a pankreatické β buňky zprostředkováno modulací oxidačního stresu.[10]

Pomocí deleční a mutační analýzy EMSA a ChIP prokázaly, že USF1 a Spl se mohou vázat na E-box in-80 až 45 a GC-box in-189 až 155 v promotoru KLF15, čímž regulují transkripci genu KLF15 .[11]

Regulace genů

Vazebné místo KLF15 v HSD17B5 promotor vedoucí k upregulaci testosteron Výroba. Kromě toho nadměrná exprese KLF15 v kombinaci s inzulínem, glukokortikoidy a cAMP stimulovala adipogenezi v buňkách H295R. In silico a RT-PCR analýzy ukázaly, že promotor genu KLF15 prochází alternativním sestřihem tkáňově specifickým způsobem [12]

KLF15 je silný a přímý aktivátor BMPER výraz, který je inhibován SP1. BMPER je inhibován endotelin-1, které mohou být zprostředkovány endotelinovou inhibicí KLF15.[13]

The LRP5 promotor má vazebné místo KLF15.[14]

KLF15 konkrétně interaguje s MEF2A a synergicky aktivuje GLUT4 promotor prostřednictvím intaktního vazebného místa KLF15 proximálně k místu MEF2A. Vyjádřeno srdeční a kosterní svalstvo miR-133 reguluje expresi GLUT4 zaměřením na KLF15 a podílí se na metabolické kontrole v kardiomyocytech.[15][16]

Transformující růstový faktor-beta1 (TGFbeta1 ) silně snižuje expresi KLF15. Adenovir nadměrná exprese KLF15 inhibuje bazální a TGFbeta1 indukovanou CTGF exprese v komorových fibroblastech novorozeneckých potkanů. Srdce myší KLF15 - / - vystavených páskování aorty vykazovaly zvýšené hladiny CTGF a fibrózu. KLF15 inhibuje bazální a TGFbeta1 zprostředkovanou indukci promotoru CTGF. KLF15 inhibuje nábor koaktivátoru P / CAF na promotor CTGF bez významného účinku na vazbu Smad3-DNA. KLF15 je implikován jako nový negativní regulátor exprese CTGF a srdeční fibrózy.[17]

KLF15 inhibuje myokardin. TGFbeta zprostředkovaná aktivace p38 MAPK snižuje KLF15 umožňující upreg myokardinu a stimuluje expresi cílových genů faktoru sérových faktorů, jako je atriální natriuretický faktor, který nakonec vede k hypertrofii levé komory, která často progreduje do srdečního selhání.[18]

Kombinace KLF15 a Sp1 vedlo k synergické aktivaci acetyl-CoA syntetáza 2 Promotor (AceCS2). AceCS2 produkuje acetyl-CoA pro oxidaci přes cyklus kyseliny citronové v mitochondriální matice. Půst upregulovaný KLF15, který upreguloval AceCS2.[19]

Progesteronový receptor zprostředkovaná indukce faktoru 15 (KLF15) podobného Krüppel, který se může vázat na DNA bohatou na GC v E2F1 promotor, je vyžadován pro maximální indukci E2F1 vyjádření progestiny.[20]

KLF15 může působit jako inhibitor srdečního hypertrofiku inhibicí GATA4 a MEF2.[21]

REDD1 a KLF15 jsou přímé cílové geny glukokortikoidového receptoru (GR) v kosterním svalu. KLF15 inhibuje aktivitu mTOR prostřednictvím odlišného mechanismu zahrnujícího BCAT2 aktivace genů. KLF15 zvyšuje expresi ubikvitinových ligáz E3 atrogin-1 a SMuRF1 geny a negativně moduluje velikost myofiber.[22]

Dva ledvinově specifické kanály chloridu CLC, CLC-K1 a CLC-K2, jsou transkripčně regulovány na tkáňově specifické bázi. KLF15 (KKLF) je hojně exprimován v játrech, ledvinách, srdci a kosterním svalu. V ledvinách byl protein KKLF lokalizován v intersticiálních buňkách, mezangiálních buňkách a nefronových segmentech, kde nebyly exprimovány CLC-K1 a CLC-K2. KKLF a MAZ proteiny vykazovaly sekvenčně specifickou vazbu na prvek CLC-K1 GA. MAZ měl silný aktivační účinek na transkripci genu CLC-K1, ale zdálo se, že koexprese KKLF s MAZ blokuje aktivační účinek MAZ.[23]

Klinický význam

KLF15 hraje důležitou roli v regulaci exprese genů pro glukoneogenní a enzymy degradující aminokyseliny a že inhibiční účinek metformin na glukoneogenezi je zprostředkována alespoň částečně downregulací KLF15 a následným útlumem exprese těchto genů.[24]

