NF-kB - NF-κB

„NFKB“ přeadresuje tady. Informace o letišti na Fidži, viz Seznam letišť podle kódu ICAO: N § Fidži.
Mechanismus působení NF-κB. Na tomto obrázku je jako příklad použit heterodimer NF-kB sestávající z proteinů Rel a p50. Zatímco je v inaktivovaném stavu, NF-kB se nachází v cytosolu v komplexu s inhibičním proteinem IκBα. Prostřednictvím zprostředkování integrovaných membránových receptorů může enzym aktivovat celá řada extracelulárních signálů IκB kináza (IKK). IKK zase fosforyluje protein IκBα, což vede k ubikvitinace, disociace IκBα od NF-κB a případná degradace IκBα proteazom. Aktivovaný NF-kB je poté translokován do jádra, kde se váže na specifické sekvence DNA, které se nazývají prvky odpovědi (RE). Komplex DNA / NF-kB pak získává další proteiny, jako jsou koaktivátory a RNA polymeráza, které transkribují downstream DNA do mRNA. Na druhé straně je mRNA přeložena do proteinu, což vede ke změně buněčné funkce.[1][2][3][4]
Schematické znázornění struktury proteinu NF-kB. Existují dvě strukturní třídy proteinů NF-kB: třída I (nahoře) a třída II (dole). Obě třídy proteinů obsahují a N-terminál Doména vázající DNA (DBD), který slouží také jako dimerizační rozhraní k dalším transkripčním faktorům NF-κB a navíc se váže na inhibiční IκBα protein. The C-konec proteinů třídy I obsahuje řadu ankyrin se opakuje a má transreprese aktivita. Naproti tomu C-konec proteinů třídy II má a transaktivace funkce.[1][2][3][4]

NF-kB (nukleární faktor zesilovač kapa-lehkého řetězce aktivovaných B buněk) je proteinový komplex, který řídí transkripce z DNA, produkce cytokinů a přežití buněk. NF-kB se vyskytuje téměř ve všech typech živočišných buněk a podílí se na buněčných reakcích na podněty, jako je stres, cytokiny, volné radikály, těžké kovy, ultrafialové záření, oxidovaný LDL a bakteriální nebo virové antigeny.[1][2][3][5][6] NF-kB hraje klíčovou roli v regulaci imunitní odpovědi na infekci. Nesprávná regulace NF-kB byla spojena s rakovinou, zánětlivými a autoimunitní onemocnění, septický šok, virová infekce a nesprávný imunitní vývoj. NF-kB byl také zapojen do procesů synaptická plasticita a paměť.[7][8][9][10][11][12]

Objev

NF-κB objevil Ranjan Sen (NIH) v laboratoři laureáta Nobelovy ceny David Baltimore prostřednictvím jeho interakce s 11-bázovou párovou sekvencí v imunoglobulin lehký řetězec zesilovač v B buňky.[13]

Struktura

Všechny proteiny rodiny NF-κB sdílejí a Rel homologická doména v jejich N-konec. Podrodina NF-kB proteinů, včetně RelA, RelB a c-Rel, má a transaktivace doména v jejich C-konce. Naproti tomu proteiny NF-kB1 a NF-kB2 jsou syntetizovány jako velké prekurzory, p105 a p100, které procházejí zpracováním za vzniku zralých podjednotek NF-kB, p50 a p52. Zpracování p105 a p100 zprostředkovává ubikvitin /proteazom dráhy a zahrnuje selektivní degradaci jejich C-terminální oblasti obsahující ankyrin se opakuje. Zatímco výroba p52 z p100 je přísně regulovaný proces, p50 se vyrábí konstitutivním zpracováním p105.[14][15] Proteiny p50 a p52 nemají žádnou vnitřní schopnost aktivovat transkripci, a proto bylo navrženo, aby působily jako transkripční represory, když se váží na kB prvky jako homodimery.[16][17] To skutečně zaměňuje interpretaci studií knockoutu p105, kde genetická manipulace kromě transkripčního aktivátoru (heterodimer RelA-p50) odstraňuje IκB (p105 plné délky) a pravděpodobný represor (p50 homodimery).

Členové

Členové rodiny NF-κB mají společnou strukturu homologie s retrovirem onkoprotein v-Rel, což má za následek jejich klasifikaci jako proteiny NF-κB / Rel.[1]

V rodině savců NF-kB je pět proteinů:[18]

TřídaProteinAliasyGen
JáNF-kB1p105 → p50NFKB1
NF-kB2p100 → p52NFKB2
IIRelAp65RELA
RelBRELB
c-RelREL

Níže je pět lidských členů rodiny NF-κB:

NFKB1
1SVC.png
Pohled shora na krystalografickou strukturu (PDB: 1 SVC) Homodimeru z NFKB1 protein (zelený a purpurový) navázaný na DNA (hnědý).
Identifikátory
SymbolNFKB1
Gen NCBI4790
HGNC7794
OMIM164011
RefSeqNM_003998
UniProtP19838
Další údaje
MístoChr. 4 q24
RELA
2RAM.png
Boční pohled na krystalografickou strukturu (PDB: 2RAM) Homodimeru proteinu RELA (zelený a purpurový) navázaného na DNA (hnědý).
Identifikátory
SymbolRELA
Gen NCBI5970
HGNC9955
OMIM164014
RefSeqNM_021975
UniProtQ04206
Další údaje
MístoChr. 11 q13
NFKB2
Identifikátory
SymbolNFKB2
Gen NCBI4791
HGNC7795
OMIM164012
RefSeqNM_002502
UniProtQ00653
Další údaje
MístoChr. 10 q24
RELB
Identifikátory
SymbolRELB
Gen NCBI5971
HGNC9956
OMIM604758
RefSeqNM_006509
UniProtQ01201
Další údaje
MístoChr. 19 q13.2-19q13
REL
Identifikátory
SymbolREL
Gen NCBI5966
HGNC9954
OMIM164910
RefSeqNM_002908
UniProtQ04864
Další údaje
MístoChr. 2 p13-p12

Rozložení a vývoj druhů

Kromě savců se NF-kB nachází také v řadě jednoduchých zvířat.[19] Tyto zahrnují cnidarians (jako mořské sasanky, korál a Hydra ), porifera (houby), jednobuněčný eukaryot Capsaspora owczarzaki a hmyz (jako můry, komáři a ovocné mušky ). Sekvenování genomů komárů A. aegypti a A. gambiae a ovocná muška D. melanogaster umožnila srovnávací genetické a evoluční studie NF-κB. U těchto druhů hmyzu je aktivace NF-kB spouštěna Mýtná cesta (které se vyvinuly nezávisle u hmyzu a savců) a cestou Imd (imunodeficience).[20]

Signalizace

Účinek aktivace

NF-kB (zelená) se heterodimerizuje s RelB (azurová) za vzniku ternárního komplexu s DNA (oranžová), který podporuje genovou transkripci.[21]

NF-kB je důležitý při regulaci buněčných odpovědí, protože patří do kategorie „rychle působících“ primárních transkripčních faktorů, tj. Transkripčních faktorů, které jsou přítomny v buňkách v neaktivním stavu a nevyžadují novou syntézu proteinů, aby se aktivovaly (další členové této rodiny zahrnují transkripční faktory, jako je c-červen, STATY, a receptory jaderných hormonů ). To umožňuje NF-kB být první reagující na škodlivé buněčné podněty. Známé induktory aktivity NF-kB jsou vysoce variabilní a zahrnují reaktivní formy kyslíku (ROS ), faktor nekrózy nádorů alfa (TNFa ), interleukin 1-beta (IL-1 p ), bakteriální lipopolysacharidy (LPS ), isoproterenol, kokain, a ionizující radiace.[22]

Aktivátor receptoru NF-κB (HODNOST ), což je typ TNFR, je centrálním aktivátorem NF-kB. Osteoprotegerin (OPG), což je a návnadový receptor homolog pro ligand RANK (RANKL ), inhibuje RANK vazbou na RANKL, a tak je osteoprotegerin úzce zapojen do regulace aktivace NF-kB.[23]

Mnoho bakteriálních produktů a stimulace nejrůznějších buněčných povrchů receptory vést k aktivaci NF-kB a poměrně rychlým změnám v genové expresi.[1] Identifikace Mýtné receptory (TLR) jako specifické molekuly pro rozpoznávání vzorů a zjištění, že stimulace TLR vede k aktivaci NF-kB, zlepšilo naše chápání toho, jak různé patogeny aktivují NF-kB. Například studie identifikovaly TLR4 jako receptor pro LPS složku Gramnegativní bakterie.[24] TLR jsou klíčovými regulátory vrozených i adaptivních imunitních odpovědí.[25]

Na rozdíl od RelA, RelB a c-Rel neobsahují podjednotky p50 a p52 NF-κB transaktivace domény v jejich koncových polovinách C. Nicméně členové p50 a p52 NF-kB hrají zásadní roli při modulování specificity funkce NF-kB. Ačkoli homodimery p50 a p52 jsou obecně represory transkripce místa kB, jak p50, tak p52 se účastní transaktivace cílového genu tvorbou heterodimery s RelA, RelB nebo c-Rel.[26] Kromě toho se homodimery p50 a p52 také vážou na jaderný protein Bcl-3 a takové komplexy mohou fungovat jako transkripční aktivátory.[27][28][29]

