STAT4 - STAT4
Převodník signálu a aktivátor transkripce 4 (STAT4) je transkripční faktor patřící k STAT protein rodina.[5] Je to nutné pro vývoj buněk Th1 z naivních CD4 + T buňky[6] a IFN-y výroba v reakci na IL-12.[7]
Struktura
Lidské i myší geny STAT4 leží vedle STAT1 genové lokusy naznačující, že geny vznikly do genová duplikace.[5] STAT proteiny mít několik funkčních domén, včetně N-terminál interakční doména, centrální Doména vázající DNA, an SH2 doména a C-terminál transaktivační doména.[8] Délka proteinu je 748 aminokyselin a molekulová hmotnost je 85 941 Dalton [9].
Výraz
Distribuce STAT4 je omezena na myeloidní buňky, brzlík a varle.[5] V klidu člověka T buňky je vyjádřen na velmi nízkých úrovních, ale jeho produkce je umocněna PHA stimulace.[7]
Aktivace
Dva řetězy IL-12 receptor tvoří heterodimer po IL-12 vazba a aktivace přidruženého receptoru JAK kinázy, nazývané JAK2 a TYK2. Stat4 je fosforylovaný těmito tyrosinkinázami se homodimerizuje prostřednictvím své SH2 doména a přemístí do jádro aktivovat genová transkripce.[10]
Cílové geny
STAT4 se váže na stovky míst v genomu,[11] mimo jiné do promotéři genů pro cytokiny (IFN-y, TNF ), receptory (IL18R1, IL12rβ2, IL18RAP ) a signalizační faktory (MYD88 ).[11]
Choroba
STAT4 se podílí na několika autoimunitních a rakovinových onemocněních na zvířecích modelech člověka, významně na progresi onemocnění a patologii. STAT4 byly významně zvýšeny u pacientů s ulcerózní kolitida[12] a kožní T buňky z psoriatický pacientů.[13] Navíc se myši STAT4 - / - vyvinuly méně závažně experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE) než myši divokého typu.[14]
Intronic polymorfismus jednoho nukleotidu (SNP), většinou ve třetím intronu STAT4, prokázal souvislost s imunoregulací a autoimunitou, včetně systémový lupus erythematodes (SLE)[15] a revmatoidní artritida [16] stejně jako Sjögrenova nemoc (SD),[17] systémová skleróza,[18] psoriáza[19] a také cukrovka typu 1.[20] Vysoký výskyt genetických polymorfismů STAT4 a náchylnost k autoimunitním onemocněním je důvodem k tomu, aby byl STAT4 považován za obecný lokus citlivosti na autoimunitní onemocnění.[21]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000138378 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000062939 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C Yamamoto K, Quelle FW, Thierfelder WE, Kreider BL, Gilbert DJ, Jenkins NA, Copeland NG, Silvennoinen O, Ihle JN (červenec 1994). "Stat4, nový gama interferonový aktivační místo vázající protein exprimovaný v časné myeloidní diferenciaci". Molekulární a buněčná biologie. 14 (7): 4342–9. doi:10,1128 / mcb.14.7.4342. PMC 358805. PMID 8007943.
- ^ Kaplan MH (2005). „STAT4: kritický regulátor zánětu in vivo“. Imunologický výzkum. 31 (3): 231–42. doi:10,1385 / IR: 31: 3: 231. PMID 15888914.
- ^ A b Bacon CM, Petricoin EF, Ortaldo JR, Rees RC, Larner AC, Johnston JA, O'Shea JJ (srpen 1995). „Interleukin 12 indukuje fosforylaci tyrosinu a aktivaci STAT4 v lidských lymfocytech“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (16): 7307–11. Bibcode:1995PNAS ... 92,7307B. doi:10.1073 / pnas.92.16.7307. PMC 41328. PMID 7638186.
- ^ Chang HC, Zhang S, Oldham I, Naeger L, Hoey T, Kaplan MH (srpen 2003). „STAT4 vyžaduje N-koncovou doménu pro efektivní fosforylaci“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (34): 32471–7. doi:10,1074 / jbc.M302776200. PMID 12805384.
- ^ "STAT4 - Převodník signálu a aktivátor transkripce 4 - Homo sapiens (člověk) - STAT4 gen a protein". www.uniprot.org. Citováno 2019-02-09.
- ^ Wurster AL, Tanaka T, Grusby MJ (květen 2000). "Biologie Stat4 a Stat6". Onkogen. 19 (21): 2577–84. doi:10.1038 / sj.onc.1203485. PMID 10851056.
- ^ A b Dobrý SR, Thieu VT, Mathur AN, Yu Q, Stritesky GL, Yeh N, O'Malley JT, Perumal NB, Kaplan MH (září 2009). „Časová indukční struktura cílových genů STAT4 definuje potenciál pro programování specifické pro linii Th1“. Journal of Immunology. 183 (6): 3839–47. doi:10,4049 / jimmunol.0901411. PMC 2748807. PMID 19710469.