Koncentrace Klf15 jsou výrazně sníženy v selhávajících lidských srdcích a v lidských aneuryzma aorty papírové kapesníky. U myší s deficitem Klf15 se vyvine srdeční selhání a aneuryzma aorty u a p53 -závislé a p300 acetyltransferáza -závislá móda. Aktivace KLF15 inhibuje p300 zprostředkovanou acetylaci p53. Naopak nedostatek Klf15 vede k hyperacetylace p53 v srdci a aortě, nález rekapitulovaný v lidských tkáních. Nakonec jsou myši s deficitem Klf15 zachráněny delecí p53 nebo inhibicí p300. Tato zjištění zdůrazňují molekulární poruchu společnou pro patobiologii srdečního selhání a tvorbu aorty aorty a naznačují, že manipulace s funkcí KLF15 může být produktivním přístupem k léčbě těchto morbidních onemocnění.[25]

Exprese genu KLF15 je během diferenciace výrazně zvýšena 3T3-L1 předadipocyty do adipocytů. Ektopická exprese KLF15 v buňkách NIH 3T3 nebo C2C12 spustila akumulaci lipidů i expresi PPAR-y v přítomnosti induktorů diferenciace adipocytů. Ektopická exprese C / EBPbeta, C / EBPdelta nebo C / EBPalpha v 3T3 buňky také vyvolal expresi KLF15 v přítomnosti induktorů diferenciace adipocytů. KLF15 a C / EBPalfa působí synergicky ke zvýšení aktivity promotoru genu PPARgamma2 v adipocytech 3T3-L1, což ukazuje, že KLF15 hraje zásadní roli v adipogenezi v buňkách 3T3-L1 prostřednictvím regulace exprese gama PPAR.[26]

Minimální transaktivační doména erytroidního faktoru podobného Krüppel EKLFTAD) má dvě funkční subdomény EKLFTAD1 a EKLFTAD2, z nichž je EKLFTAD2 konzervován v KLF15. EKLFTAD2 váže aminoterminální PH doménu podjednotky Tfb1 / p62 TFIIH (Tfb1PH / p62PH) a čtyři domény CREB-vazebný protein / p300.[27]

KLF15 je nový transkripční aktivátor pro virus hepatitidy B. promotory jádra a povrchu. Je možné, že KLF15 může sloužit jako potenciální terapeutický cíl ke snížení exprese genu HBV a replikace viru.[28]

Cirkadiánní ovládání exprese KLF15 řídí expresi kChIP2 což ovlivňuje tok draslíku ze srdečních buněk. Příliš mnoho nebo příliš málo KLF15 nebo kChIP2 může mít za následek arytmie.[29]