Inhibice

V nestimulovaných buňkách jsou dimery NF-kB izolovány v cytoplazma rodinou inhibitorů, nazývaných IκB (Inhibitor κB), což jsou proteiny, které obsahují více kopií sekvence zvané ankyrinové repetice. Na základě svých ankyrinových opakujících se domén IKB proteiny maskují jaderné lokalizační signály (NLS) NF-kB proteinů a udržovat je v cytoplazmě v neaktivním stavu.[30]

IκB jsou rodinou příbuzných proteinů, které mají N-koncovou regulační doménu, následovanou šesti nebo více ankyrin opakování a PEST doména blízko jejich C konce. I když rodinu IκB tvoří IκBα, IκBβ, IκBε, a Bcl-3, nejlépe studovaným a hlavním proteinem IκB je IκBα. Vzhledem k přítomnosti ankyrinových repetící v jejich C-koncových polovinách fungují p105 a p100 také jako proteiny IκB. C-koncová polovina p100, která se často označuje jako IκBδ, také funguje jako inhibitor.[31][32] Degradace IκBδ v reakci na vývojové stimuly, jako jsou ty, které jsou transdukovány LTpR, zesiluje aktivaci dimeru NF-kB v nekanonické dráze závislé na NIK.[31][33]

Aktivační proces (kanonický / klasický)

Aktivace NF-kB je iniciována signálem indukovanou degradací proteinů IκB. K tomu dochází primárně aktivací kinázy zvané IκB kináza (IKK). IKK se skládá z heterodimeru katalytických podjednotek IKKα a IKKβ a „hlavního“ regulačního proteinu nazývaného NEMO (Základní modulátor NF-kB) nebo IKKγ. Když je aktivován signály, obvykle přicházejícími z vnějšku buňky, IκB kináza fosforyluje dva serinové zbytky umístěné v regulační doméně IκB. Když jsou fosforylovány na těchto serinech (např. Seriny 32 a 36 v lidském IκBα), jsou proteiny IκB modifikovány procesem nazývaným ubikvitinace, což je potom vede k degradaci buněčnou strukturou nazývanou proteazom.

S degradací IκB se pak NF-kB komplex uvolní, aby vstoupil do jádra, kde může „zapnout“ expresi specifických genů, které mají poblíž NF-kB vazebná místa pro NF-kB. Aktivace těchto genů pomocí NF-kB pak vede k dané fyziologické reakci, například zánětlivé nebo imunitní reakci, odpovědi na přežití buněk nebo buněčné proliferaci. Translokace NF-kB do jádra může být detekována imunocytochemicky a měřena pomocí laserové skenovací cytometrie.[34] NF-κB zapíná expresi vlastního represoru IκBα. Nově syntetizovaný IκBα poté znovu inhibuje NF-κB, a tak tvoří smyčku automatické zpětné vazby, která vede k oscilačním úrovním aktivity NF-κB.[35] Kromě toho několik virů, včetně viru AIDS HIV, má vazebná místa pro NF-kB, která řídí expresi virových genů, což zase přispívá k replikaci viru nebo virové patogenitě. V případě HIV-1 může být aktivace NF-kB alespoň částečně zapojena do aktivace viru z latentního neaktivního stavu.[36] YopP je faktor vylučovaný Yersinia pestis, původce moru, který brání ubikvitinaci IκB. To způsobí, že tento patogen účinně inhibuje dráhu NF-kB a blokuje tak imunitní odpověď člověka infikovaného Yersinií.[37]

Inhibitory aktivity NF-kB

Pokud jde o známé proteinové inhibitory aktivity NF-kB, jedním z nich je IFRD1, který potlačuje aktivitu NF-kB p65 zesílením HDAC zprostředkovaná deacetylace podjednotky p65 na lysinu 310 upřednostňováním náboru HDAC3 na p65. Ve skutečnosti IFRD1 tvoří trimolekulární komplexy s p65 a HDAC3.[38][39]

NAD+-dependentní proteinová deacetyláza a faktor dlouhověkosti SIRT1 inhibuje expresi genu NF-κB deacetylací podjednotky RelA / p65 NF-kB v lysinu 310.[40]

Nekanonická / alternativní cesta

Vybraná sada buněčných diferenciačních nebo vývojových stimulů, jako je např beta-receptor lymfotoxinu (LTβR), BAFF nebo RANKL, aktivujte nekanonickou dráhu NF-kB k indukci dimeru NF-kB / RelB: p52 v jádře. V této cestě aktivace Kináza indukující NF-kB (NIK) po ligaci receptoru vedla k fosforylaci a následnému proteazomálnímu zpracování prekurzorového proteinu NF-kB2 p100 na zralou podjednotku p52 způsobem závislým na IKK1 / IKKa. Poté p52 dimerizuje s RelB, aby vypadal jako jaderná RelB: p52 DNA vazebná aktivita. RelB: p52 reguluje expresi homeostatických lymfokinů, které instruují lymfoidní organogenezi a obchodování lymfocytů v sekundárních lymfoidních orgánech.[41] Na rozdíl od kanonické signalizace, která se opírá o degradaci IκBα, -β, -es zprostředkovanou NEMO-IKK2, závisí nekanonická signalizace na zpracování p100 na p52 zprostředkovaném NIK. Vzhledem k jejich odlišným předpisům byly tyto dvě cesty považovány za navzájem nezávislé. Bylo však zjištěno, že syntézy složek nekanonické dráhy, viz RelB a p52, jsou řízeny kanonickou signalizací IKK2-IκB-RelA: p50.[42] Kromě toho je generování kanonických a nekanonických dimerů, viz RelA: p50 a RelB: p52, v buněčném prostředí mechanicky propojeno.[42] Tyto analýzy naznačují, že integrovaná síťová soustava NF-kB je základem aktivace jak dimeru obsahujícího RelA, tak RelB a že nesprávně fungující kanonická cesta povede k aberantní buněčné odpovědi také prostřednictvím nekanonické cesty. Nejzajímavější je, že nedávná studie zjistila, že kanonická signalizace indukovaná TNF podvrací nekanonickou aktivitu RelB: p52 v zanícených lymfatických tkáních omezujících vniknutí lymfocytů.[43] Mechanicky TNF inaktivoval NIK v buňkách stimulovaných LTβR a indukoval syntézu Nfkb2 mRNA kódující p100; tyto dohromady silně akumulovaly nezpracovaný p100, což oslabilo aktivitu RelB. Role p100 /Nfkb2 při diktování vniknutí lymfocytů do zanícené lymfatické tkáně může mít široké fyziologické důsledky.

Kromě své tradiční role v lymfoidní organogenezi nekanonická cesta NF-kB také přímo posiluje zánětlivé imunitní reakce na mikrobiální patogeny modulací kanonické signalizace NF-kB. Ukázalo se, že p100 /Nfkb2 zprostředkovává přeslech selektivní ke stimulům a přeslechy specifické pro daný buněčný typ mezi dvěma NF-κB cestami a tím Nfkb2přeslechy chrání myši před střevními patogeny.[44][45] Na druhé straně nedostatek regulací zprostředkovaných p100 reposuje RelB pod kontrolu kanonické signalizace vyvolané TNF. Ve skutečnosti mutační inaktivace p100 /Nfkb2 u mnohočetného myelomu umožnil TNF vyvolat dlouhodobou aktivitu RelB, která udílila rezistenci v myelomových buňkách chemoterapeutickému léku.[46]

V imunitě

NF-kB je hlavní transkripční faktor, který reguluje geny odpovědné za oba vrozený a adaptivní imunitní odpověď.[47] Po aktivaci buď T- nebo Receptor B-buněk, NF-kB se aktivuje prostřednictvím odlišných signalizačních složek. Po ligaci receptoru T-buněk, proteinkinázy Lck je přijat a fosforyluje ITAM z CD3 cytoplazmatický ocas. ZAP70 je poté přijat do fosforylovaných ITAM a pomáhá s náborem LAT a PLC-γ, který způsobí aktivaci PKC. Prostřednictvím kaskády fosforylačních událostí se aktivuje komplex kinázy a NF-kB je schopen vstoupit do jádra, aby upreguloval geny podílející se na vývoji, zrání a proliferaci T-buněk.[48]

V nervovém systému

Kromě rolí při zprostředkování přežití buněk, studie od Mark Mattson a další prokázali, že NF-kB má v nervový systém včetně rolí v plasticita, učení a paměť. Kromě stimulů, které aktivují NF-κB v jiných tkáních, lze NF-κB v nervovém systému aktivovat růstovými faktory (BDNF, NGF ) a synaptický přenos, jako je glutamát.[8] Všechny tyto aktivátory NF-kB v nervovém systému konvergují na komplexu IKK a kanonické dráze.

