Signální komplex vyvolávající smrt - Death-inducing signaling complex

Signalizační cesta z TNF -R1. Přerušované šedé čáry představují více kroků

The smrtící signální komplex nebo DISK je multi-protein komplex tvořený členy rodiny "receptorů smrti" z apoptóza -indukující buněčné receptory.[1] Typickým příkladem je FasR, který tvoří DISC trimerizace v důsledku jeho ligandu (FasL ) vazba. DISC se skládá z receptoru smrti, FADD, a kaspáza 8. Přenáší následnou signální kaskádu vedoucí k apoptóze.

Popis

The Fas ligandy nebo na cytotoxicitě závislé proteiny spojené s APO-1, fyzicky se asociují s APO-1 (také známý jako Fas receptor nebo CD95), a nádor nekrotický faktor obsahující funkční doménu smrti. Tato asociace vede k tvorbě DISC, čímž indukuje apoptózu.[2] Celý proces je zahájen, když buňka zaregistruje přítomnost CD95L, příbuzného ligandu pro APO-1.[3] Po navázání se proteiny CAP a prokaspáza-8 (složené z FLICE, MACH a Mch5) vážou na CD95 prostřednictvím interakcí smrtící domény a efektorové domény smrti. Předpokládá se, že aktivace prokaspázy-8 probíhá prostřednictvím a dimerizace proces s dalšími molekulami procaspázy-8, známými jako model indukované blízkosti.

Tvarovací komplex

Proteiny CAP se asociují pouze s oligomerizováno verze APO-1 při vytváření komplexu. CAP1 jsou CAP2 proteiny jsou také známé jako FADD / MORT1, molekula adaptéru se smrtící doménou. CAP4 se také nazývá FLICE, a cysteinová proteáza se dvěma doménami efektoru smrti.[4] CAP3 je prodoména FLICE generovaná během proteolytické aktivace.[5] Jakmile se DISC sestaví, umožňuje to signalizaci APO-1, která spouští buněčnou smrt. Za tímto účelem jsou navazující cíle jako např FLICE musí být aktivován. V neaktivním stavu se předpokládá, že dvě smrtící domény FLICE se spojí a zabrání jeho aktivaci. Jakmile se APO-1 agreguje v cytosolu, rekrutuje FADD, CAP3 a FLICE na receptor, kde je FLICE modifikován na několik aktivních podjednotek, které mají schopnost štěpit různé substráty. Tato proteolytická aktivita pak vede k kaskádě aktivace kaspázy a nakonec k buněčné smrti. Tato apoptotická aktivita je rozhodující pro homeostázu tkání a imunitní funkci.

Inhibiční faktory

Apoptózu zprostředkovanou APO-1 lze inhibovat celou řadou faktorů, včetně inhibitorů virové kaspázy CrmA a str, stejně jako virové proteiny inhibující FLICE známé jako v-FLIP. V přítomnosti APO-1 se v-FLIP přednostně vážou a zabraňují náboru prokaspázy-8; jako taková je apoptóza pozastavena. Lidé mají homolog pro v-FLIP známý jako c-FLIP, který se vyskytuje ve dvou endogenních formách (c-FLIPL (dlouhý) a c-FLIPS (krátký)). Tito mají podobnou strukturu jako prokaspáza-8, ale postrádají aminokyseliny nezbytné pro katalytickou aktivitu kaspázy-8. Předpokládá se, že c-FLIP může být zapojen do modulace imunitního systému, protože c-FLIPS je nadměrně regulován po stimulaci receptoru T buněk. Kromě toho, protože je známo, že vysoká exprese FLIP podporuje růst nádoru, hrají tyto molekuly inhibitoru roli v proliferaci rakoviny.

