Kostní morfogenetický protein 15 - Bone morphogenetic protein 15
Kostní morfogenetický protein 15 (BMP-15) je a protein že u lidí je kódován BMP15 gen. Je zapojen do folikulogeneze, proces, ve kterém se vyvinou primordiální folikuly preovulační folikuly.
Struktura a interakce
Struktura
BMP-15 gen se nachází na X-chromozom a pomocí analýzy Northern blot BMP-15 mRNA je lokálně vyjádřen v rámci vaječníky v oocyty teprve poté, co začnou procházet primární fází vývoje.[5][6] BMP-15 je přeložen jako a preproprotein který se skládá z jediného peptid, který obsahuje proregion a menší vyspělou oblast.[6] Intracelulární zpracování pak vede k odstranění proregionu a ponechání biologicky aktivní zralé oblasti vykonávat funkce.[5] Tento protein je členem Transformující růstový faktor beta (TGF-β) nadrodina a je parakrinní signální molekula.[7] Nejaktivnější BMP mají společnou strukturu, ve které obsahují 7 cysteiny, Z nichž 6 tvoří tři intramolekulární disulfidové vazby a sedmý podíl na tvorbě dimerů s jinými monomery.[7] BMP-15 je výjimkou, protože molekula neobsahuje sedmý cystein.[7] Místo toho je v BMP-15 čtvrtý cystein nahrazen a serin.[7]
Interakce
BMP-15 a GDF9 vzájemně na sebe vzájemně působí a pracují synergicky, aby měly podobné interakce s cílovou buňkou.[8] BMP15 může fungovat jako a heterodimer s GDF9 nebo samostatně jako a homodimer.[8] Ve většině skupin BMP se tvoří heterodimery a homodimery, protože sedmý cystein se podílí na tvorbě kovalentní vazba, vedoucí dimerizace.[9] Avšak v BMP-15 se homodimery tvoří jako nekovalentní vazba mezi dvěma podjednotkami BMP-15.[7]
Funkce
Mezi funkce BMP-15 patří[10]
- Podpora růstu a zrání ovariální folikuly, počínaje primární gonadotropin -nezávislé fáze folikulogeneze.
- Regulace citlivosti granulózní buňky na folikuly stimulující hormon (FSH), která přispívá ke stanovení počtu ovulovaných vajec.
- Prevence granulózových buněk apoptóza.
Folikulogeneze
Folliculogenesis je důležitý proces pro vývoj a údržbu plodnost. Prvotní folikuly jsou uloženy ve vaječníku a po celý život jsou aktivovány, aby prošly morfologickými změnami preovulační folikuly připraveny ovulace, když oocyt se uvolňuje do vejcovod ženského reprodukčního traktu.[11]
Hlavní funkce BMP-15 jsou rozhodující pro začátek folikulogeneze, jak je vidět na obrázku 1. Primordiální folikul je tvořen oocytem a jedinou vrstvou zploštělých buněk granulózy. BMP-15 se uvolňuje z oocytu do okolní tkáně granulózy, kde se váže na dva receptory vázané na membránu na buňkách granulózy.[9] To podporuje proliferaci buněk granulózy prostřednictvím mitóza. BMP-15 podporuje změnu primordiálních na primární a sekundární folikuly, které jsou obklopeny několika vrstvami granulózních buněk, ale nepodporuje přechod do preovulačních folikulů.[12]
BMP-15 zabraňuje diferenciaci na preovulační folikul inhibicí působení FSH v granulóze. FSH uvolňuje přední hypofýza jako součást osa hypotalamus-hypofýza-gonadální a podporuje diferenciaci časných folikulů na pozdější preovulační. BMP-15 brání tomuto přechodu tím, že inhibuje produkci mRNA receptoru FSH v buňkách granulózy. FSH se proto nemůže vázat na granulózní buňky, což inhibuje FSH závislé progesteron výroba a luteinizace, následně se granulózní buňky nerozlišují.[12][8]
Protože BMP-15 působí přímo na granulózové buňky, má významný vliv na funkci granulózy, včetně steroidogeneze inhibice luteinizace a diferenciace kupy, bez které by došlo k neplodnosti a nedostatku folikulogeneze.[13]
Rozdíly mezi druhy
Ve výzkumu se často používá jiné než lidské druhy savců, aby se dozvěděli více o biologii člověka.