V poslední době existuje velký zájem o roli NF-kB v nervovém systému. Současné studie naznačují, že NF-κB je důležitý pro učení a paměť u mnoha organismů včetně krabů,[10][11] ovocné mušky,[49] a myši.[8][9] NF-κB může částečně regulovat učení a paměť modulací synaptické plasticity,[7][50] funkce synapse,[49][51][52] a také regulací růstu dendrity[53] a dendritické trny.[52]

Ukázalo se, že geny, které mají vazebná místa pro NF-kB, mají po učení zvýšenou expresi,[9] což naznačuje, že transkripční cíle NF-kB v nervovém systému jsou důležité pro plasticitu. Mnoho cílových genů NF-kB, které mohou být důležité pro plasticitu a učení, zahrnují růstové faktory (BDNF, NGF)[54] cytokiny (TNF-alfa, TNFR )[55] a kinázy (PKAc ).[50]

Navzdory funkčnímu důkazu role transkripčních faktorů rodiny Rel v nervovém systému stále není jasné, že neurologické účinky NF-kB odrážejí transkripční aktivaci v neuronech. Většina manipulací a testů se provádí v prostředí smíšených buněk, které se nachází in vivo, v „neuronových“ buněčných kulturách, které obsahují významné počty glií, nebo v „neuronálních“ buněčných liniích odvozených od nádoru. Pokud byly transfekce nebo jiné manipulace cíleny konkrétně na neurony, měřenými koncovými body jsou obvykle elektrofyziologie nebo jiné parametry vzdálené genové transkripci. Pečlivé testy transkripce závislé na NF-kB ve vysoce purifikovaných kulturách neuronů obecně ukazují malou až žádnou aktivitu NF-kB.[56][57]

Některé zprávy o NF-kB v neuronech se zdají být artefaktem nespecifičnosti protilátek.[58] Samozřejmě, artefakty buněčné kultury - např. Odstranění neuronů z vlivu glie - by také mohly vytvořit falešné výsledky. To však bylo řešeno přinejmenším ve dvou společných přístupech. Moerman a kol.[59] použili formát kokultury, při kterém bylo možné po léčbě pro separovat neurony a glia EMSA a zjistili, že NF-kB indukovaný glutamatergickými stimuly byl omezen na gliu (a zajímavě pouze gliu, která byla v přítomnosti neuronů po dobu 48 hodin). Stejní vyšetřovatelé zkoumali problém v jiném přístupu, využívající neurony z NF-kB reportérové ​​transgenní myši kultivované s gliemi divokého typu; glutamátergní stimuly se opět v neuronech neaktivovaly.[60] Zdá se, že část aktivity vázání DNA zaznamenaná za určitých podmínek (zejména ta, která je uvedena jako konstitutivní) je výsledkem vazby Sp3 a Sp4 k podskupině sekvencí kB enhanceru v neuronech.[61] Tato aktivita je ve skutečnosti inhibována glutamátem a dalšími podmínkami, které zvyšují intraneuronální vápník. V závěrečné analýze zůstává role NF-kB v neuronech neprůhledná kvůli obtížnosti měření transkripce v buňkách, které jsou současně identifikovány podle typu. Učení a paměť by jistě mohly být ovlivněny transkripčními změnami v astrocytech a dalších gliových prvcích. A je třeba vzít v úvahu, že kromě přímé transaktivace genů mohou existovat i mechanistické účinky NF-κB.

Klinický význam

Přehled drah přenosu signálu zapojených do apoptóza.

Rakoviny

NF-kB je široce používán eukaryotickými buňkami jako regulátor genů, které řídí buněčnou proliferaci a přežití buněk. Mnoho různých typů lidských nádorů proto nesprávně regulovalo NF-kB: to znamená, že NF-kB je konstitutivně aktivní. Aktivní NF-kB zapíná expresi genů, které udržují buněčnou proliferaci a chrání buňku před podmínkami, které by jinak způsobily její smrt prostřednictvím apoptóza. U rakoviny jsou proteiny, které kontrolují signalizaci NF-kB, mutovány nebo aberantně exprimovány, což vede k defektní koordinaci mezi maligní buňkou a zbytkem organismu. To je patrné jak v metastázách, tak v neúčinné eradikaci nádoru imunitním systémem.[62]

Normální buňky mohou zemřít, když jsou odstraněny z tkáně, do které patří, nebo když jejich genom nemůže fungovat v souladu s funkcí tkáně: tyto události závisí na zpětnovazební regulaci NF-kB a selhávají při rakovině.[63]

Vady NF-kB mají za následek zvýšenou náchylnost k apoptóze vedoucí ke zvýšené buněčné smrti. Důvodem je, že NF-kB reguluje antiapoptotické geny, zejména TRAF1 a TRAF2 a proto ruší činnost kaspáza rodina enzymů, které jsou ústřední pro většinu apoptotických procesů.[64]

V nádorových buňkách je aktivita NF-kB zvýšena. Například v 41% Karcinom nosohltanu,[65] kolorektální karcinom, rakovina prostaty a pankreatické nádory buď v důsledku mutací v genech kódujících samotné transkripční faktory NF-kB nebo v genech, které řídí aktivitu NF-kB (jako jsou geny IκB); kromě toho některé nádorové buňky vylučují faktory, které způsobují aktivaci NF-kB.[66][67] Blokování NF-kB může způsobit zastavení proliferace nádorových buněk, jejich odumření nebo zvýšení citlivosti na působení protinádorových látek.[68][69] NF-kB je tedy předmětem mnoha aktivních výzkumů mezi farmaceutickými společnostmi jako cíl protinádorové terapie.[70]

Přestože přesvědčivá experimentální data identifikovala NF-kB jako kritický promotor tumorigeneze, což vytváří solidní důvody pro vývoj protinádorové terapie, která je založena na potlačení aktivity NF-kB, je třeba postupovat opatrně při zvažování anti-NF Aktivita -κB jako široká terapeutická strategie v léčbě rakoviny, protože data také ukázala, že aktivita NF-kB zvyšuje citlivost nádorových buněk na apoptózu a stárnutí. Kromě toho se ukázalo, že kanonický NF-kB je aktivátor transkripce Fas a alternativní NF-kB je represor transkripce Fas.[71] NF-kB proto podporuje Fas-zprostředkovanou apoptózu v rakovinných buňkách, a tak může inhibice NF-kB potlačovat Fas-zprostředkovanou apoptózu, aby zhoršila potlačení nádoru zprostředkovaného imunitními buňkami hostitele.

Zánět

Protože NF-kB kontroluje mnoho genů podílejících se na zánětu, není divu, že se zjistilo, že NF-kB je chronicky aktivní u mnoha zánětlivých onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev, artritida, sepse, gastritida, astma, ateroskleróza[72] a další. Je důležité si uvědomit, že zvýšení některých NF-kB aktivátorů, jako je osteoprotegerin (OPG), jsou spojeny se zvýšenou úmrtností, zejména z kardiovaskulární choroby.[73][74] Zvýšený NF-kB byl také spojován s schizofrenie.[75] Nedávno byla navržena aktivace NF-kB jako možný molekulární mechanismus katabolických účinků cigaretového kouře na kosterní sval a sarkopenie.[76] Výzkum ukázal, že během zánětu závisí funkce buňky na signálech, které aktivuje v reakci na kontakt s přilehlými buňkami a na kombinace hormonů, zejména cytokinů, které na ni působí prostřednictvím specifických receptorů.[77] Fenotyp buňky v tkáni se vyvíjí vzájemnou stimulací zpětnovazebních signálů, které koordinují její funkci s jinými buňkami; to je zvláště patrné během přeprogramování buněčné funkce, když je tkáň vystavena zánětu, protože buňky mění svůj fenotyp a postupně exprimují kombinace genů, které připravují tkáň na regeneraci po odstranění příčiny zánětu.[77][78] Obzvláště důležité jsou zpětnovazební reakce, které se vyvíjejí mezi rezidentními buňkami tkáně a cirkulujícími buňkami imunitního systému.[78]

Přesnost zpětnovazebních odpovědí mezi různými typy buněk a imunitním systémem závisí na integritě mechanismů, které omezují rozsah genů aktivovaných NF-kB, což umožňuje pouze expresi genů, které přispívají k účinné imunitní odpovědi a následně k úplné obnově tkáně funkce po vyřešení zánětu.[78] U rakoviny se mechanismy, které regulují genovou expresi v reakci na zánětlivé podněty, mění do té míry, že buňka přestane spojovat své přežití s ​​mechanismy, které koordinují svůj fenotyp a jeho funkci se zbytkem tkáně.[63] To je často patrné ve vážně narušené regulaci aktivity NF-kB, která umožňuje rakovinovým buňkám exprimovat abnormální kohorty cílových genů NF-kB.[79] To má za následek nejen abnormální fungování rakovinných buněk: buňky okolní tkáně mění svou funkci a přestávají výhradně podporovat organismus. Kromě toho může několik typů buněk v mikroprostředí rakoviny změnit své fenotypy na podporu růstu rakoviny.[80][81][82] Zánět je tedy proces, který testuje věrnost tkáňových složek, protože proces, který vede k regeneraci tkáně, vyžaduje koordinaci genové exprese mezi různými typy buněk.[77][83]

NEMO

Syndrom nedostatku NEMO je vzácný genetický stav související s chybou v IKBKG to zase aktivuje NF-kB. Většinou postihuje muže a má velmi variabilní soubor příznaků a prognóz.[84]

Stárnutí a obezita

NF-kB je stále více exprimován s obezita a stárnutí,[85] což má za následek sníženou hladinu protizánětlivýchautofagie, anti-rezistence na inzulín protein sirtuin 1. NF-κB zvyšuje hladinu mikroRNA miR-34a (který inhibuje nikotinamid adenin dinukleotid NAD syntéza) vazbou na jeho promotér kraj.[86] což má za následek nižší hladiny sirtuinu 1.