DISC je implikován jako možný cíl vývoje léků pro různé druhy rakoviny, včetně leukémie, gliomu a rakoviny tlustého střeva. V gliomových buňkách bylo prokázáno, že účinky TRAIL (ligand indukující apoptózu indukující apoptózu s nádorovým nekrotickým faktorem) indukují apoptózu zprostředkovanou DISC. Konkrétně TRAIL funguje tak, že aktivuje dva receptory smrti, DR4 a DR5; tyto se vážou na FADD, který pak interaguje s kaspázou-8 a sestavuje DISC. Nádorové buňky vykazují různou citlivost na apoptózu modulovanou TRAIL v závislosti na přítomnosti antiapoptotických FLIP proteinů.[6] Studie leukémie navíc ukázaly, že inhibitor histon-deacetylázy LAQ824 zvyšuje apoptózu snížením hladiny exprese c-FLIP.[7] Jako takové jsou tyto inhibitory slibným cílem protinádorové terapie.

Reference

  1. ^ Kischkel, FC; Hellbardt, S; Behrmann, I; Germer, M; Pawlita, M; Krammer, PH; Peter, ME (15. listopadu 1995). „Cytotoxicita závislá na APO-1 (Fas / CD95) asociované proteiny tvoří s receptorem signální komplex vyvolávající smrt (DISC)“. Časopis EMBO. 14 (22): 5579–88. doi:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00245.x. PMC  394672. PMID  8521815.
  2. ^ Kischkel, FC; Hellbardt, S; Behrmann, I; Germer, M; Pawlita, M; Krammer, PH; Peter, ME (15. listopadu 1995). „Cytotoxicita závislá na APO-1 (Fas / CD95) asociované proteiny tvoří s receptorem signální komplex vyvolávající smrt (DISC)“. Časopis EMBO. 14 (22): 5579–88. doi:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00245.x. PMC  394672. PMID  8521815.
  3. ^ Krueger, A; Schmitz, J; Baumann, S; Krammer, P; Kirchoff, S (8. června 2001). „Varianty buněčných FLICE-inhibičních proteinových spojů inhibují různé kroky aktivace kaspázy-8 v signálním komplexu vyvolávajícím smrt CD95“. Journal of Biological Chemistry. 276: 20633–40. doi:10,1074 / jbc.M101780200. PMID  11279218.
  4. ^ Medema, JP; Scaffidi, C; Kischkel, F; Shevencho, A; Mann, M; Krammer, P; Peter, ME (15. května 1997). „FLICE je aktivován asociací s CD95 signálním komplexem vyvolávajícím smrt (DISC)“. Časopis EMBO. 16 (10): 2794–2804. doi:10.1093 / emboj / 16.10.2794. PMC  1169888. PMID  9184224.
  5. ^ Muzio, M; Chinnaiyan, A; Kischkel, F; O'Rourke, K; Ševčenko, A; Ni, J; Dixit, V (14. června 1996). „FLICE, nová FADD-homologní proteáza podobná ICE / CED-3, byla přijata do CD95 (Fas / APO-1) signalizujícího komplexu smrti“. Buňka. 85 (6): 817–27. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81266-0. PMID  8681377.
  6. ^ Xiao, C; Yang, B; Asadi, N; Beguinot, F; Hao, C (25. dubna 2002). „Tumor nekrotizující faktor související s apoptózou Ligandem indukovaný signální komplex vyvolávající smrt a jeho modulace c-FLIP a PED / PEA-15 v buňkách gliomu“. The Journal of Biological Chemistry. 277: 25020–25. doi:10,1074 / jbc.M202946200. PMID  11976344.
  7. ^ Cuo, S; Sigua, C; Tao, J; Bali, P; George, P; Li, Y; Bhalla, K (1. dubna 2004). „Léčba inhibitorem histon-deacetylázy LAQ824 zvyšuje apoptózu spojenou s apo-2L / tumor nekrotizující faktor indukující ligandem indukovanou smrt vyvolávající signální komplexní aktivitu a apoptózu buněk lidské akutní leukémie“. Výzkum rakoviny. 64: 2580–9. PMID  15059915.

externí odkazy