U hlodavců se zdá, že KLF15 reguluje působení estradiolu a progesteronu v endometriu inhibicí produkce MCM2, proteinu zapojeného do syntézy DNA, což zvyšuje možnost prevence nebo léčby rakoviny endometria a prsu a dalších onemocnění souvisejících s estrogenem podporou působení KLF15.[30]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000163884 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030087 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: Kruppelův faktor 15“.
  6. ^ Uchida S, Tanaka Y, Ito H, Saitoh-Ohara F, Inazawa J, Yokoyama KK, Sasaki S, Marumo F (říjen 2000). „Transkripční regulace promotoru CLC-K1 proteinem zinkového prstu asociovaným s myc a faktorem podobným Krüppel-like, novým represorem zinkových prstů“. Mol. Buňka. Biol. 20 (19): 7319–31. doi:10.1128 / mcb.20.19.7319-7331.2000. PMC  86286. PMID  10982849.
  7. ^ Asada M, Rauch A, Shimizu H, Maruyama H, Miyaki S, Shibamori M, Kawasome H, Ishiyama H, Tuckermann J, Asahara H (únor 2011). „Aktivita glukokortikoidového receptoru závislá na vazbě na DNA podporuje adipogenezi prostřednictvím genové exprese faktoru 15 podobné Krüppel“. Laboratoř. Investovat. 91 (2): 203–15. doi:10.1038 / labinvest.2010.170. PMC  3025047. PMID  20956975.
  8. ^ Teshigawara K, Ogawa W, Mori T, Matsuki Y, Watanabe E, Hiramatsu R, Inoue H, Miyake K, Sakaue H, Kasuga M (únor 2005). „Role faktoru 15 podobného Krüppel v expresi genu PEPCK v játrech“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 327 (3): 920–6. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.12.096. PMID  15649433.
  9. ^ Haldar SM (2012). „Kruppelův faktor 15 reguluje tok lipidů kosterního svalstva a přizpůsobení cvičení“. Sborník Národní akademie věd. 109 (17): 6739–6744. Bibcode:2012PNAS..109,6739H. doi:10.1073 / pnas.1121060109. PMC  3340075. PMID  22493257.
  10. ^ Nagare T, Sakaue H, Matsumoto M, Cao Y, Inagaki K, Sakai M, Takashima Y, Nakamura K, Mori T, Okada Y, Matsuki Y, Watanabe E, Ikeda K, Taguchi R, Kamimura N, Ohta S, Hiramatsu R , Kasuga M (srpen 2011). „Nadměrná exprese KLF15 v adipocytech myší má za následek down-regulaci exprese SCD1 v adipocytech a následné zvýšení sekrece inzulínu indukované glukózou“. J Biol Chem. 286 (43): 37458–69. doi:10.1074 / jbc.M111.242651. PMC  3199492. PMID  21862590.
  11. ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 25. dubna 2012. Citováno 10. října 2011.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  12. ^ Du X, Rosenfield RL, Qin K (červenec 2009). "KLF15 je transkripční regulátor lidského genu 17beta-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 5. Potenciální souvislost mezi regulací produkce testosteronu a tukovými zásobami u žen". J. Clin. Endokrinol. Metab. 94 (7): 2594–601. doi:10.1210 / jc.2009-0139. PMC  2708951. PMID  19366843.
  13. ^ Helbing T, Volkmar F, Goebel U, Heinke J, Diehl P, Pahl HL, Bode C, Patterson C, Moser M (únor 2010). „Krüppelův faktor 15 reguluje BMPER v endoteliálních buňkách“. Cardiovasc. Res. 85 (3): 551–9. doi:14. 1093 / cvr / cvp314. PMC  4110462. PMID  19767294.
  14. ^ Li J, Yang Y, Jiang B a kol. (2010). "Sp1 a KLF15 regulují bazální transkripci lidského genu LRP5". BMC Genet. 11: 12. doi:10.1186/1471-2156-11-12. PMC  2831824. PMID  20141633.
  15. ^ Horie T, Ono K, Nishi H, Iwanaga Y, Nagao K, Kinoshita M, Kuwabara Y, Takanabe R, Hasegawa K, Kita T, Kimura T (listopad 2009). „MicroRNA-133 reguluje expresi GLUT4 zaměřením na KLF15 a podílí se na metabolické kontrole v srdečních myocytech“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 389 (2): 315–20. doi:10.1016 / j.bbrc.2009.08.136. hdl:2433/86176. PMID  19720047.
  16. ^ Gray S, Feinberg MW, Hull S, Kuo CT, Watanabe M, Sen-Banerjee S, DePina A, Haspel R, Jain MK (září 2002). „Krüppelův faktor KLF15 reguluje inzulínově citlivý transportér glukózy GLUT4“. J. Biol. Chem. 277 (37): 34322–8. doi:10,1074 / jbc.M201304200. PMID  12097321.
  17. ^ Wang B, Haldar SM, Lu Y, Ibrahim OA, Fisch S, Gray S, Leask A, Jain MK (srpen 2008). "Kruppelův faktor KLF15 inhibuje expresi růstového faktoru pojivové tkáně (CTGF) v srdečních fibroblastech". J. Mol. Buňka. Cardiol. 45 (2): 193–7. doi:10.1016 / j.yjmcc.2008.05.005. PMC  2566509. PMID  18586263.