Závislost

NF-kB je jedním z několika indukovaných transkripčních cílů ΔFosB který usnadňuje vývoj a údržbu závislost na podnět.[87][88][89] V caudate putamen Indukce NF-kB je spojena se zvýšením lokomoce, zatímco v nucleus accumbens Indukce NF-kB zvyšuje pozitivní posílení účinek léčiva senzibilizace odměny.[88]

Nervové a behaviorální účinky validovaných transkripčních cílů ΔFosB[88][90]
cílová
gen		cílová
výraz		Neurální efektyÚčinky na chování
c-Fos↓Molekulární přepínač umožňující chronické
indukce ΔFosB[poznámka 1]		–
dynorphin↓
[poznámka 2]		 • Downregulace κ-opioid zpětnovazební smyčka • Snížená averze k drogám
NF-kB↑ • Rozšíření NAcc dendritické procesy
• NF-κB zánětlivá reakce v NAcc
• NF-κB zánětlivá reakce v CP
 • Zvýšená odměna za užívání drog
• Zvýšená odměna za užívání drog
 • Senzibilizace lokomotivy
GluR2↑ • Snížení citlivost na glutamát • Zvýšená odměna za užívání drog
CDK5↑ • GluR1 synaptická fosforylace proteinu
• Rozšíření NAcc dendritické procesy		Snížená odměna za léky
(čistý efekt)

Inhibitory neléků

Ukázalo se také, že mnoho přírodních produktů (včetně antioxidantů), které mají protirakovinnou a protizánětlivou aktivitu, inhibuje NF-kB. Existuje kontroverzní americký patent (americký patent 6 410 516)[91] to se týká objevu a použití látek, které mohou blokovat NF-kB pro terapeutické účely. Tento patent je součástí několika soudních sporů, včetně Ariad v. Lilly. Nedávná práce Karin,[92] Ben Neriah[93] a další zdůraznili význam spojení mezi NF-kB, zánětem a rakovinou a zdůraznili význam terapií, které regulují aktivitu NF-kB.[94]

Extrakty z řady bylin a dietních rostlin jsou účinnými inhibitory aktivace NF-kB in vitro.[95] Nobiletin Ukázalo se, že flavonoid izolovaný z citrusových slupek inhibuje signální dráhu NF-kB u myší.[96] Cirkumsporozoitový protein z Plasmodium falciparum Bylo prokázáno, že je inhibitorem NF-kB.[97]

Jako drogový cíl

Aberantní aktivace NF-kB je často pozorována u mnoha druhů rakoviny. Navíc potlačení NF-kB omezuje množení rakovinných buněk. Kromě toho je NF-kB klíčovým hráčem v zánětlivé reakci. Proto mají způsoby inhibice signalizace NF-kB potenciální terapeutické použití u rakoviny a zánětlivých onemocnění.[98][99]

Kanonické i nekanonické dráhy NF-kB vyžadují proteazomální degradaci složek regulační dráhy, aby mohlo dojít k signalizaci NF-kB. The proteosom inhibitor Bortezomib obecně blokuje tuto aktivitu a je schválen pro léčbu řízenou NF-kB Lymfom z plášťových buněk a Mnohočetný myelom.[100][101]

Objev, že aktivaci nukleární translokace NF-kB lze oddělit od zvýšení oxidačního stresu[102] poskytuje slibnou cestu vývoje strategií zaměřených na inhibici NF-kB.

Droga denosumab působí na zvýšení hustoty kostních minerálů a snížení četnosti zlomenin u mnoha podskupin pacientů inhibicí RANKL. RANKL působí prostřednictvím svého receptoru HODNOST, což zase podporuje NF-κB,[103]RANKL normálně funguje tak, že umožňuje diferenciaci osteoklastů od monocytů.

Disulfiram, olmesartan a dithiokarbamáty může inhibovat signalizační kaskádu nukleárního faktoru-kB (NF-kB).[104] Snaha vyvinout přímý inhibitor NF-kB se objevila u sloučenin, jako jsou (-) - DHMEQ, PBS-1086, IT-603 a IT-901.[105][106][107] (-) - DHMEQ a PBS-1086 jsou nevratná pojiva pro NF-KB, zatímco IT-603 a IT-901 jsou reverzibilní pojiva. DHMEQ se kovalentně váže na Cys 38 z p65.[108]

Anatabiny tvrdí se, že protizánětlivé účinky vyplývají z modulace aktivity NF-kB.[109] Studie, které uvádějí jeho přínos, však používají neobvykle vysoké dávky v milimolárním rozmezí (podobné koncentraci extracelulárního draslíku), kterých u lidí pravděpodobně nebude dosaženo.

BAY 11-7082 byl také identifikován jako lék, který může inhibovat signalizační kaskádu NF-kB. Je schopen zabránit fosforylaci IKK-α nevratným způsobem, takže dochází k regulaci aktivace NF-kB.[110] Bylo prokázáno, že podávání BAY 11-7082 zachránilo renální funkčnost u diabetikem indukovaných krys Sprague-Dawley potlačením oxidačního stresu regulovaného NF-kB.[111]

Bylo prokázáno, že podávání BAY 11-7082 zachránilo renální funkčnost u diabetikem indukovaných krys Sprague-Dawley potlačením oxidačního stresu regulovaného NF-kB.[111]

Výzkum ukázal, že N-acylethanolamin, palmitoylethanolamid je schopen PPAR-zprostředkované inhibice NF-kB.[112]

The biologický cíl z iguratimod, lék prodávaný k léčbě revmatoidní artritidy v Japonsku a Číně, nebyl od roku 2015 znám, ale zdálo se, že primárním mechanismem účinku je prevence aktivace NF-kB.[113]

Viz také

Poznámky

  1. ^ Jinými slovy, represe c-Fos umožňuje, aby se ΔFosB rychleji akumuloval v středně ostnatých neuronech jádra accumbens, protože je v tomto stavu selektivně indukován.[89]
  2. ^ ΔFosB se v různých studiích podílí na způsobení jak zvýšení, tak snížení exprese dynorphinu;[88][90] tato položka v tabulce odráží pouze pokles.