Ovce
Dvě plemena ovcí, Inverdale a Hanna, jsou přirozeně heterozygotní přepravci bodové mutace v genu BMP-15.[9] Výsledkem těchto bodových mutací je vyšší ovulace a větší velikosti vrhu než ovčí kmeny s a divoký typ BMP-15 genotyp.[9] Tento superplodnost byl napodoben později prostřednictvím imunizace divokého typu bahnice proti BMP-15 za použití různých imunizačních technik.[9] Ovce nesoucí homozygotní alely pro mutace BMP-15 Inverdale a Hanna jsou neplodný, jak mají pruhované vaječníky a primární fáze folikulogeneze je potlačen.[9] Tyto studie naznačují, že BMP-15 hraje zásadní roli v normální regulaci folikulogeneze a ovulace u ovcí.[14]
Myši
U myší BMP-15 homolog není tak fyziologicky důležitý.[9] Na cílené vymazání a bmp15 exon, myši se prezentovaly pouze subfertilita v homozygoti a žádný jasný aberantní fenotyp v heterozygoti.[9] Homozygotní mutantní myši netrpěly sníženou folikulogenezí ani nebyly ovlivněny progrese folikulu, na rozdíl od ovčího homologu knokaut experimenty.[9] Subfertilita pozorovaná u homozygotního mutantního fenotypu byla přičítána vadné ovulaci a snížené životaschopnosti embryí. Zde lze konstatovat, že BMP-15 není tak důležitý pro normální plodnost myší samice jako pro ovce.[9]
Lidé
Lidé zobrazují podobné fenotyp ovcím Inverdale / Hanna, pokud jde o plodnost žen.[9] U žen je spojena mutace v BMP-15 hypergonadotropní selhání vaječníků kvůli ovariální dysgeneze.[9] V tomto případě byli vědci schopni určit, že otec dvou sester vykazujících tuto mutaci neměl zdokumentovaný fenotyp spojený s mutací, takže se zdá, že BMP-15 ovlivňuje pouze ženy.[9] Na rozdíl od zpráv o ovcích byly ženy v této studii heterozygotní pro mutaci BMP-15, ale vykazovaly pruhované vaječníky, fenotyp velmi podobný fenotypu pozorovanému u homozygotů mutant bahnice.[9] Sestry se představily primární amenorea, což ukazuje, že BMP-15 je také nezbytný pro normální lidskou plodnost žen, shodně s ovčím modelem.[9]
Aktuální teorie
Hlavní teorie tohoto ostrého rozdílu mezi druhy savců souvisí s počtem folikulů normálně ovulovaných v každém cyklu každým druhem.[9] Lidé a ovce jsou monoovulační, potenciálně vysvětlující rozdíl ve velikosti vrhu pozorovaný u mutantních jedinců.[9] Jakými jsou myši polyvulační role BMP-15 v plodnosti myší samice nemusí být tak zřejmá.[9]
Klinický význam
Mutace v rámci gen pro BMP-15 byly spojeny s reprodukčními komplikacemi u žen kvůli X-vázaný povaha proteinu. Vzhledem ke své roli v folikulogeneze, mutace mohou vést k subplodnosti sníženou nebo chybějící folikulogenezí. V kombinaci s GDF-9, mutantní BMP-15 je také spojován s ovulace vady, předčasné selhání vaječníků a další reprodukční patologie.[13]
Poruchy BMP-15 se vyskytly u žen sterilita, Syndrom polycystických vaječníků (PCOS), primární ovariální nedostatečnost (POI) a endometrióza. Bylo zaznamenáno, že ženy s PCOS mají vyšší hladiny BMP-15,[8] zatímco missense mutace proteinu byly identifikovány u žen s POI.[9]
Výzkum také zjistil, že zděděný mutant BMP-15 se podílí na patogenezi hypergonadotropní selhání vaječníků.[8] Tento stav se vyvíjí díky roli BMP-15 ve folikulogenezi a chybám, ke kterým dochází při dědění mutantního genu. Protein je spojen s familiárním vaječníkem dysgeneze což má za následek hypergonadotropní selhání vaječníků.[8]
Význam BMP-15 při ovulaci a folikulogenezi byl zdůrazněn výzkumem Turnerův syndrom, chromozomální abnormalita, kdy ženám chybí úplný nebo částečný chromozom X. V závislosti na chromozomální mutaci se dávka genu BMP-15 liší a ovlivňuje vývoj vaječníků u pacientů s Turnerovým syndromem. Gen se tedy podílí na určování rozsahu ovariálních defektů přítomných u Turnerova syndromu.[9]
BMP-15 je také přítomen u zvířat a podílí se na reprodukci, například u myší a ovcí. Ukázalo se, že snížené hladiny BMP-15 u ovcí zvyšují ovulaci, což vede k větší velikosti vrhu.[9]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000130385 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000023279 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b McNatty KP, Moore LG, Hudson NL, Quirke LD, Lawrence SB, Reader K a kol. (Říjen 2004). „Oocyt a jeho role v regulaci rychlosti ovulace: nové paradigma v reprodukční biologii“. Reprodukce. 128 (4): 379–86. doi:10.1530 / rep. 1.00280. PMID 15454632.