  18. ^ Leenders JJ, Wijnen WJ, Hiller M, van der Made I, Lentink V, van Leeuwen RE, Herias V, Pokharel S, Heymans S, de Windt LJ, Høydal MA, Pinto YM, Creemers EE (srpen 2010). „Regulace exprese srdečního genu pomocí KLF15, represoru aktivity myokardinu“. J. Biol. Chem. 285 (35): 27449–56. doi:10.1074 / jbc.M110.107292. PMC  2930743. PMID  20566642.
  19. ^ Yamamoto J, Ikeda Y, Iguchi H, Fujino T, Tanaka T, Asaba H, Iwasaki S, Ioka RX, Kaneko IW, Magoori K, Takahashi S, Mori T, Sakaue H, Kodama T, Yanagisawa M, Yamamoto TT, Ito S , Sakai J (duben 2004). „Kruppelův faktor KLF15 přispívá nalačno vyvolanou transkripční aktivací mitochondriálního genu acetyl-CoA syntetázy AceCS2“. J. Biol. Chem. 279 (17): 16954–62. doi:10,1074 / jbc.M312079200. PMID  14960588.
  20. ^ Wade HE, Kobayashi S, Eaton ML, Jansen MS, Lobenhofer EK, Lupien M, Geistlinger TR, Zhu W, Nevins JR, Brown M, Otteson DC, McDonnell DP (duben 2010). "Multimodální regulace exprese genu E2F1 progestiny". Mol. Buňka. Biol. 30 (8): 1866–77. doi:10.1128 / MCB.01060-09. PMC  2849472. PMID  20123965.
  21. ^ Fisch S, Gray S, Heymans S, Haldar SM, Wang B, Pfister O, Cui L, Kumar A, Lin Z, Sen-Banerjee S, Das H, Petersen CA, Mende U, Burleigh BA, Zhu Y, Pinto YM, Pinto Y, Liao R, Jain MK (duben 2007). „Kruppelův faktor 15 je regulátorem hypertrofie kardiomyocytů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104 (17): 7074–9. Bibcode:2007PNAS..104,7074F. doi:10.1073 / pnas.0701981104. PMC  1855421. PMID  17438289.
  22. ^ Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H (únor 2011). "Přeslech mezi glukokortikoidovým receptorem a nutričním senzorem mTOR v kosterním svalu". Cell Metab. 13 (2): 170–82. doi:10.1016 / j.cmet.2011.01.001. PMID  21284984.
  23. ^ *Uchida S, Sasaki S, Marumo F (2001). „Izolace nového represoru se zinkovým prstem, který reguluje ledvinově specifický promotor CLC-K1“. Kidney Int. 60 (2): 416–21. doi:10.1046 / j.1523-1755.2001.060002416.x. PMID  11473619.
  24. ^ Takashima M, Ogawa W, Hayashi K, Inoue H, Kinoshita S, Okamoto Y, Sakaue H, Wataoka Y, Emi A, Senga Y, Matsuki Y, Watanabe E, Hiramatsu R, Kasuga M (červenec 2010). "Role KLF15 v regulaci jaterní glukoneogeneze a působení metforminu". Cukrovka. 59 (7): 1608–15. doi:10 2337 / db09-1679. PMC  2889759. PMID  20393151.
  25. ^ Haldar SM, Lu Y, Jeyaraj D, Kawanami D, Cui Y, Eapen SJ, Hao C, Li Y, Doughman YQ, Watanabe M, Shimizu K, Kuivaniemi H, Sadoshima J, Margulies KB, Cappola TP, Jain MK (duben 2010 ). „Nedostatek Klf15 je molekulární vazbou mezi srdečním selháním a tvorbou aneuryzmatu aorty“. Sci Transl Med. 2 (26): 26ra26. doi:10.1126 / scitranslmed.3000502. PMC  3003709. PMID  20375365.
  26. ^ Mori T, Sakaue H, Iguchi H, Gomi H, Okada Y, Takashima Y, Nakamura K, Nakamura T, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Matsuki Y, Ogawa W, Hiramatsu R, Kasuga M (duben 2005). „Role Krüppelova faktoru 15 (KLF15) v transkripční regulaci adipogeneze“. J. Biol. Chem. 280 (13): 12867–75. doi:10,1074 / jbc.M410515200. PMID  15664998.
  27. ^ Mas C, Lussier-Price M, Soni S, Morse T, Arseneault G, Di Lello P, Lafrance-Vanasse J, Bieker JJ, Omichinski JG (červen 2011). "Strukturální a funkční charakterizace atypické aktivační domény v erytroidním faktoru podobném Kruppelovi (EKLF)". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108 (26): 10484–9. Bibcode:2011PNAS..10810484M. doi:10.1073 / pnas.1017029108. PMC  3127900. PMID  21670263.
  28. ^ Zhou J, Tan T, Tian Y, Zheng B, Ou JH, Huang EJ, Yen TS (červenec 2011). „Krüppelův faktor 15 aktivuje genovou expresi a replikaci viru hepatitidy B“. Hepatologie. 54 (1): 109–21. doi:10,1002 / hep. 24362. PMC  3125411. PMID  21503941.
  29. ^ Jeyaraj D, Haldar SM, Wan X, McCauley MD, Ripperger JA, Hu K, Lu Y, Eapen BL, Sharma N, Ficker E, Cutler MJ, Gulick J, Sanbe A, Robbins J, Demolombe S, Kondratov RV, Shea SA „Albrecht U, Wehrens XH, Rosenbaum DS, Jain Mukesh K (2012). „Cirkadiánní rytmy řídí srdeční repolarizaci a arytmogenezi“. Příroda. 483 (7387): 96–99. Bibcode:2012Natur.483 ... 96J. doi:10.1038 / příroda10852. PMC  3297978. PMID  22367544.
  30. ^ http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-05/aeco-mft050912.php

Další čtení