Reference

  1. ^ A b C d E Gilmore TD (říjen 2006). „Úvod do NF-κB: hráči, cesty, perspektivy“. Onkogen. 25 (51): 6680–4. doi:10.1038 / sj.onc.1209954. PMID  17072321.
  2. ^ A b C Brasier AR (2006). „Regulační síť NF-κB“. Kardiovaskulární toxikologie. 6 (2): 111–30. doi:10,1385 / CT: 6: 2: 111. PMID  17303919. S2CID  19755135.
  3. ^ A b C Perkins ND (leden 2007). "Integrace buněčných signálních drah s funkcí NF-kB a IKK". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 8 (1): 49–62. doi:10.1038 / nrm2083. PMID  17183360. S2CID  24589510.
  4. ^ A b Concetti J, Wilson CL (září 2018). „NFKB1 a rakovina: přítel nebo nepřítel?“. Buňky. 7 (9): 133. doi:10,3390 / buňky7090133. PMC  6162711. PMID  30205516.
  5. ^ Gilmore TD (listopad 1999). „Cesta přenosu signálu Rel / NF-κB: úvod“. Onkogen. 18 (49): 6842–4. doi:10.1038 / sj.onc.1203237. PMID  10602459.
  6. ^ Tian B, Brasier AR (2003). „Identifikace genové sítě závislé na nukleárním faktoru κB“. Nedávný pokrok ve výzkumu hormonů. 58: 95–130. doi:10.1210 / rp. 58.1.95. PMID  12795416.
  7. ^ A b Albensi BC, poslanec Mattson (únor 2000). "Důkazy o zapojení TNF a NF-kB do hipokampální synaptické plasticity". Synapse. 35 (2): 151–9. doi:10.1002 / (SICI) 1098-2396 (200002) 35: 2 <151 :: AID-SYN8> 3.0.CO; 2-P. PMID  10611641.
  8. ^ A b C Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D (říjen 2003). „NF-κB funguje v synaptické signalizaci a chování“ (PDF). Přírodní neurovědy. 6 (10): 1072–8. doi:10.1038 / nn1110. PMID  12947408. S2CID  43284934.
  9. ^ A b C Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD (duben 2004). „Bioinformatická analýza konsolidace paměti odhaluje zapojení transkripčního faktoru c-rel“. The Journal of Neuroscience. 24 (16): 3933–43. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5646-03.2004. PMC  6729420. PMID  15102909.
  10. ^ A b Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A (únor 1998). „Aktivita vazby na DNA podobná κ-B se zvyšuje po tréninku, který vyvolává dlouhodobou paměť kraba Chasmagnathus". Neurovědy Dopisy. 242 (3): 143–6. doi:10.1016 / S0304-3940 (98) 00059-7. PMID  9530926. S2CID  24577481.
  11. ^ A b Merlo E, Freudenthal R, Romano A (2002). „Inhibitor kinázy IκB sulfasalazin zhoršuje dlouhodobou paměť kraba Chasmagnathus". Neurovědy. 112 (1): 161–72. doi:10.1016 / S0306-4522 (02) 00049-0. PMID  12044481. S2CID  1403544.
  12. ^ Park HJ, Youn HS (březen 2013). „Rtuť indukuje expresi cyklooxygenázy-2 a indukovatelné syntázy oxidu dusnatého“. Toxikologie a průmyslové zdraví. 29 (2): 169–74. doi:10.1177/0748233711427048. PMID  22080037. S2CID  25343140.
  13. ^ Sen R, Baltimore D (srpen 1986). "Více nukleárních faktorů interaguje se sekvencemi zesilujícími imunoglobulin". Buňka. 46 (5): 705–16. doi:10.1016/0092-8674(86)90346-6. PMID  3091258. S2CID  37832531.
  14. ^ Karin M, Ben-Neriah Y (2000). „Fosforylace splňuje ubikvitinaci: řízení aktivity NF-κB“. Výroční přehled imunologie. 18: 621–63. doi:10.1146 / annurev.immunol.18.1.621. PMID  10837071.
  15. ^ Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G, Chen Y, Hu Y, Fong A, Sun SC, Karin M (srpen 2001). "Aktivace druhé, evolučně konzervované, NF-κB signální dráhy pomocí IKKα". Věda. 293 (5534): 1495–9. doi:10.1126 / science.1062677. PMID  11520989. S2CID  83308790.
  16. ^ Plaksin D, Baeuerle PA, Eisenbach L (červen 1993). „KBF1 (p50 NF-kB homodimer) působí jako represor H-2Kb genová exprese v metastatických nádorových buňkách ". The Journal of Experimental Medicine. 177 (6): 1651–62. doi:10.1084 / jem.177.6.1651. PMC  2191052. PMID  8496683.
  17. ^ Guan H, Hou S, Ricciardi RP (březen 2005). „Vazba DNA represorového jaderného faktoru-kB p50 / p50 závisí na fosforylaci Ser337 katalytickou podjednotkou proteinkinázy A ". The Journal of Biological Chemistry. 280 (11): 9957–62. doi:10.1074 / jbc.m412180200. PMID  15642694.
  18. ^ Nabel GJ, Verma IM (listopad 1993). „Navrhovaná nomenklatura rodiny NF-κB / IκB. Geny a vývoj. 7 (11): 2063. doi:10.1101 / gad.7.11.2063. PMID  8224837.
  19. ^ Ghosh S, May MJ, Kopp EB (1998). „NF-κB a Rel proteiny: evolučně konzervované mediátory imunitních odpovědí“. Výroční přehled imunologie. 16: 225–60. doi:10.1146 / annurev.immunol.16.1.225. PMID  9597130.
  20. ^ Waterhouse RM, Kriventseva EV, Meister S, Xi Z, Alvarez KS, Bartholomay LC, Barillas-Mury C, Bian G, Blandin S, Christensen BM, Dong Y, Jiang H, Kanost MR, Koutsos AC, Levashina EA, Li J, Ligoxygakis P, Maccallum RM, Mayhew GF, Mendes A, Michel K, Osta MA, Paskewitz S, Shin SW, Vlachou D, Wang L, Wei W, Zheng L, Zou Z, Severson DW, Raikhel AS, Kafatos FC, Dimopoulos G , Zdobnov EM, Christophides GK (červen 2007). „Evoluční dynamika imunitních genů a cest u komárů přenášejících chorobu“. Věda. 316 (5832): 1738–43. Bibcode:2007Sci ... 316.1738W. doi:10.1126 / science.1139862. PMC  2042107. PMID  17588928.
  21. ^ PDB: 3do7​; Fusco AJ, Huang DB, Miller D, Wang VY, Vu D, Ghosh G (únor 2009). „NF-κB p52: heterodimer RelB rozpoznává dvě třídy κB míst se dvěma odlišnými režimy“. Zprávy EMBO. 10 (2): 152–9. doi:10.1038 / embor.2008.227. PMC  2637311. PMID  19098713.
  22. ^ (A) Chandel NS, Trzyna WC, McClintock DS, Schumacker PT (červenec 2000). „Role oxidantů při aktivaci NF-kB a transkripci genu TNF-α vyvolané hypoxií a endotoxinem“. Journal of Immunology. 165 (2): 1013–21. doi:10,4049 / jimmunol.165.2.1013. PMID  10878378.; b) Fitzgerald DC, Meade KG, McEvoy AN, Lillis L, Murphy EP, MacHugh DE, Baird AW (březen 2007). „Tumorový nekrotický faktor-α (TNF-a) zvyšuje aktivitu nukleárního faktoru κB (NFκB) va uvolňování interleukinu-8 (IL-8) z epiteliálních buněk skotu mléčné žlázy“. Veterinární imunologie a imunopatologie. 116 (1–2): 59–68. doi:10.1016 / j.vetimm.2006.12.008. PMID  17276517.; (C) Renard P, Zachary MD, Bougelet C, Mirault ME, Haegeman G, Remacle J, Raes M (leden 1997). "Účinky modulací antioxidačních enzymů na aktivaci nukleárního faktoru κB indukovanou interleukinem-1". Biochemická farmakologie. 53 (2): 149–60. doi:10.1016 / S0006-2952 (96) 00645-4. PMID  9037247.; d) Qin H, Wilson CA, Lee SJ, Zhao X, Benveniste EN (listopad 2005). „LPS indukuje expresi genu CD40 aktivací NF-κB a STAT-1α v makrofágech a mikrogliích“. Krev. 106 (9): 3114–22. doi:10.1182 / krev-2005-02-0759. PMC  1895321. PMID  16020513.; (E) Takemoto Y, Yoshiyama M, Takeuchi K, Omura T, Komatsu R, Izumi Y, Kim S, Yoshikawa J (listopad 1999). „Zvýšené aktivity vazby DNA JNK, AP-1 a NF-kB při izoproterenolem indukované srdeční remodelaci“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 31 (11): 2017–30. doi:10.1006 / jmcc.1999.1033. PMID  10591028.; (F) Hargrave BY, Tiangco DA, Lattanzio FA, Beebe SJ (2003). "Cocaine, not morphine, causes the generation of reactive oxygen species and activation of NF-κB in transiently cotransfected heart cells". Kardiovaskulární toxikologie. 3 (2): 141–51. doi:10.1385/CT:3:2:141. PMID  14501032. S2CID  35240781.; (G) Basu S, Rosenzweig KR, Youmell M, Price BD (June 1998). "The DNA-dependent protein kinase participates in the activation of NF κB following DNA damage". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 247 (1): 79–83. doi:10.1006/bbrc.1998.8741. PMID  9636658.
  23. ^ Baud'huin M, Lamoureux F, Duplomb L, Rédini F, Heymann D (September 2007). "RANKL, RANK, osteoprotegerin: key partners of osteoimmunology and vascular diseases". Buněčné a molekulární biologické vědy. 64 (18): 2334–50. doi:10.1007/s00018-007-7104-0. PMID  17530461. S2CID  32179220.
  24. ^ Doyle SL, O'Neill LA (October 2006). "Toll-like receptors: from the discovery of NFκB to new insights into transcriptional regulations in innate immunity". Biochemická farmakologie. 72 (9): 1102–13. doi:10.1016/j.bcp.2006.07.010. PMID  16930560.
  25. ^ Hayden MS, West AP, Ghosh S (October 2006). "NF-κB and the immune response". Onkogen. 25 (51): 6758–80. doi:10.1038/sj.onc.1209943. PMID  17072327.
  26. ^ Li Q, Verma IM (October 2002). "NF-κB regulation in the immune system". Recenze přírody. Imunologie. 2 (10): 725–34. doi:10.1038/nri910. PMID  12360211. S2CID  6962119.