- ^ Ohtani, Kiyotaka; Ohtsuka, Yoshikazu; Ikuse, Tamaki; Baba, Yosuke; Yamakawa, Yoko; Aoyagi, Yo; Fujii, Tohru; Kudo, Takahiro; Nagata, Satoru (2010). "Zvýšená slizniční exprese GATA-3 a STAT-4 u dětské ulcerózní kolitidy". Pediatrics International. 52 (4): 584–589. doi:10.1111 / j.1442-200X.2009.03019.x. ISSN 1442-200X. PMID 20030749. S2CID 21910658.
- ^ Eriksen, Karsten Wessel; Lovato, Paola; Skov, Lone; Krejsgaard, Thorbjørn; Kaltoft, Keld; Geisler, Carsten; Ødum, Niels (listopad 2005). "Zvýšená citlivost na interferon-alfa v psoriatických T buňkách". The Journal of Investigative Dermatology. 125 (5): 936–944. doi:10.1111 / j.0022-202X.2005.23864.x. ISSN 0022-202X. PMID 16297193.
- ^ Khoury, Samia J .; Sayegh, Mohamed H .; Grusby, Michael J .; Salama, Alan D .; Benou, Christina; Najafian, Nader; Chitnis, Tanuja (2001-09-01). „Účinek cíleného narušení STAT4 a STAT6 na indukci experimentální autoimunitní encefalomyelitidy“. The Journal of Clinical Investigation. 108 (5): 739–747. doi:10,1172 / JCI12563. ISSN 0021-9738. PMC 209380. PMID 11544280.
- ^ Remmers EF, Plenge RM, Lee AT, Graham RR, Hom G, Behrens TW, de Bakker PI, Le JM, Lee HS, Batliwalla F, Li W, Masters SL, Booty MG, Carulli JP, Padyukov L, Alfredsson L, Klareskog L, Chen WV, Amos CI, Criswell LA, Seldin MF, Kastner DL, Gregersen PK (září 2007). „STAT4 a riziko revmatoidní artritidy a systémového lupus erythematodes“. The New England Journal of Medicine. 357 (10): 977–86. doi:10.1056 / NEJMoa073003. PMC 2630215. PMID 17804842.
- ^ Liang YL, Wu H, Shen X, Li PQ, Yang XQ, Liang L, Tian WH, Zhang LF, Xie XD (září 2012). „Sdružení polymorfismu STAT4 rs7574865 s autoimunitními chorobami: metaanalýza“. Zprávy o molekulární biologii. 39 (9): 8873–82. doi:10.1007 / s11033-012-1754-1. PMID 22714917. S2CID 10984779.
- ^ Palomino-Morales RJ, Diaz-Gallo LM, Witte T, Anaya JM, Martín J (květen 2010). „Vliv polymorfismu STAT4 na primární Sjögrenův syndrom“. The Journal of Rheumatology. 37 (5): 1016–9. doi:10,3899 / jrheum.091007. PMID 20360187. S2CID 40894904.
- ^ Rueda B, Broen J, Simeon C, Hesselstrand R, Diaz B, Suárez H a kol. (Červen 2009). „Gen STAT4 ovlivňuje genetickou predispozici k fenotypu systémové sklerózy“. Lidská molekulární genetika. 18 (11): 2071–7. doi:10,1093 / hmg / ddp119. PMID 19286670.
- ^ Villarreal-Martínez A, Gallardo-Blanco H, Cerda-Flores R, Torres-Muñoz I, Gómez-Flores M, Salas-Alanís J, Ocampo-Candiani J, Martínez-Garza L (duben 2016). „Polymorfismy kandidátských genů a riziko psoriázy: pilotní studie“. Experimentální a terapeutická medicína. 11 (4): 1217–1222. doi:10,3892 / etm.2016.3066. PMC 4812537. PMID 27073425.
- ^ Santin I, Eizirik DL (září 2013). „Kandidátské geny pro diabetes 1. typu modulují zánět ostrůvků pankreatu a apoptózu β-buněk“. Cukrovka, obezita a metabolismus. 15 Suppl 3 (s3): 71–81. doi:10.1111 / dom.12162. PMID 24003923. S2CID 22297620.
- ^ Korman BD, Kastner DL, Gregersen PK, Remmers EF (září 2008). „STAT4: genetika, mechanismy a důsledky pro autoimunitu“. Aktuální zprávy o alergii a astmatu. 8 (5): 398–403. doi:10.1007 / s11882-008-0077-8. PMC 2562257. PMID 18682104.
Další čtení
- Svenungsson E, Gustafsson J, Leonard D, Sandling J, Gunnarsson I, Nordmark G, Jönsen A, Bengtsson AA, Sturfelt G, Rantapää-Dahlqvist S, Elvin K, Sundin U, Garnier S, Simard JF, Sigurdsson S, Padyukov L, Syvänen AC, Rönnblom L (květen 2010). „Alela s rizikem STAT4 je spojena s ischemickými cerebrovaskulárními příhodami a antifosfolipidovými protilátkami u systémového lupus erythematodes“. Annals of the Revmatic Diseases. 69 (5): 834–40. doi:10.1136 / ard.2009.115535. hdl:10616/40867. PMID 19762360. S2CID 23362449.
externí odkazy
- STAT4 + transkripce + faktor v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)