- ^ A b Sanfins A, Rodrigues P, Albertini DF (říjen 2018). „GDF-9 a BMP-15 řídí folikulární symfonii“. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 35 (10): 1741–1750. doi:10.1007 / s10815-018-1268-4. PMC 6150895. PMID 30039232.
- ^ A b C d E Bragdon B, Moseychuk O, Saldanha S, král D, Julian J, Nohe A (duben 2011). "Kostní morfogenetické proteiny: kritický přehled". Mobilní signalizace. 23 (4): 609–20. doi:10.1016 / j.cellsig.2010.10.003. PMID 20959140.
- ^ A b C d E F Di Pasquale E, Beck-Peccoz P, Persani L (červenec 2004). „Hypergonadotropní selhání vaječníků spojené s dědičnou mutací genu morfogenetického proteinu-15 (BMP15) lidské kosti“. American Journal of Human Genetics. 75 (1): 106–11. doi:10.1086/422103. PMC 1181993. PMID 15136966.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u Persani L, Rossetti R, Di Pasquale E, Cacciatore C, Fabre S (2014-11-01). „Základní role kostního morfogenetického proteinu 15 ve funkci vaječníků a jeho účast na poruchách plodnosti žen“. Aktualizace lidské reprodukce. 20 (6): 869–83. doi:10.1093 / humupd / dmu036. PMID 24980253.
- ^ Persani L, Rossetti R, Di Pasquale E, Cacciatore C, Fabre S (listopad 2011). „Základní role kostního morfogenetického proteinu 15 ve funkci vaječníků a jeho účast na poruchách plodnosti žen“. Aktualizace lidské reprodukce. 20 (6): 869–83. doi:10.1093 / humupd / dmu036. PMID 24980253.
- ^ Jones RE, Evan R (2006). Lidská reprodukční biologie. Akademický tisk. OCLC 1120337244.
- ^ A b Moore RK, Shimasaki S (duben 2005). „Molekulární biologie a fyziologická role faktoru oocytů, BMP-15“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 234 (1–2): 67–73. doi:10.1016 / j.mce.2004.10.012. PMID 15836954.
- ^ A b de Castro FC, Cruz MH, Leal CL (srpen 2016). "Role růstového diferenciačního faktoru 9 a kostního morfogenetického proteinu 15 ve funkci vaječníků a jejich významu pro plodnost savců - přehled". Asia-Australasian Journal of Animal Sciences. 29 (8): 1065–74. doi:10.5713 / ajas.15.0797. PMC 4932559. PMID 26954112.
- ^ Moore RK, Shimasaki S (duben 2005). „Molekulární biologie a fyziologická role faktoru oocytů, BMP-15“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 234 (1–2): 67–73. doi:10.1016 / j.mce.2004.10.012. PMID 15836954.
externí odkazy
- Člověk BMP15 umístění genomu a BMP15 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.
 | Tento článek o gen na člověka X chromozom a / nebo související protein je pahýl. Wikipedii můžete pomoci pomocí rozšiřovat to. |