  27. ^ Fujita T, Nolan GP, Liou HC, Scott ML, Baltimore D (July 1993). "The candidate proto-oncogene bcl-3 encodes a transcriptional coactivator that activates through NF-κB p50 homodimers". Geny a vývoj. 7 (7B): 1354–63. doi:10.1101/gad.7.7b.1354. PMID  8330739.
  28. ^ Franzoso G, Bours V, Park S, Tomita-Yamaguchi M, Kelly K, Siebenlist U (September 1992). "The candidate oncoprotein Bcl-3 is an antagonist of p50/NF-κB-mediated inhibition". Příroda. 359 (6393): 339–42. doi:10.1038/359339a0. PMID  1406939. S2CID  4322739.
  29. ^ Bours V, Franzoso G, Azarenko V, Park S, Kanno T, Brown K, Siebenlist U (March 1993). "The oncoprotein Bcl-3 directly transactivates through κB motifs via association with DNA-binding p50B homodimers". Buňka. 72 (5): 729–39. doi:10.1016/0092-8674(93)90401-B. PMID  8453667.
  30. ^ Jacobs MD, Harrison SC (December 1998). "Structure of an IκBα/NF-κB complex". Buňka. 95 (6): 749–58. doi:10.1016/S0092-8674(00)81698-0. PMID  9865693. S2CID  7003353.
  31. ^ A b Basak S, Kim H, Kearns JD, Tergaonkar V, O'Dea E, Werner SL, Benedict CA, Ware CF, Ghosh G, Verma IM, Hoffmann A (January 2007). "A fourth IκB protein within the NF-κB signaling module". Buňka. 128 (2): 369–81. doi:10.1016/j.cell.2006.12.033. PMC  1831796. PMID  17254973..
  32. ^ Dobrzanski P, Ryseck RP, Bravo R (March 1995). "Specific inhibition of RelB/p52 transcriptional activity by the C-terminal domain of p100". Onkogen. 10 (5): 1003–7. PMID  7898917.
  33. ^ Lo JC, Basak S, James ES, Quiambo RS, Kinsella MC, Alegre ML, Weih F, Franzoso G, Hoffmann A, Fu YX (February 2006). "Coordination between NF-κB family members p50 and p52 is essential for mediating LTβR signals in the development and organization of secondary lymphoid tissues". Krev. 107 (3): 1048–55. doi:10.1182/blood-2005-06-2452. PMC  1895903. PMID  16195333.
  34. ^ Deptala A, Bedner E, Gorczyca W, Darzynkiewicz Z (November 1998). "Activation of nuclear factor κB (NF-κB) assayed by laser scanning cytometry (LSC)". Cytometrie. 33 (3): 376–82. doi:10.1002/(SICI)1097-0320(19981101)33:3<376::AID-CYTO13>3.0.CO;2-Q. PMC  3874872. PMID  9822350.
  35. ^ Nelson DE, Ihekwaba AE, Elliott M, Johnson JR, Gibney CA, Foreman BE, Nelson G, See V, Horton CA, Spiller DG, Edwards SW, McDowell HP, Unitt JF, Sullivan E, Grimley R, Benson N, Broomhead D, Kell DB, White MR (October 2004). "Oscillations in NF-κB signaling control the dynamics of gene expression". Věda. 306 (5696): 704–8. doi:10.1126/science.1099962. PMID  15499023. S2CID  86055964.
  36. ^ Hiscott J, Kwon H, Génin P (January 2001). "Hostile takeovers: viral appropriation of the NF-κB pathway". The Journal of Clinical Investigation. 107 (2): 143–51. doi:10.1172/JCI11918. PMC  199181. PMID  11160127.
  37. ^ Adkins I, Schulz S, Borgmann S, Autenrieth IB, Gröbner S (February 2008). "Differential roles of Yersinia outer protein P-mediated inhibition of nuclear factor-κB in the induction of cell death in dendritic cells and macrophages". Journal of Medical Microbiology. 57 (Pt 2): 139–44. doi:10.1099/jmm.0.47437-0. PMID  18201977.
  38. ^ Micheli L, Leonardi L, Conti F, Buanne P, Canu N, Caruso M, Tirone F (březen 2005). „PC4 koaktivuje MyoD uvolněním histon-deacetylázou zprostředkované inhibice faktoru 2C zesilujícího myocyty“. Molekulární a buněčná biologie. 25 (6): 2242–59. doi:10.1128 / MCB.25.6.2242-2259.2005. PMC  1061592. PMID  15743821.
  39. ^ Micheli L, Leonardi L, Conti F, Maresca G, Colazingari S, Mattei E, Lira SA, Farioli-Vecchioli S, Caruso M, Tirone F (únor 2011). "PC4/Tis7/IFRD1 stimulates skeletal muscle regeneration and is involved in myoblast differentiation as a regulator of MyoD and NF-κB". The Journal of Biological Chemistry. 286 (7): 5691–707. doi:10.1074 / jbc.M110.162842. PMC  3037682. PMID  21127072.
  40. ^ Yeung F, Hoberg JE, Ramsey CS, Keller MD, Jones DR, Frye RA, Mayo MW (červen 2004). "Modulation of NF-κB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase". Časopis EMBO. 23 (12): 2369–80. doi:10.1038 / sj.emboj.7600244. PMC  423286. PMID  15152190.
  41. ^ Bonizzi G, Bebien M, Otero DC, Johnson-Vroom KE, Cao Y, Vu D, Jegga AG, Aronow BJ, Ghosh G, Rickert RC, Karin M (October 2004). "Activation of IKKα target genes depends on recognition of specific κB binding sites by RelB:p52 dimers". Časopis EMBO. 23 (21): 4202–10. doi:10.1038/sj.emboj.7600391. PMC  524385. PMID  15470505.
  42. ^ A b Basak S, Shih VF, Hoffmann A (May 2008). "Generation and activation of multiple dimeric transcription factors within the NF-κB signaling system". Molekulární a buněčná biologie. 28 (10): 3139–50. doi:10.1128/MCB.01469-07. PMC  2423155. PMID  18299388.
  43. ^ Mukherjee T, Chatterjee B, Dhar A, Bais SS, Chawla M, Roy P, et al. (Prosinec 2017). "A TNF-p100 pathway subverts noncanonical NF-κB signaling in inflamed secondary lymphoid organs". Časopis EMBO. 36 (23): 3501–3516. doi:10.15252/embj.201796919. PMC  5709727. PMID  29061763.
  44. ^ Banoth B, Chatterjee B, Vijayaragavan B, Prasad MV, Roy P, Basak S (April 2015). Chakraborty AK (ed.). "Stimulus-selective crosstalk via the NF-κB signaling system reinforces innate immune response to alleviate gut infection". eLife. 4: e05648. doi:10.7554/eLife.05648. PMC  4432492. PMID  25905673.
  45. ^ Chatterjee B, Banoth B, Mukherjee T, Taye N, Vijayaragavan B, Chattopadhyay S, et al. (Prosinec 2016). "Late-phase synthesis of IκBα insulates the TLR4-activated canonical NF-κB pathway from noncanonical NF-κB signaling in macrophages". Vědecká signalizace. 9 (457): ra120. doi:10.1126/scisignal.aaf1129. PMC  5260935. PMID  27923915.
  46. ^ Roy P, Mukherjee T, Chatterjee B, Vijayaragavan B, Banoth B, Basak S (March 2017). "Non-canonical NFκB mutations reinforce pro-survival TNF response in multiple myeloma through an autoregulatory RelB:p50 NFκB pathway". Onkogen. 36 (10): 1417–1429. doi:10.1038/onc.2016.309. PMC  5346295. PMID  27641334.
  47. ^ Smith EM, Gregg M, Hashemi F, Schott L, Hughes TK (2006-07-01). "Corticotropin Releasing Factor (CRF) activation of NF-κB-directed transcription in leukocytes". Buněčná a molekulární neurobiologie. 26 (4–6): 1021–36. doi:10.1007/s10571-006-9040-1. PMID  16633893. S2CID  22544468.
  48. ^ Livolsi A, Busuttil V, Imbert V, Abraham RT, Peyron JF (March 2001). "Tyrosine phosphorylation-dependent activation of NF-κB. Requirement for p56 LCK and ZAP-70 protein tyrosine kinases". European Journal of Biochemistry. 268 (5): 1508–15. doi:10.1046/j.1432-1327.2001.02028.x. PMID  11231305.
  49. ^ A b Heckscher ES, Fetter RD, Marek KW, Albin SD, Davis GW (September 2007). "NF-κB, IκB, and IRAK control glutamate receptor density at the Drosophila NMJ". Neuron. 55 (6): 859–73. doi:10.1016/j.neuron.2007.08.005. PMC  2701504. PMID  17880891.
  50. ^ A b Kaltschmidt B, Ndiaye D, Korte M, Pothion S, Arbibe L, Prüllage M, Pfeiffer J, Lindecke A, Staiger V, Israël A, Kaltschmidt C, Mémet S (April 2006). "NF-κB regulates spatial memory formation and synaptic plasticity through protein kinase A/CREB signaling". Molekulární a buněčná biologie. 26 (8): 2936–46. doi:10.1128/MCB.26.8.2936-2946.2006. PMC  1446931. PMID  16581769.
  51. ^ Wang J, Fu XQ, Lei WL, Wang T, Sheng AL, Luo ZG (August 2010). "Nuclear factor κB controls acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction". The Journal of Neuroscience. 30 (33): 11104–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.2118-10.2010. PMC  6633475. PMID  20720118.
  52. ^ A b Boersma MC, Dresselhaus EC, De Biase LM, Mihalas AB, Bergles DE, Meffert MK (April 2011). "A requirement for nuclear factor-κB in developmental and plasticity-associated synaptogenesis". The Journal of Neuroscience. 31 (14): 5414–25. doi:10.1523/JNEUROSCI.2456-10.2011. PMC  3113725. PMID  21471377.
  53. ^ Gutierrez H, Hale VA, Dolcet X, Davies A (April 2005). "NF-κB signalling regulates the growth of neural processes in the developing PNS and CNS". Rozvoj. 132 (7): 1713–26. doi:10.1242/dev.01702. PMID  15743881.
  54. ^ Zaheer A, Yorek MA, Lim R (December 2001). "Effects of glia maturation factor overexpression in primary astrocytes on MAP kinase activation, transcription factor activation, and neurotrophin secretion". Neurochemický výzkum. 26 (12): 1293–9. doi:10.1023/A:1014241300179. PMID  11885780. S2CID  26418384.
  55. ^ Qiu J, Hu X, Nesic O, Grafe MR, Rassin DK, Wood TG, Perez-Polo JR (July 2004). "Effects of NF-κB oligonucleotide "decoys" on gene expression in P7 rat hippocampus after hypoxia/ischemia". Journal of Neuroscience Research. 77 (1): 108–18. doi:10.1002/jnr.20156. PMID  15197744. S2CID  25522763.
  56. ^ Listwak SJ, Rathore P, Herkenham M (October 2013). "Minimal NF-κB activity in neurons". Neurovědy. 250: 282–99. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.07.013. PMC  3785079. PMID  23872390.
  57. ^ Jarosinski KW, Whitney LW, Massa PT (September 2001). "Specific deficiency in nuclear factor-κB activation in neurons of the central nervous system". Laboratorní vyšetřování; Journal of Technical Methods and Pathology. 81 (9): 1275–88. doi:10.1038/labinvest.3780341. PMID  11555675.
  58. ^ Herkenham M, Rathore P, Brown P, Listwak SJ (October 2011). "Cautionary notes on the use of NF-κB p65 and p50 antibodies for CNS studies". Journal of Neuroinflammation. 8: 141. doi:10.1186/1742-2094-8-141. PMC  3210105. PMID  21999414.
  59. ^ Moerman AM, Mao X, Lucas MM, Barger SW (April 1999). "Characterization of a neuronal κB-binding factor distinct from NF-κB". Výzkum mozku. Molekulární výzkum mozku. 67 (2): 303–15. doi:10.1016/s0169-328x(99)00091-1. PMID  10216229.
  60. ^ Mao XR, Moerman-Herzog AM, Chen Y, Barger SW (May 2009). "Unique aspects of transcriptional regulation in neurons--nuances in NFκB and Sp1-related factors". Journal of Neuroinflammation. 6: 16. doi:10.1186/1742-2094-6-16. PMC  2693111. PMID  19450264.
  61. ^ Mao X, Yang SH, Simpkins JW, Barger SW (March 2007). "Glutamate receptor activation evokes calpain-mediated degradation of Sp3 and Sp4, the prominent Sp-family transcription factors in neurons". Journal of Neurochemistry. 100 (5): 1300–14. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.04297.x. PMC  1949346. PMID  17316402.
  62. ^ Vlahopoulos SA (August 2017). "Aberrant control of NF-κB in cancer permits transcriptional and phenotypic plasticity, to curtail dependence on host tissue: molecular mode". Biologie a medicína proti rakovině. 14 (3): 254–270. doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. PMC  5570602. PMID  28884042.
  63. ^ A b Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP (srpen 2015). „Dynamická aberantní NF-κB podněcuje tumorigenezi: nový model zahrnující mikroprostředí“. Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 26 (4): 389–403. doi:10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC  4526340. PMID  26119834.
  64. ^ Sheikh MS, Huang Y (2003). "Death receptor activation complexes: it takes two to activate TNF receptor 1". Buněčný cyklus. 2 (6): 550–2. doi:10.4161/cc.2.6.566. PMID  14504472.
  65. ^ Li YY, Chung GT, Lui VW, To KF, Ma BB, Chow C, et al. (Leden 2017). "Exome and genome sequencing of nasopharynx cancer identifies NF-κB pathway activating mutations". Příroda komunikace. 8: 14121. Bibcode:2017NatCo...814121L. doi:10.1038/ncomms14121. PMC  5253631. PMID  28098136.
  66. ^ Sun SC (January 2011). "Non-canonical NF-κB signaling pathway". Cell Research. 21 (1): 71–85. doi:10.1038/cr.2010.177. PMC  3193406. PMID  21173796.
  67. ^ Nouri M, Massah S, Caradec J, Lubik AA, Li N, Truong S, et al. (Duben 2020). „Přechodná exprese Sox9 usnadňuje rezistenci na terapii zaměřenou na androgen u rakoviny prostaty“. Klinický výzkum rakoviny. 26 (7): 1678–1689. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0098. PMID  31919137.
  68. ^ Taniguchi K, Karin M (May 2018). "NF-κB, inflammation, immunity and cancer: coming of age". Recenze přírody. Imunologie. 18 (5): 309–324. doi:10.1038/nri.2017.142. PMID  29379212. S2CID  3701398.
  69. ^ Sun L, Mathews LA, Cabarcas SM, Zhang X, Yang A, Zhang Y, et al. (Srpen 2013). "Epigenetic regulation of SOX9 by the NF-κB signaling pathway in pancreatic cancer stem cells". Kmenové buňky. 31 (8): 1454–66. doi:10.1002/stem.1394. PMC  3775871. PMID  23592398.
  70. ^ Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A (March 2007). "The transcription factor nuclear factor-kappa B and cancer". Klinická onkologie. 19 (2): 154–61. doi:10.1016/j.clon.2006.11.013. PMID  17355113.
  71. ^ Liu F, Bardhan K, Yang D, Thangaraju M, Ganapathy V, Waller JL, Liles GB, Lee JR, Liu K (July 2012). "NF-κB directly regulates Fas transcription to modulate Fas-mediated apoptosis and tumor suppression". The Journal of Biological Chemistry. 287 (30): 25530–40. doi:10.1074/jbc.M112.356279. PMC  3408167. PMID  22669972.
  72. ^ Monaco C, Andreakos E, Kiriakidis S, Mauri C, Bicknell C, Foxwell B, Cheshire N, Paleolog E, Feldmann M (April 2004). "Canonical pathway of nuclear factor κB activation selectively regulates proinflammatory and prothrombotic responses in human atherosclerosis". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (15): 5634–9. doi:10.1073/pnas.0401060101. PMC  397455. PMID  15064395.
  73. ^ Venuraju SM, Yerramasu A, Corder R, Lahiri A (květen 2010). „Osteoprotegerin jako prediktor ischemické choroby srdeční a kardiovaskulární mortality a morbidity“. Journal of the American College of Cardiology. 55 (19): 2049–61. doi:10.1016 / j.jacc.2010.03.013. PMID  20447527.
  74. ^ Lieb W, Gona P, Larson MG, Massaro JM, Lipinska I, Keaney JF, Rong J, Corey D, Hoffmann U, Fox CS, Vasan RS, Benjamin EJ, O'Donnell CJ, Kathiresan S (září 2010). „Biomarkery dráhy osteoprotegerinu: klinické koreláty, subklinické onemocnění, výskyt kardiovaskulárních onemocnění a úmrtnost“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 30 (9): 1849–54. doi:10.1161 / ATVBAHA.109.199661. PMC  3039214. PMID  20448212.
  75. ^ Song XQ, Lv LX, Li WQ, Hao YH, Zhao JP (March 2009). "The interaction of nuclear factor-κB and cytokines is associated with schizophrenia". Biologická psychiatrie. 65 (6): 481–8. doi:10.1016/j.biopsych.2008.10.018. PMID  19058794. S2CID  10836374.
  76. ^ Kaisari S, Rom O, Aizenbud D, Reznick AZ (2013). "Involvement of NF-κB and muscle specific E3 ubiquitin ligase MuRF1 in cigarette smoke-induced catabolism in C2 myotubes". Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 788: 7–17. doi:10.1007/978-94-007-6627-3_2. ISBN  978-94-007-6626-6. PMID  23835952.
  77. ^ A b C Hajishengallis G, Chavakis T (January 2013). "Endogenous modulators of inflammatory cell recruitment". Trendy v imunologii. 34 (1): 1–6. doi:10.1016/j.it.2012.08.003. PMC  3703146. PMID  22951309.
  78. ^ A b C Vidal PM, Lemmens E, Dooley D, Hendrix S (February 2013). "The role of "anti-inflammatory" cytokines in axon regeneration". Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 24 (1): 1–12. doi:10.1016/j.cytogfr.2012.08.008. PMID  22985997.
  79. ^ Grivennikov SI, Karin M (únor 2010). "Dangerous liaisons: STAT3 and NF-κB collaboration and crosstalk in cancer". Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 21 (1): 11–9. doi:10.1016 / j.cytogfr.2009.11.005. PMC  2834864. PMID  20018552.
  80. ^ Bonavita E, Galdiero MR, Jaillon S, Mantovani A (2015). "Phagocytes as Corrupted Policemen in Cancer-Related Inflammation". Pokroky ve výzkumu rakoviny. 128: 141–71. doi:10.1016/bs.acr.2015.04.013. ISBN  9780128023167. PMID  26216632.
  81. ^ Sionov RV, Fridlender ZG, Granot Z (prosinec 2015). „Mnohostranné role neutrofilů hrají v mikroprostředí nádoru“. Mikroprostředí rakoviny. 8 (3): 125–58. doi:10.1007 / s12307-014-0147-5. PMC  4714999. PMID  24895166.
  82. ^ Kong X, Li L, Li Z, Xie K (December 2012). "Targeted destruction of the orchestration of the pancreatic stroma and tumor cells in pancreatic cancer cases: molecular basis for therapeutic implications". Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 23 (6): 343–56. doi:10.1016/j.cytogfr.2012.06.006. PMC  3505269. PMID  22749856.
  83. ^ Mecollari V, Nieuwenhuis B, Verhaagen J (2014). „Pohled na roli semaforinové signalizace třídy III při traumatu centrální nervové soustavy“. Frontiers in Cellular Neuroscience. 8: 328. doi:10.3389 / fncel.2014.00328. PMC  4209881. PMID  25386118.
  84. ^ NEMO deficiency syndrome information, Great Ormond Street Hospital for Children
  85. ^ Kauppinen A, Suuronen T, Ojala J, Kaarniranta K, Salminen A (2013). „Antagonistický přeslech mezi NF-κB a SIRT1 při regulaci zánětu a metabolických poruch“. Mobilní signalizace. 25 (10): 1939–1948. doi:10.1016 / j.cellsig.2013.06.007. PMID  23770291.
  86. ^ de Gregorio E, Colell A, Morales A, Marí M (2020). „Relevance osy SIRT1-NF-kB jako terapeutického cíle ke zmírnění zánětu při onemocnění jater“. International Journal of Molecular Sciences. 21 (11): 3858. doi:10,3390 / ijms21113858. PMC  7312021. PMID  32485811.
  87. ^ Robison AJ, Nestler EJ (říjen 2011). „Transkripční a epigenetické mechanismy závislosti“. Recenze přírody. Neurovědy. 12 (11): 623–37. doi:10.1038 / nrn3111. PMC  3272277. PMID  21989194.
  88. ^ A b C d Ruffle JK (listopad 2014). „Molekulární neurobiologie závislosti: o čem je (Δ) FosB?“. American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 40 (6): 428–37. doi:10.3109/00952990.2014.933840. PMID  25083822. S2CID  19157711.
  89. ^ A b Nestler EJ (prosinec 2013). „Buněčný základ paměti pro závislost“. Dialogy v klinické neurovědě. 15 (4): 431–43. PMC  3898681. PMID  24459410.
  90. ^ A b Nestler EJ (říjen 2008). "Review. Transcriptional mechanisms of addiction: role of ΔFosB". Filozofické transakce Královské společnosti v Londýně. Série B, Biologické vědy. 363 (1507): 3245–55. doi:10.1098 / rstb.2008.0067. PMC  2607320. PMID  18640924.
    Tabulka 3
  91. ^ US 6410516, Baltimore D, Sen R, Sharp PA, Singh H, Staudt L, Lebowitz JH, Baldwin Jr AS, Clerc RG, Corcoran LM, Baeuerle PA, Lenardo MJ, Fan CM, Maniatis TP, "Nuclear factors associated with transcriptional regulation", issued 25 June 2002, assigned to Harvard College, Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology 
  92. ^ Karin M (March 2008). "The IκB kinase - a bridge between inflammation and cancer". Cell Research. 18 (3): 334–42. doi:10.1038/cr.2008.30. PMID  18301380.
  93. ^ Pikarsky E, Ben-Neriah Y (April 2006). "NF-κB inhibition: a double-edged sword in cancer?". European Journal of Cancer. 42 (6): 779–84. doi:10.1016/j.ejca.2006.01.011. PMID  16530406.
  94. ^ Mantovani A, Marchesi F, Portal C, Allavena P, Sica A (2008). "Linking inflammation reactions to cancer: novel targets for therapeutic strategies". Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 610: 112–27. doi:10.1007/978-0-387-73898-7_9. ISBN  978-0-387-73897-0. PMID  18593019.
  95. ^ Paur I, Balstad TR, Kolberg M, Pedersen MK, Austenaa LM, Jacobs DR, Blomhoff R (May 2010). "Extract of oregano, coffee, thyme, clove, and walnuts inhibits NF-κB in monocytes and in transgenic reporter mice". Výzkum prevence rakoviny. 3 (5): 653–63. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-09-0089. PMID  20424131.
  96. ^ Lin Z, Wu D, Huang L, Jiang C, Pan T, Kang X, Pan J (2019). "via Suppression of NF-κB Signaling and Attenuates Osteoarthritis in Mice". Hranice ve farmakologii. 10: 570. doi:10.3389/fphar.2019.00570. PMC  6554687. PMID  31214026.
  97. ^ Ding Y, Huang X, Liu T, Fu Y, Tan Z, Zheng H, Zhou T, Dai J, Xu W (October 2012). "The Plasmodium circumsporozoite protein, a novel NF-κB inhibitor, suppresses the growth of SW480". Patologický onkologický výzkum. 18 (4): 895–902. doi:10.1007/s12253-012-9519-7. PMID  22678765. S2CID  15823271.
  98. ^ Garg A, Aggarwal BB (June 2002). "Nuclear transcription factor-κB as a target for cancer drug development". Leukémie. 16 (6): 1053–68. doi:10.1038/sj.leu.2402482. PMID  12040437.
  99. ^ Sethi G, Sung B, Aggarwal BB (January 2008). "Nuclear factor-κB activation: from bench to bedside". Experimentální biologie a medicína. 233 (1): 21–31. doi:10.3181/0707-MR-196. PMID  18156302. S2CID  86359181.
  100. ^ Curran MP, McKeage K (2009). "Bortezomib: a review of its use in patients with multiple myeloma". Drogy. 69 (7): 859–88. doi:10.2165/00003495-200969070-00006. PMID  19441872.
  101. ^ Raedler L (March 2015). "Velcade (Bortezomib) Receives 2 New FDA Indications: For Retreatment of Patients with Multiple Myeloma and for First-Line Treatment of Patients with Mantle-Cell Lymphoma". American Health & Drug Benefits. 8 (Spec Feature): 135–40. PMC  4665054. PMID  26629279.
  102. ^ Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (September 1999). "Nuclear factor-κB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation". Krev. 94 (6): 1878–89. doi:10,1182 / krev.V94.6.1878.418k03_1878_1889. PMID  10477716.
  103. ^ Hamdy NA (January 2008). "Denosumab: RANKL inhibition in the management of bone loss". Drogy dneška. 44 (1): 7–21. doi:10.1358/dot.2008.44.1.1178467. PMID  18301800.
  104. ^ Cvek B, Dvorak Z (2007). "Targeting of nuclear factor-κB and proteasome by dithiocarbamate complexes with metals". Současný farmaceutický design. 13 (30): 3155–67. doi:10.2174/138161207782110390. PMID  17979756.
  105. ^ Blakely CM, Pazarentzos E, Olivas V, Asthana S, Yan JJ, Tan I, Hrustanovic G, Chan E, Lin L, Neel DS, Newton W, Bobb KL, Fouts TR, Meshulam J, Gubens MA, Jablons DM, Johnson JR, Bandyopadhyay S, Krogan NJ, Bivona TG (April 2015). "NF-κB-activating complex engaged in response to EGFR oncogene inhibition drives tumor cell survival and residual disease in lung cancer". Zprávy buněk. 11 (1): 98–110. doi:10.1016/j.celrep.2015.03.012. PMC  4394036. PMID  25843712.
  106. ^ Fabre C, Mimura N, Bobb K, Kong SY, Gorgun G, Cirstea D, Hu Y, Minami J, Ohguchi H, Zhang J, Meshulam J, Carrasco RD, Tai YT, Richardson PG, Hideshima T, Anderson KC (September 2012). "Dual inhibition of canonical and noncanonical NF-κB pathways demonstrates significant antitumor activities in multiple myeloma". Klinický výzkum rakoviny. 18 (17): 4669–81. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0779. PMC  4456190. PMID  22806876.
  107. ^ Shono Y, Tuckett AZ, Liou HC, Doubrovina E, Derenzini E, Ouk S, Tsai JJ, Smith OM, Levy ER, Kreines FM, Ziegler CG, Scallion MI, Doubrovin M, Heller G, Younes A, O'Reilly RJ, van den Brink MR, Zakrzewski JL (January 2016). "Characterization of a c-Rel Inhibitor That Mediates Anticancer Properties in Hematologic Malignancies by Blocking NF-κB-Controlled Oxidative Stress Responses". Výzkum rakoviny. 76 (2): 377–89. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-2814. PMC  4715937. PMID  26744524.
  108. ^ Yamamoto M, Horie R, Takeiri M, Kozawa I, Umezawa K (September 2008). "Inactivation of NF-κB components by covalent binding of (-)-dehydroxymethylepoxyquinomicin to specific cysteine residues". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (18): 5780–8. doi:10.1021/jm8006245. PMID  18729348.
  109. ^ "Role of RCP006 as an anti-inflammatory agent". Roskamp Institute. Citováno 2011-09-06.
  110. ^ Kolati SR, Kasala ER, Bodduluru LN, Mahareddy JR, Uppulapu SK, Gogoi R, Barua CC, Lahkar M (March 2015). "BAY 11-7082 ameliorates diabetic nephropathy by attenuating hyperglycemia-mediated oxidative stress and renal inflammation via NF-κB pathway". Environmental Toxicology and Pharmacology. 39 (2): 690–9. doi:10.1016/j.etap.2015.01.019. PMID  25704036.
  111. ^ A b Kumar A, Negi G, Sharma SS (May 2012). "Suppression of NF-κB and NF-κB regulated oxidative stress and neuroinflammation by BAY 11-7082 (IκB phosphorylation inhibitor) in experimental diabetic neuropathy". Biochimie. 94 (5): 1158–65. doi:10.1016/j.biochi.2012.01.023. PMID  22342224.
  112. ^ Dana N, Vaseghi G, and Haghjooy Javanmard S (February 2019). "Crosstalk between Peroxisome Proliferator-Activated Receptors and Toll-Like Receptors: A Systematic Review". Advanced Pharmaceutical Bulletin. 39 (2): 690–9. doi:10.15171/apb.2019.003. PMC  6468223. PMID  31011554.
  113. ^ Tanaka K, Yamaguchi T, Hara M (May 2015). "Iguratimod for the treatment of rheumatoid arthritis in Japan". Expert Review of Clinical Immunology. 11 (5): 565–73. doi:10.1586/1744666X.2015.1027151. PMID  25797025. S2CID  25134255.

externí odkazy